Bilgi

T hücrelerinin genişlemesinin anlamı nedir?

T hücrelerinin genişlemesinin anlamı nedir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İmmünolojide, T hücrelerinin ex-vivo 'genişlemesi' ve onu aktive etmesi (genelde kanser immünoterapisine atıfta bulunularak) ne anlama gelir?


İmmünoterapide, T hücrelerinin terapötik bir doz alması gerekir. Doz normalde klinik öncesi veya bir faz I veya I/II denemesinde belirlenir. İyi bir örnek, YESCARTA etiket doz bilgisidir:

YESCARTA, yaklaşık 68 mL'de maksimum 2 × 10^8 CAR-pozitif canlı T hücresiyle, vücut ağırlığının her kg'ı için 2 x 106^6 CAR-pozitif canlı T hücresi süspansiyonu içerir (3).

YESCARTA ticari etiketi

Bu yayında elde edilen bilgilere gevşek bir şekilde dayanan varsayımsal bir durum üzerinden geçelim.

Diyelim ki başlangıç ​​maddesi olarak lökoferez aldıkları gün 70 kg ağırlığında bir kanser hastanız var. Üretim tesisi tamam diyecek, 70kg'lık bir hasta için etiket göstergesi başına 68mL'de 2E6 uygulanabilir CAR+ hücre/kg üretmemiz gerekiyor. Bu nedenle, nihai ürününüzün 140 milyon uygulanabilir CAR+ hücresine sahip olması gerekir.

Hasta lökoferezi, mevcut tedavi veya hastalık gibi faktörler nedeniyle hastaya özel olarak çılgınca farklı olabilir. Ayırma yönteminiz kayıplara neden olabilir. Hücreler ilk kültür periyodunda transdüksiyondan önce ölürler ve transdüksiyondan sonra da ölebilirler. Bu nedenle, bağladığım makaleden örnek olay incelemesi:

Hastaları 029-03, lökaferezlerinde 0.494E+09 hücre ile sonuçlandı. Bunların çoğu için iletim verimlilikleri yayınlanmaz, ancak tipik olarak lentivirüsler kullanılır ve verimlilikler çok sayıda faktöre bağlı olarak %1-90 arasında değişebilir. Üretici, her bir CD3+ hücresini izole etmeyi başarırsa 140E+06 toplam hücreye ulaşmak için ~%28'lik bir hedef verimliliğe ihtiyaç duyar, ancak örneğin %85 yaşayabilirlerse, yine de hedef doza ulaşamazlar. Bu yüzden hücreleri genişletmeniz, yani onları bölmeniz gerekir, böylece hedef terapötik doza ulaşırsınız.

Tipik olarak hücrelerinizi, güçlü bir T hücre uyarıcısı olan IL-2'de kültürlersiniz, ancak aktivasyon, transdüksiyonu iyileştirebilir ve hücre bölünmesini, yani genişlemeyi uyarabilir. Örneğin, CD3/CD28 boncukları gibi bir şey kullanabilirsiniz. Bunlar, T hücrelerini antijen tehdidine benzer şekilde uyaran sinyal 1 ve 2'yi sağlar.

Belirsiz bir şey varsa bana bildirin.


Düzenleyici T Hücrelerine Genel Bakış

Düzenleyici T hücreleri (Treg), immün düzensizlik poliendokrinopati enteropati X'e bağlı sendromda (IPEX) olduğu gibi, kayıp veya işlevsiz bir Treg popülasyonunun ciddi sonuçlarıyla gösterilen kendi kendine tolerans ve immün hücre homeostazının sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Treg'in ayrıca tip 1 diyabet, romatoid artrit, multipl skleroz, sistemik lupus eritematöz (SLE) ve miyastenia gravis dahil olmak üzere otoimmün hastalıklardan sorumlu bağışıklık tepkilerini düzenlemede önemli bir rol oynadığı bulunmuştur.

Bu sayfada:


Soyut

Normalde hücreler tarafından kullanılan kanonik 20'nin ötesinde, tasarımcı amino asitler artık hücrelerde ve organizmalarda proteinlere bölgeye özel olarak kodlanabilir. Bu, ilgilenilen bir gene yerleştirilen amber stop kodonuna (UAG) yanıt olarak amino asit birleşmesini yönlendiren 'ortogonal' aminoasil-tRNA sentetaz-tRNA çiftleri kullanılarak elde edilir. Bu yaklaşımı kullanarak, biyolojiyi incelemek artık mümkün. laboratuvar ortamında ve canlıda artan bir moleküler hassasiyet seviyesi ile. Bu, protein konformasyonel değişikliklere, protein etkileşimlerine, sinyal iletimindeki temel süreçlere ve translasyon sonrası modifikasyonların rolüne dair yeni biyolojik anlayışlara izin verdi.


Büyüme modu açısından hücre kültürleri, ya süspansiyon halinde (tek hücreler veya küçük serbest yüzen kümeler halinde) ya da doku kültürü şişesine eklenmiş bir tek tabaka halinde büyüyen iki biçimden birini alır. Bir hücre çizgisi tarafından alınan form, türetildiği dokuyu yansıtır. Örneğin, kandan (lösemi, lenfoma) türetilen hücre dizileri süspansiyon halinde büyüme eğilimi gösterirken, katı dokudan (akciğerler, böbrek) türetilen hücreler tek tabakalar halinde büyüme eğilimindedir. Ekli hücre hatları 1) BAE-1 gibi endotelyal, 2) HeLa gibi epitelyal, 3) SH-SY5Y gibi nöronal veya 4) MRC-5 gibi fibroblast olarak sınıflandırılabilir.

Şekil 1. Ekli hücre tiplerine örnekler. Hücreler genel morfolojiye göre 4 farklı hücre tipi kategorisinde sınıflandırılır 1) Epitel 2) Endotel 3) Nöronal veya 4) Fibroblast.

Avrupa Kimliği Doğrulanmış Hücre Kültürleri Koleksiyonu (ECACC), çok çeşitli kimliği doğrulanmış hücre hatları sağlayan dünyanın en büyük biyolojik hücre bankalarından biridir. 3000+ hücre hattının tamamı bizim tarafımızdan sipariş edilebilir. ECACC kataloğuna göz atın.


Klinik kullanım için tasarlanmış CAR T hücrelerinin üretimi

CAR T hücrelerinin klinik değerlendirmesi, iyi üretim uygulamalarını (GMP) izleyen güvenli, verimli ve tekrarlanabilir bir CAR T hücre üretim süreci gerektirir. Son 10 yılda, birkaç akademik GMP tesisi, CAR T hücre üretimi için protokoller ve sistemler geliştirdi ve iyileştirdi [17]. T hücrelerini bir antijene genetik olarak hedeflemenin en etkili ve hızlı yolu, gama-retroviral veya lentiviral vektörler kullanılarak viral vektör transdüksiyonudur (Şekil 1). RNA veya DNA'nın elektroporasyonu ayrıca klinik öncesi ve çok sınırlı ölçüde klinik araştırmalarda değerlendirilmiştir [18, 19]. İkinci gen transfer sistemleri yeterli CAR ekspresyon seviyelerine ulaşabilirken, bazı durumlarda gerekli olan kültür uzunluğu (haftalardan aylara kadar) adaptif olarak transfer edilen T hücrelerinin genel işlevini sınırlayabilir. Retroviral vektör transdüksiyonu, 1 hafta gibi kısa bir sürede yeterli dozda genetiği değiştirilmiş T hücreleri üretebilir [17] ve bu nedenle klinik T hücresi genetik modifikasyonu için tercih edilen sistem haline gelmiştir.

Yaygın olarak kullanılan iki retroviral transdüksiyon sistemi, gama-retroviral ve lentiviral vektörlerdir [17, 20]. Gama-retroviral vektörlerin bir avantajı, stabil paketleme hücre hatlarından yararlanan ve akış aşağı konsantrasyon ve saflaştırma gerektirmeyen aerodinamik üretim süreçleridir [21]. Lentiviral vektörler de çok etkilidir, ancak bunların üretimi, tekrarlanan büyük ölçekli transfeksiyonları ve her vektör lotunun daha fazla saflaştırılmasını ve konsantrasyonunu gerektirir. Rastgele entegre vektörler (gama-retroviral vektörler, lentiviral vektörler, transpozonlar), bununla birlikte, proto-onkogen trans-aktivasyonunun potansiyel genotoksisitesi nedeniyle genel bir endişe yaratır, bu da insersiyonel onkogenez ile sonuçlanabilir ve değişken transgen ekspresyonu ile sonuçlanır. CAR ifadesi ve nihai transgen susturma. Bağışıklık yetersizliklerinin tedavisi olarak genetiği değiştirilmiş hematopoietik kök veya progenitör hücrelerle aşılanmış hastalarda ekleme onkogenezi meydana geldi [22, 23]. Bununla birlikte, CAR T hücre tedavisi ortamında risk/fayda analizi oldukça farklıdır. İlk olarak, T hücrelerinin onkojenik transformasyon riski, hematopoietik progenitörlere göre çok daha azdır. İkincisi, T hücresi kalıcılığı genellikle 1 yıldan azdır, bu da vektör entegrasyonu ile ilişkili lösemi ile ilişkili premalign fazdan daha azdır. Üçüncüsü, CAR protokollerine kayıtlı nüks, refrakter ve/veya metastatik hastalığı olan kanser hastalarında risk değerlendirmesi farklıdır. Tatmin edici bir şekilde, klonal T hücre genişlemesi veya insersiyonel onkogenez için bu beklenen düşük risk, bugüne kadar CD19 CAR T hücreleri ile tedavi edilen ilk yüzlerce hastada bu tür olaylar bildirilmediği için doğru kalmıştır. CAR cDNA'nın güvenli bir lokusa hedeflenen entegrasyonu, tüm rasgele entegre vektör sistemleriyle ilgili endişeleri hafifletebilir [24].

CAR T hücre üretimi, lökaferez ile gerçekleştirilen hastadan T hücrelerinin toplanmasıyla başlar. T hücreleri, T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu indükleyen ve böylece hücreleri viral transdüksiyona daha duyarlı hale getiren CD3 ve/veya CD28'e [17] özgü antikorlar tarafından izole edilir ve aktive edilir. Dönüştürülmüş hücreler, gerekli CAR T hücre dozu elde edilene kadar genişletilir. Üretim sonu CAR T hücreleri daha sonra ürün klinik kullanım için piyasaya sürülmeden önce işlev ve sterilliği doğrulamak için önceden tanımlanmış kalite kontrol ve güvence testlerinden geçer. T hücresi toplama, izolasyon, genetik modifikasyon, genişleme ve QC/QA süreci, 1-2 hafta içinde güvenilir bir şekilde CAR T hücre ürünüyle sonuçlanır.


T hücrelerinin genişlemesinin anlamı nedir? - Biyoloji

Soruyu yanıtlamanıza yardımcı olacak öğretici:

İmmün yanıtta majör doku uyumluluk kompleksinin (MHC) önemi:

A. Bağışıklık sisteminin otoimmünitesini veya "kendi kendine tepki vermesini" en aza indirmeye hizmet eder
B. Antijen parçalarını T hücrelerine sunmaya yarar.
C. Antikor üreten B hücrelerinin genişlemesini düzenlemek için yardımcı T hücreleri tarafından kullanılır.
NS. Yukarıdakilerin hepsi.

Öğretici

Ana histo-uyumluluk kompleksi (MHC), adaptif bağışıklık tepkisini kontrol eden hücre yüzeyi proteinlerini kodlayan bir dizi gendir. Sistem farelerde H2, insanlarda HLA (insan lenfosit antijeni) olarak adlandırılır. Sınıf I MHC, HLA-A, B ve C adı verilen üç gen içerir ve bu genlerden gelen proteinler hemen hemen tüm hücrelerde eksprese edilir. Sınıf II MHC genleri HLA-DR, DQ ve DP olarak adlandırılır, proteinleri antijen sunan makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri üzerinde eksprese edilir.

Bu proteinlerin işlevi, antijen fragmanlarını T hücrelerine sunmaktır. T hücrelerinin reseptörü, yalnızca MHC proteinleri ile kompleks halindeki antijen parçalarını tanıyabilir.

Bir patojenin fagositozunu takiben, patojenin fragmanları MHC proteinleri ile kompleks haline getirilir ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin makrofaj veya dendritik hücrelerinin yüzeyinde görüntülenir. Hücre tehlikeli bir patojenle karşılaşırsa, B7 adlı bir ko-reseptör üretilir. Bu, uyarlanabilir bağışıklık tepkisini açmak ve patojen tehditleri hafızasını geliştirmek için çok önemli bir adımdır. MHC kompleksinin antijen fragmanını tanıyan bir reseptörü olan bu yardımcı T hücreleri, yardımcı reseptör de görüntüleniyorsa çoğalmak ve aktive olmak için uyarılabilir.

Doğuştan gelen sistemin dendritik hücresi, adaptif bağışıklığı başlatmak için kullanılır.

Bir antijen sunan hücre tarafından aktivasyonun ardından, Yardımcı T hücresi, bir bağışıklık tepkisi başlatmak için B hücrelerine ve sitotoksik T hücrelerine sinyal gönderir. Yardımcı T hücrelerinin bu aktivasyonu, lenf düğümlerinde meydana gelir. Aktivasyonun ardından başka bir klonal seçim gelir ve doğru reseptöre sahip yardımcı T hücreleri aktive olur ve çoğalır.

MHC molekülü/antijen bağlanmasının ek detayı

Bu sınıf I MHC molekülünün (HLA-A2) sarmalları arasındaki boşluk, hücre içindeki peptitleri bağlayabilir ve bunları hücre yüzeyine taşıyabilir. Bu, sitotoksik T hücreleri üzerindeki T hücresi reseptörü tarafından tanınan formdur. Sınıf II benzer yapılara sahiptir, ancak yardımcı T hücrelerine antijen fragmanı sunmaya özeldir.


Soyut

Genişleme mikroskobu (ExM), hızlı kırınım sınırlı mikroskoplarda nano ölçekli çözünürlükte korunmuş 3D biyolojik örneklerin ölçeklenebilir görüntülenmesini sağlar. Burada, sinirbilim ve gelişim çalışmaları için önemli bir model organizma olan larva ve embriyonik zebra balığında ExM'nin faydasını araştırıyoruz. Nörobilimle ilgili olarak, ExM'nin, kırınım sınırlı mikroskopi ile çözülemeyen radyal glia'nın ince süreçlerinin izlenmesini sağladığını bulduk. ExM, yoğun şekilde paketlenmiş sinapslar arasındaki moleküler farklılıkların yanı sıra varsayılan sinaptik bağlantıları da çözdü. Son olarak, ExM, glisin reseptörlerinden oluşan halka benzeri yapılar gibi subsinaptik protein organizasyonunu çözebilir. Geliştirme ile ilgili olarak, nükleer istilaların ve kanalların şekillerini karakterize etmek ve yakınlardaki hücre iskeleti proteinlerini görselleştirmek için ExM'yi kullandık. Geç profaz ve telofazda nükleer invaginasyon kanalları tespit ettik, bu da potansiyel olarak hücre bölünmesinde bu tür kanallar için roller önermektedir. Bu nedenle, larva ve embriyonik zebra balıklarının ExM'si, moleküler bileşenlerin sinirbilim ve gelişim biyolojisi ile ilgili birçok bağlamda nasıl yapılandırıldığına dair sistematik çalışmalara olanak sağlayabilir.

Genişleme mikroskobu (ExM), numune boyunca yoğun, nüfuz eden, birbirine bağlı bir polielektrolit polimer ağı oluşturarak ve daha sonra önemli biyomolekülleri veya etiketleri birbirinden uzaklaştırmak için jeli şişirerek genişletilmiş biyolojik numunelerin 3D nano ölçekli çözünürlükte görüntülenmesini sağlar (1). Yakın zamanda geliştirdiğimiz protein tutma ExM (proExM) protokolümüzde, antikor lekeli bir doku böyle bir polielektrolit jele gömülür ve proteinler jele kovalent olarak bağlanır (2). Doku daha sonra numuneyi antikor lekesini koruyacak şekilde mekanik olarak homojenleştirmek için proteolitik olarak sindirilir, ardından jel-numune kompozitini izotropik olarak genişletmek için su eklenir. proExM, korunmuş hücreleri ve dokuları ∼4.5 kat oranında doğrusal olarak genişleterek standart, kırınım sınırlı mikroskoplarda bu büyüklükte bir çözünürlük artışı sağlar (örn. /4.5 veya ∼60–70 nm elde edilir). proExM ile işlenmiş dokular hızlı, kırınım sınırlı mikroskoplarda görüntülenebildiğinden, ölçeklenebilir süper çözünürlüklü görüntüleme sağlar ve böylece moleküllerin hücreler ve dokular boyunca nano ölçekli hassasiyetle nasıl yapılandırıldığının sistematik olarak araştırılmasına yardımcı olabilir.

Burada, proExM'in erken yaşam boyunca şeffaf olan ve buna bağlı olarak sinirbilim (3) ve gelişim biyolojisi (4) için yararlı bir model olduğu kanıtlanmış, genetik olarak izlenebilir bir omurgalı olan zebra balığına uygulanmasını araştırıyoruz. Her iki alanda da konuları araştırdık. Nörobilimle ilgili olarak, ExM'nin, tektumun radyal gliasını (7 ⇓ ⇓ –10) kullanarak, kırınım sınırlı görüntülerde [sinirbilimde yaygın bir sorun (5, 6)] izlenemeyecek kadar ince olan hücresel süreçlerin izlenmesini mümkün kıldığını gösteriyoruz. bir test yatağı. ExM ayrıca, vestibülo-oküler refleksten (11 ⇓ –13) ve kaçış yanıtından (14) sorumlu devreleri test yatakları olarak kullanarak, sağlam beyindeki sinaptik bağlantıların saptanmasını ve moleküler analizini mümkün kıldı. Son olarak, ExM, nörotransmiter reseptörlerinin subsinaptik organizasyonunu görselleştirmeye yardımcı oldu ve zebra balığının Mauthner (M) hücresi üzerindeki glisin reseptörlerinin halka benzeri organizasyonunu ortaya çıkardı (15, 16). Gelişimdeki soruları yanıtlamaya yönelik olarak, gastrulasyon yapan zebra balığı embriyolarındaki nükleer mimariyi inceledik. Özellikle, nükleer zarf invaginasyonlarını [daha önce diğer hücre tipleri ve türlerinde (17 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ –27)] ve ayrıca yakındaki mikrotübüllerin konfigürasyonunu karakterize ettik ve bu tür yapıların kolayca olabileceğini bulduk. Zebra balığı embriyosu boyunca ExM aracılığıyla görselleştirildi. ExM'nin ölçeklenebilirliği, hücre bölünmesi döngüsündeki belirli ve potansiyel olarak nadir noktalarda çekirdekten geçen kanalları tespit etmemize izin verdi ve bu, bu sürecin mekaniğini aydınlatmaya yardımcı olabilir. ExM, hücrelerin yapısal ve moleküler organizasyonunun embriyogenez ve gelişimde başarılı mitoza nasıl yol açtığını çözmeye yardımcı olabilecek mikrotübüller gibi moleküler belirteçlerle ilgili olarak kromatinin görselleştirilmesine yardımcı oldu.


A GING VE T-C ELL I MMUNITY

Yaşlanma ile birlikte T hücresi bağışıklığındaki değişiklikler meydana gelir ve T hücresi alt gruplarının fonksiyon ve oranlarını etkiler ( Tablo 1 ( 12, 60-64)). Yaşlanmanın T-hücre fonksiyonu üzerindeki etkisini incelerken, yaşlanmanın naif ve hafıza T hücrelerinin frekansını etkilediği gerçeğini göz önünde bulundurmak önemlidir. T hücrelerinin gelişim yeri olan timus, yaşlanma ile birlikte atrofiye uğrar (12). Bu, saf ve hafıza T hücrelerinin oranları üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir. Yaşlı hayvanlarda ve insanlarda, saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı azalırken, bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin sıklığı artar (12, 60-63). T-Hücre Biyolojisi bölümünde tartışıldığı gibi, saf ve bellek T hücreleri, benzersiz hücresel özelliklere sahip açıkça farklı popülasyonlardır. Bu nedenle, çoğalma ve sitokin üretimi dahil olmak üzere T hücre fonksiyonundaki yaşa bağlı herhangi bir değişiklik, saf ve hafıza T hücrelerinin sıklığındaki değişikliğe ikincil olabilir.

Yaşlanma İle T-Hücre Bağışıklığındaki Değişiklikler

Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (antijen deneyimli) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücresi reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma
Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (antijen deneyimli) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma

Not: PMA= forbol miristat asetat IFN = interferon IL = interlökin PHA = fitohemagglutinin.

Yaşlanma İle T-Hücre Bağışıklığındaki Değişiklikler

Timus ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (deneyimlenen antijen) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma
Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (antijen deneyimli) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücresi reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma

Not: PMA= forbol miristat asetat IFN = interferon IL = interlökin PHA = fitohemagglutinin.

CD4+ T Hücrelerinde Yaşla İlişkili Değişiklikler

CD4+ T-hücresi alt kümelerinin işlevinde ve sıklığında yaşa bağlı değişiklikler insanlarda ve farelerde bulunur (61, 65, 66). Yaşlı insanlar, gençlere kıyasla bellek CD4+ T hücrelerinin sıklığında artışa ve saf CD4+ T hücrelerinin sıklığında azalmaya sahiptir (66). TCR sinyali, aynı kökenli yardımcı fonksiyon, aşı yanıtı, hücre proliferasyonu ve sitokin üretimi dahil olmak üzere CD4+ T-hücre fonksiyonlarında da yaşa bağlı değişiklikler rapor edilmiştir (66, 67). Bununla birlikte, çalışmaların sonuçları her zaman tek tip değildir. Özellikle, bazı çalışmalar fitohemagglutinin, forbol miristat asetat ve iyonomisin gibi güçlü T hücre uyarılarına yanıt olarak CD4+ T hücre proliferasyonunda yaşa bağlı bir azalma olduğunu bildirmiştir (68-70). Buna karşılık, hücreler nispeten düşük doz anti-CD3 Abs ile uyarıldığında, CD4+ T hücrelerinin hiçbir değişmiş proliferasyonu rapor edilmemiştir (71, 72). Bu çalışmalarla uyumlu olarak, düşük doz anti-CD3 antikor stimülasyonuna yanıt olarak genç ve yaşlı insanlarda benzer seviyelerde CD4+ T-hücresi proliferasyonu olduğunu, buna karşın yaşlıların yüksek yanıt olarak CD4+ T-hücre proliferasyonunu azalttığını fark ettik. -doz anti-CD3 antikor uyarımı (73). Bu nedenle, genç ve yaşlı insanlardan CD4+ T hücrelerinin proliferatif kapasitesinin, bu hücreler nispeten zayıf T-hücre stimülasyonu ile karşı karşıya kaldıkları için karşılaştırılabilir olması muhtemeldir. güçlü ve uzun süreli T hücre uyarımı. Bu bulgular için olası bir açıklama, yaşlılarda CD4+ T hücrelerinin maksimum çoğalma kapasitesinin gençlere göre daha düşük olmasıdır, bu da muhtemelen yaşlanmayla birlikte telomer uzunluğunun kısalmasından kaynaklanmaktadır (74, 75).

İnsanlarda ve hayvanlarda yaşlanmanın Th1 ve Th2 tepkileri üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar, büyük ölçüde 1990'larda serum sitokin düzeylerinin ölçülmesinin yanı sıra toplam T hücreleri veya CD4 + T hücreleri tarafından sitokin geni veya protein üretiminin analiz edilmesiyle yapıldı. Bu çalışmaların sonuçları büyük ölçüde tutarsızdı. Bazı çalışmalar T hücrelerinden IFN-y üretiminde yaşa bağlı bir artış bildirse de ( 76-78), diğerleri yaşlı insanlarda herhangi bir değişiklik olmadığını ( 79, 80) ve hatta bir azalma olduğunu bildirmiştir ( 81-83). Benzer şekilde, genç ve yaşlı insanlar arasında T hücrelerinden IL-4 üretimini karşılaştıran çalışmalardan elde edilen bulgular tutarlı değildir. Yaşlılarda, IL-4 seviyeleri gençlere kıyasla daha yüksek ( 84), daha düşük ( 83) veya benzerdi ( 82). Son zamanlarda, birkaç çalışma yaşlanmada IL-17 üreten Th17 hücrelerini araştırdı (85, 86). Yaşlanmanın Th17 hücreleri üzerindeki etkisi, insanlarda naif ve hafıza CD4+ T hücreleri arasında farklı görünmektedir (86). Saflaştırılmış bellek CD4+ T hücrelerinde, yaşlı insanlar gençlere kıyasla daha düşük bir Th17 hücre sıklığına sahipken, her iki grup da benzer IFN-y üreten Th1 hücrelerine sahipti. Buna karşılık, IL-17 üreten efektör hücrelerin farklılaşması, ancak IFN-y üreten hücrelerin saf CD4+ T hücrelerinden farklılaşması, gençlere kıyasla yaşlı insanlarda daha iyi olmuştur. İkinci bulgu, yeni mikroorganizma(lar)a yanıt olarak Th17 hücrelerinin saf CD4+ T hücrelerinden farklılaşmasının, toplam saf CD4+ T hücrelerinin sıklığının azalmasına rağmen yaşlı insanlarda bozulmayabileceğini ima eder. IL-1β, Th17 hücrelerinin farklılaşması için gereklidir. Yakın tarihli bir çalışma, IL-1 reseptörü 1 (IL-1R1) ekspresyonuna sahip saf CD4+ T hücrelerinin, IL-17 üreten CD4+ T hücrelerinin saf CD4+ T'den farklılaşmasını arttırdığını bildirmiştir (87). Aslında, naif CD4+ T hücrelerinde IL-1R1 ekspresyonu, gençlere kıyasla yaşlı insanlarda artmış, bu da naif CD4+ T hücrelerinde bu tür değiştirilmiş IL-1R1 ekspresyonunun, saf CD4+'dan artan Th17 hücre farklılaşmasına katkıda bulunan bir faktör olabileceğini düşündürmektedir. Yaşlılarda T hücreleri.

Yaşlanmanın Treg hücrelerinin sayısı ve işlevi üzerindeki etkisi incelenmiştir. Bu çalışmaların sonuçları biraz tutarsızdır (88). İnsanlarda, yaşlanmayla birlikte FOXP3+ CD4+ T hücrelerinin veya CD25+ CD4+ T hücrelerinin orta derecede arttığı bildirilmiştir ( 89-91). Ayrıca, yaşlı insanlarda CD4+ CD25+ T hücreleri tarafından hedef hücre proliferasyonunu baskılama kapasitesinde bir kayıp bulundu ( 92). Buna karşılık, genç ve yaşlı insanlar arasında FOXP3+ CD4+ T hücrelerinin sıklığı ve fenotipik özelliklerinin yanı sıra inflamatuar sitokin üretimini ve CD4+ CD25− T hücrelerinin proliferasyonunu baskılama kapasitelerinde hiçbir fark bulamadık ( 93). Bununla birlikte, CD4+ CD25− T hücrelerinden antiinflamatuar sitokin IL-10'un üretimi, yaşlılarda gençlere göre daha güçlü bir şekilde baskılanmıştır (93).

CD8+ T Hücrelerinde Yaşla İlişkili Değişiklikler

CD8+ T hücrelerinde yaşa bağlı değişiklikler kapsamlı bir şekilde incelenmiştir (2, 94). Bunlar, sitotoksisite gibi bozulmuş hücresel işlevlerin yanı sıra saf ve bellek CD8+ T hücrelerinin alt kümelerindeki değişiklikleri içerir. Yaşlı konakçılar, bozulmuş sitotoksisite (98, 99) ve virüse özgü bellek CD8+ T hücreleri tarafından bozulmuş proliferasyon ve IL-2 üretimi (100, 101) ile ilişkili olan viral enfeksiyonlarla (95-97) savaşma kabiliyetinde azalmaya sahiptir. Yaşlanmayla birlikte, saf CD8+ T hücrelerinin frekansı azalırken, bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı artar ( 102-104). Ek olarak, CD8+ T hücrelerinin oligoklonal olarak genişletilmiş popülasyonları yaşlı insanlarda ve farelerde görülür (102, 103, 105), bu da bellek CD8+ T hücrelerinin genişlemesinin bir ömür boyunca mikrobiyal antijenlere tekrar tekrar maruz kalmaya ikincil olabileceğini düşündürür. Bu düşünce, genişletilmiş bellek CD8+ T hücrelerinin tipik olarak CD28− (antijen deneyimli hücrelerde aşağı regüle edilen molekül), CCR7− ve CD57+ (replikasyon yaşlanma belirteci) olduğu ve her hücreyle kısalan telomer uzunluğu kısaldığı bulgularıyla desteklenir. çoğaltma ( 106, 107). Ayrıca, birkaç çalışma, yaşam boyu latent enfeksiyon oluşturan sitomegalovirüsün enfeksiyöz durumu ile yaşlı insanlarda CD8+ T-hücresi oligoklonal genişleme prevalansının artması arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir (62, 108-110). Bu gözlemler, sitomegalovirüs enfeksiyonu gibi kronik antijenik stimülasyonların, yaşlanmayla birlikte bellek CD8+ T hücrelerinin genişlemesindeki potansiyel rolünü ortaya koymaktadır (105, 111, 112). Bununla birlikte, yaşlanma ile birlikte böyle bir fenomen için tek mekanizma bu olmayabilir. Oligoklonal olarak genişletilmiş hücreler dahil hafıza CD8+ T hücrelerinin genişlemesinin, IL-15- ve/veya IL-7-aracılı CD8+ T-hücresi bakımındaki değişiklikler yoluyla kronik antijenik uyarımdan bağımsız olarak meydana gelmesi mümkündür. Bu düşünce, ana doku uyumluluk kompleksi sınıf I molekülü olmayan yaşlı farelerde ve aynı zamanda tekrar tekrar tek başına adjuvan enjekte edilen yaşlı farelerde CD8+ T-hücre klonal genişlemesinin gelişimini gösteren bir çalışma tarafından desteklenmektedir, bu da birçok CD8+ T-hücre klonunu nonspesifik olarak uyarmıştır ( 113). İlginç bir şekilde, laboratuvarım, insan naif ve merkezi bellek CD8+ T hücrelerinin yüksek düzeyde IL-7Ra ifade ettiğini, oysa insan EM CD8+ T hücrelerinin (CCR7− CD45RA+/−) IL-7Ra yüksek ve IL- ifade eden iki farklı hücre alt grubuna sahip olduğunu bildirdi. 7Ra düşük, belirgin özellikler ( 50). ifadesi IL7Ra gen, anneden yavru hücrelere kalıtılan önemli bir gen düzenleyici mekanizma olan DNA metilasyonu ile belirlendiği üzere iki grupta farklı şekilde düzenlenmiştir. IL-7Ra gen promotörü (114). Yaşlı insanlar, gençlere kıyasla IL-7Ra düşük EM CD8+ T hücrelerinin genişlemesine sahipti. IL-7Ra düşük EM CD8+ T hücreleri, sınırlı TCR repertuarına ve replikasyon yaşlanan markör CD57'nin artan ekspresyonuna sahip, yüksek oranda antijen deneyimli hücrelerdi. Bu hücreler, sırasıyla IL-7 ve TCR tetiklemesine yanıt olarak hayatta kalma ve replikasyonu bozdu. Bununla birlikte, IL-15, TCR tetiklemesinin varlığında ve yokluğunda IL-7Ra düşük hücrelerinin önemli ölçüde proliferasyonunu indüklemiştir; bu, IL-15 gibi homeostatik sitokinlerin yaşlanma ile birlikte bellek CD8+ T hücrelerinin genişlemesindeki potansiyel rolünü destekler (115). Bellek CD8+ T hücrelerinin yaşa bağlı genişlemesinin konak bağışıklığını tam olarak nasıl etkilediği henüz belirlenmemiş olsa da, bu tür bir fenomen konakçılara zararlı olabilir, çünkü CD8+ T hücrelerinin yeni hücrelere karşı düzgün bağışıklık tepkileri geliştirme yeteneğini bozabilir. “immünolojik alanı” işgal ederek ortaya çıkan influenza virüs suşları gibi mikroorganizmalarla karşılaşılmıştır (2, 12, 116–118).


A GING VE T-C ELL I MMUNITY

Yaşlanma ile birlikte T hücresi bağışıklığındaki değişiklikler meydana gelir ve T hücresi alt gruplarının fonksiyon ve oranlarını etkiler ( Tablo 1 ( 12, 60-64)). Yaşlanmanın T-hücre fonksiyonu üzerindeki etkisini incelerken, yaşlanmanın naif ve hafıza T hücrelerinin frekansını etkilediği gerçeğini göz önünde bulundurmak önemlidir. T hücrelerinin gelişim yeri olan timus, yaşlanma ile birlikte atrofiye uğrar (12). Bu, saf ve hafıza T hücrelerinin oranları üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir. Yaşlı hayvanlarda ve insanlarda, saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı azalırken, bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin sıklığı artar (12, 60-63). T-Hücre Biyolojisi bölümünde tartışıldığı gibi, saf ve bellek T hücreleri, benzersiz hücresel özelliklere sahip, açıkça farklı popülasyonlardır. Bu nedenle, çoğalma ve sitokin üretimi dahil olmak üzere T hücre fonksiyonundaki yaşa bağlı herhangi bir değişiklik, naif ve hafıza T hücrelerinin sıklığındaki değişikliğe ikincil olabilir.

Yaşlanma İle T-Hücre Bağışıklığındaki Değişiklikler

Timus ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (deneyimlenen antijen) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma
Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (deneyimlenen antijen) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma

Not: PMA= forbol miristat asetat IFN = interferon IL = interlökin PHA = fitohemagglutinin.

Yaşlanma İle T-Hücre Bağışıklığındaki Değişiklikler

Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (deneyimlenen antijen) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma
Timüs ve T-Hücresi Alt Kümeleri
timus Atrofi
Saf CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Azalmak
Bellek CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD4+ T hücreleri
PMA/iyonomisin veya PHA'ya yanıt olarak hücre çoğalması Azalmak
CD4+ T hücrelerinden IFN-y ve IL-4 üretimi Değişken (değişiklik, azalma ve artış yok)
Bellek CD4+ T hücresinde IL-17 üreten Th17 hücrelerinin frekansı Azalmak
FOXP3+ Treg hücrelerinin frekansı Artacak değişiklik yok
CD8+ T hücreleri
Çoğalma Azalmak
sitotoksisite Azalmak
IL-7Ra düşük efektör bellek CD8+ T hücrelerinin frekansı Arttırmak
CD28− (deneyimlenen antijen) ve CD57+ CD8+ T hücrelerinin sıklığı Arttırmak
T-hücre reseptör repertuarları Oligoklonal CD8+ T hücre genişlemesi ile azalma

Not: PMA= forbol miristat asetat IFN = interferon IL = interlökin PHA = fitohemagglutinin.

CD4+ T Hücrelerinde Yaşla İlişkili Değişiklikler

CD4+ T-hücresi alt kümelerinin işlevinde ve sıklığında yaşa bağlı değişiklikler insanlarda ve farelerde bulunur (61, 65, 66). Yaşlı insanlar, gençlere kıyasla bellek CD4+ T hücrelerinin sıklığında artışa ve saf CD4+ T hücrelerinin sıklığında azalmaya sahiptir (66). Age-associated alterations were also reported in CD4+ T-cell functions including TCR signaling, cognate helper function, vaccine response, cell proliferation, and cytokine production ( 66, 67). However, the results of studies are not always uniform. In particular, some studies reported an age-associated decrease in CD4+ T-cell proliferation in response to strong T-cell stimulations, such as phytohemagglutinin, phorbol myristate acetate, and ionomycin ( 68–70). In contrast, no altered proliferation of CD4+ T cells was reported when cells were stimulated with relatively low-dose anti-CD3 Abs ( 71, 72). In consistence with these studies, we also noticed that young and elderly people had similar levels of CD4+ T-cell proliferation in response to low-dose anti-CD3 antibody stimulation, whereas the elderly people had decreased CD4+ T-cell proliferation in response to high-dose anti-CD3 antibody stimulation ( 73). Thus, it is likely that the proliferative capacity of CD4+ T cells from the young and the elderly people is comparable as these cells encounter relatively weak T-cell stimulation, even though such capacity is lower in the elderly people than in the young in response to strong and prolonged T-cell stimulation. A possible explanation for these findings is that the maximum proliferative capacity of CD4+ T cells in the elderly people is lower than that in the young, which likely stems from the shortening of a telomere length with aging ( 74, 75).

Studies that investigated the effect of aging on Th1 and Th2 responses in humans and animals were largely done in the 1990s by measuring serum cytokine levels as well as analyzing the cytokine gene or protein production by total T cells or CD4 + T cells. The results of these studies were largely inconsistent. Although some studies reported an age-associated increase in IFN-γ production from T cells ( 76–78), others reported no change ( 79, 80) or even a decrease in the elderly people ( 81–83). Similarly, the findings from studies comparing IL-4 production from T cells between the young and the elderly people are not consistent. In the elderly people, IL-4 levels were higher ( 84), lower ( 83), or similar ( 82) compared with the young. Recently, several studies investigated IL-17–producing Th17 cells in aging ( 85, 86). The effect of aging on Th17 cells appears to be different between naive and memory CD4+ T cells in humans ( 86). In purified memory CD4+ T cells, the elderly people had a decreased frequency of Th17 cells compared with the young while both groups had similar frequencies of IFN-γ–producing Th1 cells. In contrast, the differentiation of IL-17–producing effector cells but not IFN-γ-producing cells from naive CD4+ T cells was enhanced in the elderly people compared with the young. The latter finding implies that the differentiation of Th17 cells from naive CD4+ T cells in response to new microorganism(s) may not be impaired in the elderly people despite the declined frequency of total naive CD4+ T cells. IL-1β is essential for the differentiation of Th17 cells. A recent study reported that naive CD4+ T cells with the expression of the IL-1 receptor 1 (IL-1R1) had increased differentiation of IL-17–producing CD4 + T cells from naive CD4+ T ( 87). In fact, IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells was increased in the elderly people compared with the young, suggesting that such altered IL-1R1 expression on naive CD4+ T cells could be a contributing factor to the increased Th17 cell differentiation from naive CD4+ T cells in the elderly people.

The effect of aging on the number and function of Treg cells has been studied. The results of these studies are somewhat inconsistent ( 88). A moderately increased frequency of FOXP3+ CD4+ T cells or CD25+ CD4+ T cells with aging was reported in humans ( 89–91). Also, a loss of the capacity to suppress target cell proliferation by CD4+ CD25+ T cells was found in the elderly people ( 92). In contrast, we found no difference in the frequency and phenotypic characteristics of FOXP3+ CD4+ T cells as well as their capacity to suppress inflammatory cytokine production and proliferation of CD4+ CD25− T cells between the young and the elderly people ( 93). However, the production of the antiinflammatory cytokine IL-10 from CD4+ CD25− T cells was more potently suppressed in the elderly people than in the young ( 93).

Age-Associated Changes in CD8+ T Cells

Age-associated alterations in CD8+ T cells have been extensively studied ( 2, 94). These include impaired cellular functions like cytotoxicity as well as changes in the subsets of naive and memory CD8+ T cells. Aged hosts have a reduced ability to combat viral infections ( 95–97), which correlate with impaired cytotoxicity ( 98, 99) as well as impaired proliferation and IL-2 production by virus-specific memory CD8+ T cells ( 100, 101). With aging, the frequency of naive CD8+ T cell decreases, whereas the frequency of memory CD8+ T cells increases ( 102–104). In addition, oligoclonally expanded populations of CD8+ T cells appear in aged humans and mice ( 102, 103, 105), suggesting that the expansion of memory CD8+ T cells could be secondary to repeated exposures to microbial antigens over a lifetime. This notion is supported by the findings that expanded memory CD8+ T cells are typically CD28− (molecule downregulated on antigen-experienced cells), CCR7−, and CD57+ (replication senescence marker) with decreased length of the telomere, which becomes shortened with each cell replication ( 106, 107). Furthermore, several studies reported an association between the infectious status of cytomegalovirus, which establishes life-long latent infection, and the increased prevalence of CD8+ T-cell oligoclonal expansion in elderly humans ( 62, 108–110). These observations suggest the potential role for chronic antigenic stimulations such as cytomegalovirus infection in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 105, 111, 112). However, this may not be the only mechanism for such a phenomenon with aging. It is possible that the expansion of memory CD8+ T cells, including oligoclonally expanded cells, may occur independently of chronic antigenic stimulation via the alterations in IL-15- and/or IL-7-mediated CD8+ T-cell maintenance. This notion is supported by a study demonstrating the development of CD8+ T-cell clonal expansion in aged mice lacking a major histocompatibility complex class I molecule as well as in aged mice repeatedly injected with adjuvant alone, which stimulated many CD8+ T-cell clones nonspecifically ( 113). Of interest, my lab reported that human naive and central memory CD8+ T cells expressed high levels of IL-7Rα, whereas human EM CD8+ T cells (CCR7− CD45RA+/−) had two different subsets of cells expressing IL-7Rα high and IL-7Rα low with distinct characteristics ( 50). ifadesi IL7Rα gene was differentially regulated in the two groups as determined by DNA methylation, an important gene regulatory mechanism that is inherited from mother to daughter cells in the IL-7Rα gene promoter ( 114). The elderly people had an expansion of IL-7Rα low EM CD8+ T cells compared with the young. IL-7Rα low EM CD8+ T cells were highly antigen-experienced cells with limited TCR repertoire and increased expression of the replication senescent marker CD57. These cells had impaired survival and replication in response to IL-7 and TCR triggering, respectively. However, IL-15 induced substantial proliferation of IL-7Rα low cells in the presence and absence of TCR triggering, which supports the potential role for homeostatic cytokines such as IL-15 in expanding memory CD8+ T cells with aging ( 115). Although it is yet to be determined how the age-associated expansion of memory CD8+ T cells exactly affects the host immunity, such phenomenon could be harmful to hosts in that it may impair the ability of CD8 + T cells to properly develop immune responses to newly encountered microorganisms such as emerging strains of influenza virus by occupying “immunological space” ( 2, 12, 116–118).


Özet

  1. Cell-mediated immunity (CMI) is an immune response that does not involve antibodies but rather involves the activation of macrophages and NK-cells, the production of antigen-specific cytotoxic T-lymphocytes, and the release of various cytokines in response to an antigen.
  2. Cell-mediated immunity is directed primarily microbes that survive in phagocytes and microbes that infect non-phagocytic cells. It is most effective in destroying virus-infected cells, intracellular bacteria, and cancers.
  3. In a manner similar to B-lymphocytes, T-lymphocytes are able to randomly cut out and splice together different combinations of genes along their chromosomes through a process called gene translocation. This is known as combinatorial diversity and results in each T-lymphocyte generating a unique T-cell receptor (TCR).
  4. During gene translocation, specialized enzymes in the T-lymphocyte cause splicing inaccuracies wherein additional nucleotides are added or deleted at the various gene junctions. This change in the nucleotide base sequence generates even greater diversity in the shape of the TCR. This is called junctional diversity.
  5. As a result of combinatorial diversity and junctional diversity, each T-lymphocyte is able to produce a unique shaped T-cell receptor (TCR) capable of reacting with complementary-shaped peptide bound to a MHC molecule.
  6. As a result of T-lymphocytes recognizing epitopes of protein antigens during cell-mediated immunity, numerous circulating T8-memory cells and T4-memory cells) develop which possess anamnestic response or memory.
  7. A subsequent exposure to that same antigen results in a more rapid and longer production of cytotoxic T-lymphocytes (CTLs), and a more rapid and longer production of T4-effector lymphocytes.
  8. When an antigen encounters the immune system, epitopes from protein antigens bound to MHC-I or MHC-II molecules eventually will react with a naive T4- and T8-lymphocyte with TCRs and CD4 or CD8 molecules on its surface that more or less fit and this activates that T-lymphocyte. This process is known as clonal selection.
  9. Cytokines produced by effector T4-helper lymphocytes enable the now activated T4- and T8-lymphocyte to rapidly proliferate to produce large clones of thousands of identical T4- and T8-lymphocytes. This is referred to as clonal expansion.


Videoyu izle: Doğal ve Kazanılmış Bağışıklık - Humoral ve Hücresel İmmünite Sağlık Bilgisi ve Tıp (Mayıs Ayı 2022).