Bilgi

ApoA-1 Milano'nun fenotipini sergilediği asıl mekanizma nedir?

ApoA-1 Milano'nun fenotipini sergilediği asıl mekanizma nedir?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ApoA-1Milano Milan Üniversitesi tarafından Limone sul Garda köyüne özgü olanların genomu dizilenirken keşfedilen apolipoprotein A-I proteininin bir çeşididir. Mutasyonun, onu taşıyanlar için kardiyovasküler hastalık oluşumunu önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Bu proteinin sentetik bir versiyonunu halihazırda kardiyovasküler hastalıktan muzdarip insanların dokularına ulaştırmanın bir yolunu geliştirmek için çok fazla araştırma yapılmıştır.

Tipik olarak, bunun gibi yüksek profilli protein varyantları ile, varyantın neden bu şekilde performans gösterdiğine dair bir fikir birliği veya teori olacaktır. Örneğin, LRP5 genindeki G171V mutasyonu, DKK1 inhibitörünün kendisine bağlanma yeteneğini azaltan bir varyant LRP5 protein reseptörü ile sonuçlanır, bu da yüke bağlı kemik oluşumunu artıran daha büyük LRP5 kaynaklı kanonik Wnt sinyali ile sonuçlanır, bu da kemik kütlesi/yoğunluğu.

Sonuç olarak bilinen bir protein varyantı ile bilinen bir mutasyon, bunun tam yapısal farkı bilinen ve bu farklılığın kesin moleküller arası sonucu bilinir ve sonuçta ortaya çıkan fenotip de bilinir.

Ancak ApoA-1 durumundaMilano Bu varyantın belirli moleküller arası sonucunun, kardiyovasküler hastalık fenotipi riskini azaltan ne olduğuna dair herhangi bir literatür bulamıyorum. Büyük ilaç, faydalı doğası çok kesin olduğu için varyant proteini canlı insanlara enjekte edecek kadar ileri gitti, ancak herhangi bir fikir birliği yok gibi görünüyor. nasıl Bu varyant faydalı mı?


İçindekiler

Aşağıdaki terimler hem yazılışları hem de anlamları bakımından benzer ancak farklıdır ve kolayca karıştırılabilir: arterioskleroz, arterioskleroz ve ateroskleroz. arterioskleroz orta veya büyük arterlerin (Yunanca ἀρτηρία'dan) herhangi bir sertleşmesini (ve elastikiyet kaybını) tanımlayan genel bir terimdir. (artēria) 'arter' ve σκλήρωσις (skleroz) 'sertleştirme') arterioskleroz arteriyollerin (küçük arterler) herhangi bir sertleşmesi (ve elastikiyet kaybı) damar tıkanıklığı özellikle ateromatöz plak nedeniyle bir arterin sertleşmesidir (Antik Yunanca ἀθήρα'dan (atra) 'yulaf'). Dönem aterojenik aterom oluşumuna neden olan maddeler veya işlemler için kullanılır. [13]

Ateroskleroz onlarca yıldır asemptomatiktir, çünkü arterler tüm plak lokasyonlarında genişler, bu nedenle kan akışı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. [14] Çoğu plak yırtılması bile, pıhtılardan dolayı bir arterde yeterince daralma veya kapanma meydana gelene kadar semptom üretmez. Belirti ve semptomlar ancak şiddetli daralma veya kapanma, semptomları indüklemeye yetecek kadar farklı organlara kan akışını engelledikten sonra ortaya çıkar. [15] Hastalar çoğu zaman, ancak inme veya kalp krizi gibi başka kardiyovasküler rahatsızlıklar yaşadıklarında hastalığa sahip olduklarını anlarlar. Bununla birlikte, bu semptomlar, hangi arter veya organın etkilendiğine bağlı olarak hala değişir. [16]

Ateroskleroz ile ilişkili anormallikler çocuklukta başlar. 6-10 yaş arası çocukların koroner arterlerinde fibröz ve jelatinöz lezyonlar gözlenmiştir. [17] 11-15 yaşlarındaki gençlerin koroner arterlerinde yağ çizgileri gözlenmiştir, [17] aort içinde çok daha genç yaşta görünseler de. [18]

Klinik olarak, arterlerin on yıllardır genişlemesi göz önüne alındığında, semptomatik ateroskleroz tipik olarak 40'lı yaşlardaki erkeklerle ve 50'li ila 60'lı yaşlarındaki kadınlarda görülür. Subklinik olarak, hastalık çocuklukta ortaya çıkmaya başlar ve nadiren doğumda zaten mevcuttur. Göze çarpan belirtiler ergenlik döneminde gelişmeye başlayabilir. Çocuklarda semptomlar nadiren ortaya çıksa da, çocukların kardiyovasküler hastalıklar açısından erken taranması hem çocuk hem de yakınları için faydalı olabilir. [19] Koroner arter hastalığı erkeklerde kadınlara göre daha yaygın olmakla birlikte, serebral arterlerin aterosklerozu ve felçler her iki cinsiyeti de eşit derecede etkiler. [20]

Kalbe oksijenli kan getirmekten sorumlu olan koroner arterlerde belirgin daralma, göğüs ağrısı ve nefes darlığı, terleme, mide bulantısı, baş dönmesi veya sersemlik, nefes darlığı veya çarpıntı gibi semptomlara neden olabilir. [16] Aritmiler olarak adlandırılan anormal kalp ritimleri (kalbin çok yavaş veya çok hızlı atması) iskeminin başka bir sonucudur. [21]

Karotis arterler beyne ve boyuna kan sağlar. [21] Karotis arterlerde belirgin daralma, güçsüzlük hissi, doğru düşünememe, konuşma güçlüğü, baş dönmesi ve yürümede veya dik durmada zorluk, bulanık görme, yüzde, kollarda uyuşma gibi semptomlarla kendini gösterebilir. , ve bacaklar, şiddetli baş ağrısı ve bilinç kaybı. Bu semptomlar aynı zamanda inme (beyin hücrelerinin ölümü) ile de ilişkilidir. İnme, beyne giden arterlerin belirgin daralması veya kapanmasından kaynaklanır, yeterli kan akımının olmaması, etkilenen doku hücrelerinin ölümüne yol açar. [22]

Bacaklara, kollara ve pelvise kan sağlayan periferik arterlerde de plak yırtılması ve pıhtı nedeniyle belirgin daralma görülür. Belirgin daralmanın belirtileri, kollarda veya bacaklarda uyuşma ve ağrıdır. Plak oluşumu için bir diğer önemli yer, böbreklere kan sağlayan renal arterlerdir. Plak oluşumu ve birikmesi, böbrek kan akışının azalmasına ve diğer tüm alanlar gibi tipik olarak geç aşamalara kadar asemptomatik olan kronik böbrek hastalığına yol açar. [16]

2004 yılı Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre, erkeklerin yaklaşık %66'sında ve kadınların %47'sinde aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın ilk semptomu kalp krizi veya ani kardiyak ölümdür (semptomun başlamasından sonraki bir saat içinde ölüm). Geleneksel olarak kan akışı sınırlamaları için en yaygın olarak uygulanan invaziv olmayan test yöntemi olan kardiyak stres testi, genel olarak yalnızca ≈ %75 veya daha fazla lümen daralmasını tespit eder, ancak bazı doktorlar nükleer stres yöntemlerinin %50 kadar az tespit edebileceğini iddia eder. [23]

Vaka çalışmaları, İkinci Dünya Savaşı ve Kore Savaşı'nda öldürülen ABD askerlerinin otopsilerini içeriyor. Çokça alıntılanan bir rapor, Kore'de öldürülen 300 ABD askerinin otopsisini içeriyordu. Erkeklerin ortalama yaşı 22,1 olmasına rağmen, yüzde 77.3'ünde "koroner arteriosklerozun brüt kanıtı" vardı. [24] Vietnam Savaşı'ndaki askerler üzerinde yapılan diğer araştırmalar, önceki savaşlardan daha kötü olmasına rağmen benzer sonuçlar gösterdi. Teoriler arasında yüksek oranda tütün kullanımı ve (Vietnam askerlerinin durumunda) İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra işlenmiş gıdaların ortaya çıkışı yer alıyor. [ kaynak belirtilmeli ]

Aterosklerotik süreç iyi anlaşılmamıştır. Ateroskleroz, tutulan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri ile bağlantılı damar duvarının endotel hücrelerindeki inflamatuar süreçlerle ilişkilidir. [25] Bu retansiyon, altta yatan inflamatuar sürecin bir nedeni, bir etkisi veya her ikisi olabilir. [26]

Plak varlığı, kan damarındaki kas hücrelerinin gerilmesine neden olur, bu ek kütleyi telafi eder ve endotel astarı kalınlaşır, plak ile lümen arasındaki ayrımı arttırır. Bu, plağın büyümesinin neden olduğu daralmayı bir şekilde dengeler, ancak duvarın sertleşmesine ve her kalp atışı ile gerilmeye daha az uyumlu hale gelmesine neden olur. [27]

Değiştirilebilir Düzenleme

Değiştirilemez Düzenleme

Daha az veya belirsiz

Diyet Düzenleme

Diyet yağı ile ateroskleroz arasındaki ilişki tartışmalıdır. yazmak BilimGary Taubes, siyasi düşüncelerin hükümet organlarının tavsiyelerinde rol oynadığını detaylandırdı. [48] ​​USDA, besin piramidinde, toplam kaloriden yaklaşık %64 karbonhidrat içeren bir diyeti teşvik eder. Amerikan Kalp Derneği, Amerikan Diyabet Derneği ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı da benzer tavsiyelerde bulunuyor. Buna karşılık, Prof Walter Willett (Harvard Halk Sağlığı Okulu, ikinci Nurses' Health Study'nin PI'si), özellikle tekli doymamış ve çoklu doymamış yağ olmak üzere çok daha yüksek yağ seviyeleri önermektedir. [49] Bu diyet önerileri, trans yağ tüketimine karşı bir fikir birliğine varıyor. [ kaynak belirtilmeli ]

İnsanlarda oksitlenmiş yağları (kokmuş yağlar) yemenin rolü açık değildir. Kokmuş yağlarla beslenen tavşanlarda ateroskleroz daha hızlı gelişir. [50] DHA içeren yağlarla beslenen sıçanlar, antioksidan sistemlerinde belirgin bozulmalar yaşadı ve kanlarında, karaciğerlerinde ve böbreklerinde önemli miktarlarda fosfolipid hidroperoksit biriktirdi. [51]

Çeşitli yağlar içeren aterojenik diyetlerle beslenen tavşanların, çoklu doymamış yağlar yoluyla en fazla LDL oksidatif duyarlılığına maruz kaldığı bulundu. [52] Başka bir çalışmada, ısıtılmış soya fasulyesi yağı ile beslenen tavşanlar "büyük ölçüde indüklenmiş ateroskleroz ve belirgin karaciğer hasarı histolojik ve klinik olarak gösterilmiştir." [53] Bununla birlikte, Fred Kummerow, suçlunun diyet kolesterolü değil, kızarmış yiyeceklerden ve sigaradan kaynaklanan oksisteroller veya oksitlenmiş kolesterol olduğunu iddia ediyor. [54]

Kokuşmuş katı ve sıvı yağlar küçük miktarlarda bile çok kötü bir tada sahiptir, bu nedenle insanlar onları yemekten kaçınır. [55] Bu maddelerin gerçek insan tüketimini ölçmek veya tahmin etmek çok zordur. [56] Balık yağı gibi yüksek oranda doymamış omega-3 bakımından zengin yağlar, hap şeklinde satıldığında mevcut olabilecek oksitlenmiş veya kokmuş yağın tadını gizleyebilir. ABD'de, sağlık gıda endüstrisinin diyet takviyeleri kendi kendini düzenler ve FDA düzenlemelerinin dışındadır. [57] Doymamış yağları oksidasyondan uygun şekilde korumak için, onları serin ve oksijensiz ortamlarda tutmak en iyisidir. [ kaynak belirtilmeli ]

Aterogenez, ateromatöz plakların gelişim sürecidir. Plak adı verilen yağlı maddelerin subendotelyal birikimine yol açan arterlerin yeniden şekillenmesi ile karakterizedir. Ateromatöz plak oluşumu yavaş bir süreçtir, arter duvarında meydana gelen karmaşık bir dizi hücresel olay yoluyla ve çeşitli lokal vasküler dolaşım faktörlerine yanıt olarak birkaç yıllık bir süre boyunca gelişir. Yakın tarihli bir hipotez, bilinmeyen nedenlerle monositler veya bazofiller gibi lökositlerin kalp kasındaki arter lümeninin endoteline saldırmaya başladığını öne sürüyor. Takip eden iltihaplanma, damar duvarının endotelyum ve tunika medyası arasında yer alan bir bölgesi olan arteriyel tunika intimada ateromatöz plakların oluşumuna yol açar. Bu lezyonların büyük kısmı aşırı yağ, kolajen ve elastinden oluşur. İlk başta plaklar büyüdükçe herhangi bir daralma olmaksızın sadece duvar kalınlaşması meydana gelir. Stenoz, asla meydana gelmeyebilecek geç bir olaydır ve sıklıkla sadece aterosklerotik sürecin değil, tekrarlayan plak rüptürü ve iyileşme yanıtlarının sonucudur. [ kaynak belirtilmeli ]

Hücresel Düzenleme

Erken aterogenez, kanda dolaşan monositlerin (bir tür beyaz kan hücresi) vasküler yatak astarına, endotelyuma yapışması, ardından bunların alt endotelyal boşluğa göç etmesi ve monosit türevli makrofajlara daha fazla aktivasyonu ile karakterize edilir. [58] Bu işlemin birincil belgelenmiş itici gücü, endotel hücrelerinin altındaki duvar içindeki okside lipoprotein partikülleridir, ancak üst normal veya yüksek kan şekeri konsantrasyonları da önemli bir rol oynar ve tüm faktörler tam olarak anlaşılmamıştır. Yağlı çizgiler görünebilir ve kaybolabilir. [ kaynak belirtilmeli ]

Kan plazmasındaki düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri endotelyumu işgal eder ve oksitlenerek kardiyovasküler hastalık riski oluşturur. Endotelyumdaki enzimler (Lp-LpA2 gibi) ve serbest radikalleri içeren karmaşık bir biyokimyasal reaksiyonlar dizisi LDL'nin oksidasyonunu düzenler. [ kaynak belirtilmeli ]

Endotelyumdaki ilk hasar, inflamatuar bir yanıtla sonuçlanır. Monositler, kan dolaşımından arter duvarına girer ve trombositler hakaret alanına yapışır. Bu, dolaşımdaki monositleri toplayan VCAM-1 ve monositlerin makrofajlara farklılaşması için seçici olarak gerekli olan M-CSF gibi faktörlerin redoks sinyalleme indüksiyonu ile desteklenebilir. Monositler, lokal olarak çoğalan, [59] okside LDL'yi yutan, yavaş yavaş büyük "köpük hücrelere" dönüşen makrofajlara farklılaşırlar - sayısız iç sitoplazmik vezikülden ve sonuçta ortaya çıkan yüksek lipid içeriğinden kaynaklanan değişen görünümleri nedeniyle sözde. Mikroskop altında lezyon artık yağlı bir çizgi olarak görünüyor. Köpük hücreleri sonunda ölür ve iltihaplanma sürecini daha da ilerletir. [ kaynak belirtilmeli ]

Bu hücresel aktivitelere ek olarak, hasarlı endotel hücreleri tarafından salgılanan sitokinlere yanıt olarak düz kas proliferasyonu ve tunika mediadan intimaya göç de vardır. Bu, yağlı çizgiyi kaplayan lifli bir kapsül oluşumuna neden olur. Sağlam endotel, nitrik oksit salarak bu düz kas proliferasyonunu önleyebilir. [ kaynak belirtilmeli ]

Kireçlenme ve lipidler Düzenle

Çevredeki kas tabakasının vasküler düz kas hücreleri arasında, özellikle ateromlara bitişik kas hücrelerinde ve aterom plaklarının ve dokusunun yüzeyinde kalsifikasyon oluşur. [60] Zamanla, hücreler öldükçe, bu, kas duvarı ile ateromatöz plakların dış kısmı arasında hücre dışı kalsiyum birikintilerine yol açar. Kalsiyum birikiminin düzenlenmesine müdahale eden ateromatöz plak ile birikir ve kristalleşir. Arteriosklerozun erken evresinin resmini sunan benzer bir intramural kalsifikasyon biçiminin, antiproliferatif etki mekanizmasına sahip birçok ilaç tarafından indüklendiği görülmektedir (Rainer Liedtke 2008). [ kaynak belirtilmeli ]

Kolesterol, kolesterol içeren düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri tarafından damar duvarına verilir. Makrofajları çekmek ve uyarmak için kolesterolün LDL partiküllerinden salınması ve oksitlenmesi gerekir, bu da devam eden inflamatuar süreçte önemli bir adımdır. Kolesterolü dokulardan uzaklaştıran ve karaciğere geri taşıyan lipoprotein parçacığı olan yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) yetersizse süreç kötüleşir. [ kaynak belirtilmeli ]

Köpük hücreleri ve trombositler, düz kas hücrelerinin göçünü ve çoğalmasını teşvik eder, bu da lipitleri alır, yerini kolajen alır ve köpük hücrelerine dönüşür. Normalde yağ birikintileri ve arter astarı (intima) arasında koruyucu bir lifli başlık oluşur. [ kaynak belirtilmeli ]

Bu örtülü yağ birikintileri (artık 'aterom' olarak adlandırılır), arterin zamanla genişlemesine neden olan enzimler üretir. Arter, ateromun ekstra kalınlığını telafi etmek için yeterince genişlediği sürece, açıklığın ("lümen") daralması ("darlık") meydana gelmez. Arter, hala dairesel bir açıklığı olan yumurta şeklinde bir enine kesitle genişler. Eğer genişleme aterom kalınlığı ile orantısız ise anevrizma oluşur. [61]

Görünür özellikler Düzenle

Arterler tipik olarak mikroskobik olarak incelenmese de, iki plak tipi ayırt edilebilir: [62]

  1. Fibro-lipid (fibro-yağlı) plak, arter duvarının sınırlayıcı kas tabakasının kompansatuar genişlemesi nedeniyle tipik olarak lümeni daraltmadan, arterlerin intimasının altında lipid yüklü hücrelerin birikmesi ile karakterize edilir. Endotelin altında, plağın ateromatöz "çekirdeği"ni kaplayan "lifli bir başlık" vardır. Çekirdek, yüksek doku kolesterolü ve kolesterol ester içeriği, fibrin, proteoglikanlar, kollajen, elastin ve hücresel kalıntılara sahip lipid yüklü hücrelerden (makrofajlar ve düz kas hücreleri) oluşur. Gelişmiş plaklarda, plağın merkezi çekirdeği genellikle, boş, iğne benzeri yarıklara sahip kolesterol kristalleri alanları oluşturan hücre dışı kolesterol birikintileri (ölü hücrelerden salınan) içerir. Plakın çevresinde daha genç "köpüklü" hücreler ve kılcal damarlar bulunur. Bu plaklar genellikle yırtıldığında bireye en fazla zararı verir. Kolesterol kristalleri de bir rol oynayabilir. [63]
  2. Fibröz plak ayrıca intima altında, arter duvarı içinde yer alır ve duvarın kalınlaşmasına ve genişlemesine ve bazen kas tabakasının bir miktar atrofisi ile lümenin noktalı lokal daralmasına neden olur. Fibröz plak kollajen lifleri (eozinofilik), kalsiyum çökeltileri (hematoksilinofilik) ve nadiren lipid yüklü hücreler içerir. [kaynak belirtilmeli]

Aslında, arter duvarının kaslı kısmı, mevcut ateromu tutacak kadar büyük küçük anevrizmalar oluşturur. Arter duvarlarının kaslı kısmı, ateromatöz plakları kompanse etmek için yeniden şekillendikten sonra bile genellikle güçlü kalır. [ kaynak belirtilmeli ]

Bununla birlikte, damar duvarındaki ateromlar yumuşak ve kırılgandır ve çok az esnekliğe sahiptir. Arterler her kalp atışıyla, yani nabızla sürekli genişler ve büzülür. Ek olarak, ateromun dış kısmı ile kas duvarı arasındaki kireçlenme birikintileri ilerledikçe, elastikiyet kaybına ve arterin bir bütün olarak sertleşmesine yol açar. [ kaynak belirtilmeli ]

Yeterince ilerledikten sonra kalsifikasyon birikintileri [64], koroner arter bilgisayarlı tomografisi veya elektron ışınlı tomografide (EBT) artan radyografik yoğunluklu halkalar olarak kısmen görülebilir ve arter içinde ateromatöz plakların dış kenarlarında haleler oluşturur. duvar. BT'de, Hounsfield ölçeğinde >130 birim (bazıları 90 birim için tartışır), genellikle arterlerdeki doku kalsifikasyonunu açıkça temsil ettiği kabul edilen radyografik yoğunluk olmuştur. Bu tortular, arter lümeni anjiyografi ile genellikle hala normal olsa da, nispeten ilerlemiş hastalığın kesin kanıtlarını göstermektedir. [ kaynak belirtilmeli ]

Rüptür ve stenoz Düzenle

Hastalık süreci on yıllar boyunca yavaş ilerleme eğiliminde olsa da, genellikle bir aterom ülseri olana kadar asemptomatik kalır ve bu da aterom ülseri bölgesinde ani kan pıhtılaşmasına yol açar. Bu, kan akışını hızla engelleyebilecek pıhtı genişlemesine yol açan bir dizi olayı tetikler. Tam bir tıkanıklık, miyokard (kalp) kasının iskemisine ve hasara yol açar. Bu süreç miyokard enfarktüsü veya "kalp krizi" dir. [ kaynak belirtilmeli ]

Kalp krizi ölümcül değilse, lümen içinde pıhtının fibröz organizasyonu meydana gelir, rüptürü örter ama aynı zamanda lümenin daralmasına veya kapanmasına neden olur veya zamanla ve tekrarlayan yırtılmalardan sonra kalıcı, genellikle lokalize darlık veya tıkanıklık ile sonuçlanır. arter lümeni. Stenozlar yavaş ilerleyici olabilir, oysa plak ülserasyonu, özellikle daha ince/zayıf fibröz kapakları olan ve "stabil" hale gelen ateromlarda meydana gelen ani bir olaydır. [ kaynak belirtilmeli ]

Tekrarlayan plak yırtılmaları, tam lümen kapanması ile sonuçlanmayanlar, yırtılma üzerindeki pıhtı yaması ve pıhtıyı stabilize etmek için iyileşme tepkisi ile birleştiğinde, zaman içinde en çok stenoz üreten süreçtir. Bu daralmalarda artan akış hızlarına rağmen stenotik alanlar daha stabil hale gelme eğilimindedir. Kan akışını durdurma olaylarının çoğu, yırtılmalarından önce çok az darlık oluşturan büyük plaklarda meydana gelir. [ kaynak belirtilmeli ]

Klinik çalışmalardan elde edilen, %20'lik plaklardaki ortalama darlık, daha sonra rüptür ve sonuçta arterin tamamen kapanmasıdır. Çoğu ciddi klinik olay, yüksek dereceli stenoz oluşturan plaklarda meydana gelmez. Klinik çalışmalarda, kalp krizlerinin sadece %14'ü, damar kapanmadan önce %75 veya daha fazla darlık oluşturan plaklardaki arter kapanmasından kaynaklanmaktadır. [ kaynak belirtilmeli ]

Arter içindeki kan dolaşımından yumuşak bir ateromu ayıran fibröz kapak yırtılırsa, doku parçaları açığa çıkar ve serbest bırakılır. Bu doku parçaları çok pıhtı teşvik edicidir, kolajen ve doku faktörü içerirler, trombositleri aktive ederler ve pıhtılaşma sistemini aktive ederler. Sonuç, ateromun üzerinde kan akışını keskin bir şekilde engelleyen bir trombüs (kan pıhtısı) oluşumudur. Kan akışının tıkanmasıyla, aşağı akış dokuları oksijen ve besinlerden mahrum kalır. Bu ise miyokard (kalp kası) angina (kalp göğüs ağrısı) veya miyokard enfarktüsü (kalp krizi) gelişir. [ kaynak belirtilmeli ]

Hızlandırılmış plak büyümesi

Arter endotelinin bir bölümünde aterosklerotik plakların dağılımı homojen değildir. Aterosklerotik değişikliklerin çoklu ve odak gelişimi, beyindeki amiloid plakların ve derideki yaşlılık lekelerinin gelişimine benzer. Yanlış onarım-birikim yaşlanma teorisi, yanlış onarım mekanizmalarının [65] [66] aterosklerozun odak gelişiminde önemli bir rol oynadığını öne sürer. [67] Plak gelişimi, hasarlı endotelin onarımının bir sonucudur. Lipidlerin alt endotel içine infüzyonu nedeniyle, onarım lokal endotelin değiştirilmiş yeniden şekillenmesiyle sonuçlanmalıdır. Bu bir yanlış onarımın tezahürüdür. Önemli olan, bu değiştirilmiş yeniden şekillenmenin, yerel endotelin hasara karşı kırılganlığının artmasını ve onarım verimliliğinin azalmasını sağlamasıdır. Sonuç olarak, endotelin bu bölümünün yaralanma ve uygun olmayan şekilde onarılma riski artar. Böylece, endotelin hatalı onarımlarının birikimi odaklaşır ve kendi kendine hızlanır. Bu sayede plak büyümesi de kendi kendine hızlanır. Arter duvarının bir bölümünde, en eski plak her zaman en büyüğüdür ve lokal arterin tıkanmasına neden olan en tehlikeli plaktır. [ kaynak belirtilmeli ]

Bileşenler Düzenle

Plak üç farklı bileşene ayrılmıştır:

  1. Aterom (Yunanca ἀθήρα'dan "yulaf ezmesi" (atera) Arter lümenine en yakın makrofajlardan oluşan büyük plakların merkezinde yumuşak, pul pul, sarımsı bir materyalin nodüler birikimi olan 'gruel' [kaynak belirtilmeli]
  2. Kolesterol kristallerinin altında yatan alanlar [kaynak belirtilmeli]
  3. Daha yaşlı veya daha ileri lezyonların dış tabanında kalsifikasyon. Aterosklerotik lezyonlar veya aterosklerotik plaklar iki geniş kategoriye ayrılır: Stabil ve stabil olmayan (hassas olarak da adlandırılır). [68] Aterosklerotik lezyonların patobiyolojisi çok karmaşıktır, ancak genellikle asemptomatik olma eğiliminde olan stabil aterosklerotik plaklar, hücre dışı matris ve düz kas hücrelerinden zengindir. Öte yandan, stabil olmayan plaklar makrofajlar ve köpük hücrelerden zengindir ve lezyonu arteriyel lümenden (fibröz başlık olarak da bilinir) ayıran hücre dışı matris genellikle zayıftır ve yırtılmaya eğilimlidir. [69] Fibröz kapağın yırtılmaları, kolajen [70] gibi trombojenik materyali dolaşıma maruz bırakır ve sonunda lümende trombüs oluşumunu indükler. Oluştuktan sonra, intralüminal trombüs arterleri tamamen tıkayabilir (örn. [kaynak belirtilmeli]

Tromboemboli dışında, kronik olarak genişleyen aterosklerotik lezyonlar lümenin tamamen kapanmasına neden olabilir. Kronik olarak genişleyen lezyonlar, lümen stenozu o kadar şiddetli (genellikle %80'in üzerinde) olana kadar genellikle asemptomatiktir ki, akış aşağı dokuya/dokulara kan beslemesi yetersiz olur ve iskemiye neden olur. İlerlemiş aterosklerozun bu komplikasyonları kronik, yavaş ilerleyen ve kümülatiftir. En yaygın olarak, yumuşak plak aniden yırtılır (bakınız hassas plak), kan akışını hızla yavaşlatan veya durduran bir trombüs oluşumuna neden olarak arter tarafından beslenen dokuların yaklaşık beş dakika içinde ölümüne yol açar. Bu olaya enfarktüs denir. [ kaynak belirtilmeli ]

Şiddetli daralma, darlık, anjiyografi ile saptanabilen alanlar ve daha az ölçüde "stres testi", uzun süredir genel olarak kardiyovasküler hastalık için insan teşhis tekniklerinin odak noktası olmuştur. Bununla birlikte, bu yöntemler altta yatan ateroskleroz hastalığını değil, yalnızca şiddetli daralmayı tespit etmeye odaklanır. İnsan klinik çalışmalarının gösterdiği gibi, en şiddetli olaylar ağır plak bulunan yerlerde meydana gelir, ancak zayıflatıcı olaylar aniden ortaya çıkmadan önce lümen daralması çok az veya hiç yoktur. Plak yırtılması, saniyeler ila dakikalar içinde arter lümen tıkanıklığına ve potansiyel kalıcı güç kaybına ve bazen de ani ölüme neden olabilir. [ kaynak belirtilmeli ]

Rüptüre olmuş plaklara komplike plaklar denir. Lezyonun hücre dışı matriksi, genellikle lezyonu arteriyel lümenden ayıran fibröz kapağın omzunda kırılır, burada plağın açığa çıkan trombojenik bileşenleri, esas olarak kollajen trombüs oluşumunu tetikleyecektir. Trombüs daha sonra kan pıhtısının kan akışını kısmen veya tamamen engelleyebileceği diğer kan damarlarına aşağı doğru hareket eder. Kan akışı tamamen engellenirse, yakındaki hücrelere oksijen verilmemesi nedeniyle hücre ölümleri meydana gelir ve nekroz ile sonuçlanır. Kan akışının daralması veya tıkanması, vücuttaki herhangi bir arterde meydana gelebilir. Kalp kasını besleyen arterlerin tıkanması kalp krizi ile sonuçlanırken, beyni besleyen arterlerin tıkanması iskemik inme ile sonuçlanır. [ kaynak belirtilmeli ]

%75'ten fazla olan lümen darlığı, geçmişte klinik olarak anlamlı hastalığın ayırt edici özelliği olarak kabul edildi, çünkü tekrarlayan anjina atakları ve stres testlerindeki anormallikler sadece darlığın belirli şiddetinde saptanabiliyordu. Bununla birlikte, klinik deneyler, klinik olarak güçten düşürücü olayların sadece yaklaşık %14'ünün, %75'ten fazla darlığı olan bölgelerde meydana geldiğini göstermiştir. Aterom plağının ani yırtılmasını içeren kardiyovasküler olayların çoğu, lümende belirgin bir daralma göstermez. Bu nedenle, 1990'ların sonlarından itibaren daha fazla dikkat "savunmasız plak" üzerine odaklanmıştır. [71]

Anjiyografi ve stres testi gibi geleneksel tanı yöntemlerinin yanı sıra, son yıllarda aterosklerotik hastalığın daha erken saptanması için başka saptama teknikleri geliştirilmiştir. Tespit yaklaşımlarından bazıları anatomik tespit ve fizyolojik ölçümü içerir. [ kaynak belirtilmeli ]

Anatomik saptama yöntemlerinin örnekleri arasında BT ile koroner kalsiyum skorlaması, ultrason ile karotis IMT (intimal ortam kalınlığı) ölçümü ve intravasküler ultrason (IVUS) yer alır. Fizyolojik ölçüm yöntemlerinin örnekleri arasında lipoprotein alt sınıf analizi, HbA1c, hs-CRP ve homosistein bulunur. Hem anatomik hem de fizyolojik yöntemler, semptomlar ortaya çıkmadan erken teşhise, hastalığın evrelenmesine ve hastalığın ilerlemesinin izlenmesine olanak tanır. Anatomik yöntemler daha pahalıdır ve bazıları IVUS gibi doğası gereği invazivdir. Öte yandan, fizyolojik yöntemler genellikle daha ucuz ve daha güvenlidir. Ancak hastalığın mevcut durumunu ölçmezler veya ilerlemeyi doğrudan izlemezler. Son yıllarda, PET ve SPECT gibi nükleer görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler, aterosklerotik plakların şiddetini tahmin etmenin yollarını sağlamıştır. [ kaynak belirtilmeli ]

Belirlenen risk faktörlerinden kaçınılırsa, kardiyovasküler hastalıkların %90'a kadarı önlenebilir. [72] [73] Aterosklerozun tıbbi tedavisi ilk olarak, örneğin sigarayı bırakma ve diyet kısıtlamaları yoluyla risk faktörlerinde değişiklik yapılmasını içerir. Önleme genellikle sağlıklı bir diyet yemek, egzersiz yapmak, sigara içmemek ve normal bir kiloyu korumaktır. [4]

Diyet Düzenle

Diyetteki değişiklikler ateroskleroz gelişimini önlemeye yardımcı olabilir. Geçici kanıtlar, süt ürünleri içeren bir diyetin kardiyovasküler hastalık riskini etkilemediğini veya azaltmadığını göstermektedir. [74] [75]

Meyve ve sebzelerde yüksek bir diyet, kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskini azaltır. [76] Kanıtlar, Akdeniz diyetinin kardiyovasküler sonuçları iyileştirebileceğini düşündürmektedir. [77] Kardiyovasküler risk faktörlerinde (örneğin, düşük kolesterol düzeyi ve kan basıncı) uzun vadeli değişiklikler getirmede Akdeniz diyetinin düşük yağlı bir diyetten daha iyi olabileceğine dair kanıtlar da vardır. [78]

Egzersiz Düzenleme

Kontrollü bir egzersiz programı, damarların dolaşımını ve işlevselliğini geliştirerek ateroskleroz ile mücadele eder. Egzersiz ayrıca obez olan, kan basıncını düşüren ve kolesterolü düşüren hastalarda kiloyu yönetmek için de kullanılır. Genellikle yaşam tarzı değişikliği ilaç tedavisi ile birleştirilir. Örneğin, statinler kolesterolü düşürmeye yardımcı olur, aspirin gibi antiplatelet ilaçlar pıhtılaşmayı önlemeye yardımcı olur ve kan basıncını kontrol etmek için rutin olarak çeşitli antihipertansif ilaçlar kullanılır. Risk faktörü modifikasyonu ve ilaç tedavisinin birleşik çabaları semptomları kontrol etmek veya iskemik olayların yakın tehditleriyle mücadele etmek için yeterli değilse, doktor tıkanıklığı düzeltmek için girişimsel veya cerrahi prosedürlere başvurabilir. [79]

Yerleşik hastalığın tedavisi, statinler gibi kolesterolü düşüren ilaçlar, tansiyon ilaçları veya aspirin gibi pıhtılaşmayı azaltan ilaçları içerebilir. [5] Perkütan koroner girişim, koroner arter baypas grefti veya karotis endarterektomi gibi bir dizi prosedür de gerçekleştirilebilir. [5]

Tıbbi tedaviler genellikle semptomları hafifletmeye odaklanır. Bununla birlikte, basitçe semptomları tedavi etmek yerine, altta yatan aterosklerozu azaltmaya odaklanan önlemler daha etkilidir. [80] İlaç dışı yöntemler, genellikle sigarayı bırakmak ve düzenli egzersiz yapmak gibi ilk tedavi yöntemidir. [81] [82] Bu yöntemler işe yaramazsa, ilaçlar genellikle kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde bir sonraki adımdır ve gelişmelerle birlikte, uzun vadede giderek en etkili yöntem haline gelmiştir. [ kaynak belirtilmeli ]

Daha etkili yaklaşımların anahtarı, birden fazla farklı tedavi stratejisini birleştirmektir. [83] Ayrıca, lipoprotein taşıma davranışları gibi en çok başarıyı sağladığı gösterilen yaklaşımlar için, günlük olarak alınan ve süresiz olarak alınan daha agresif kombinasyon tedavi stratejilerinin benimsenmesi, hem öncesinde hem de özellikle sonrasında genellikle daha iyi sonuçlar vermiştir. insanlar semptomatiktir. [80]

Statinler Düzenle

Statinler olarak adlandırılan ilaç grubu, ateroskleroz tedavisi için yaygın olarak reçete edilir. Birkaç yan etkisi olan yüksek kolesterolü olanlarda kardiyovasküler hastalıkları ve mortaliteyi azaltmada fayda sağladılar. [84] Yüksek yoğunluklu statinler ve aspirin içeren ikincil koruma tedavisi, koroner arter hastalığı, iskemik inme veya periferik arter hastalığının tekrarını önlemek için ASCVD (aterosklerotik kardiyovasküler hastalık) öyküsü olan tüm hastalar için çok toplumlu kılavuzlar tarafından önerilmektedir. . [85] [86] Bununla birlikte, özellikle genç hastalar ve kadınlar arasında bu kılavuzla uyumlu tedavilerin reçetelenmesi ve bunlara uyulması eksiktir. [87] [88]

Statinler, kolesterolün biyokimyasal üretim yolundaki hepatik hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA (hidroksimetilglutaril-koenzim A) redüktazı inhibe ederek çalışır. Bu hız sınırlayıcı enzimi inhibe ederek, vücut endojen olarak kolesterol üretemez, bu nedenle serum LDL-kolesterolünü azaltır. Bu azaltılmış endojen kolesterol üretimi, vücudu daha sonra kolesterolü diğer hücresel kaynaklardan çekmesi için tetikler ve serum HDL-kolesterolünü arttırır. [ kaynak belirtilmeli ]

Bu veriler esas olarak orta yaşlı erkeklere aittir ve sonuçlar kadınlar ve 70 yaş üstü insanlar için daha az nettir.[89]

Cerrahi Düzenle

Ateroskleroz şiddetli hale geldiğinde ve periferik arter hastalığı durumunda doku kaybı gibi geri dönüşü olmayan iskemiye neden olduğunda, ameliyat endike olabilir. Vasküler baypas cerrahisi, arterin hastalıklı segmenti etrafında akışı yeniden sağlayabilir ve stentli veya stentsiz anjiyoplasti, daralmış arterleri yeniden açabilir ve kan akışını iyileştirebilir. Asendan aort manipülasyonu olmadan koroner arter baypas greftleme, geleneksel pompalı koroner revaskülarizasyona kıyasla daha düşük postoperatif inme ve mortalite oranları göstermiştir. [90]

Diğer Düzenle

Bazı antikoagülanların, özellikle de K vitamini metabolizmasına müdahale ederek pıhtı oluşumunu engelleyen varfarinin, kısa vadede pıhtı oluşumunu azaltmasına rağmen uzun vadede arteriyel kalsifikasyonu destekleyebileceğine dair kanıtlar vardır. Ayrıca 3-hidroksibenzaldehit ve protokateşik aldehit gibi tekli peptitler, ateroskleroz riskini azaltmak için vasküloprotektif etkiler göstermiştir. [91] [92] [93] [94] [95]

Ağırlıklı olarak aterosklerozun klinik belirtisi olan kardiyovasküler hastalık, dünya çapında önde gelen ölüm nedenidir. [96]

2011 yılında, koroner ateroskleroz ABD'de yatan hasta yatışları sırasında görülen en pahalı on hastalıktan biriydi ve toplam yatan hasta hastane maliyeti 10.4 milyar dolardı. [97]

Lipitler Düzenle

Yüksek yoğunluklu lipoproteinin (HDL) ateroskleroz üzerindeki rolünün bir göstergesi, bu HDL proteininin nadir görülen Apo-A1 Milano insan genetik varyantı olmuştur. Stabil olmayan anjinası olan kişilerde bakteriyel sentezlenmiş insan Apo-A1 Milano HDL'yi kullanan kısa süreli küçük bir deneme, plaseboya randomize edilenlerde plak hacmindeki olağan artışa kıyasla sadece altı haftada ölçülen koroner plak hacminde oldukça dramatik bir azalma sağladı. Deneme yayınlandı JAMA 2006 başlarında. [ kaynak belirtilmeli ] 1990'larda başlayan devam eden çalışmalar, muhtemelen 2008 yılına kadar insan klinik deneylerine yol açabilir. [ güncelleme gerekiyor ] Bunlar sentezlenmiş Apo-A1 Milano HDL'yi doğrudan kullanabilir veya Apo-A1 Milano HDLipoprotein sentezleme yeteneğini geçmek için gen transfer yöntemlerini kullanabilirler. [ kaynak belirtilmeli ]

Bazı hayvan çalışmalarında ateromları büyük ölçüde tersine çeviren ve ortadan kaldıran HDL partikül konsantrasyonlarını artırma yöntemleri geliştirilmekte ve araştırılmaktadır. [ kaynak belirtilmeli ] Bununla birlikte, HDL'yi herhangi bir şekilde artırmak mutlaka yararlı değildir. Örneğin, torcetrapib ilacı şu anda HDL'yi (%60'a kadar) yükseltmek için bilinen en etkili ajandır. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, ölümleri de %60 oranında artırdı. Bu ilaca ilişkin tüm çalışmalar Aralık 2006'da durdurulmuştur. [98]

Makrofajların eylemleri aterosklerotik plak ilerlemesini sağlar. Aterosklerozun immünomodülasyonu bu makrofaj hareketini bastırmak için bağışıklık sistemi işlevini modüle eden tekniklerin terimidir. [99]

Genetik ekspresyon ve kontrol mekanizmaları üzerine araştırmalar devam etmektedir. Konular şunları içerir:

    kan şekeri ve lipoprotein üretimi ve işlevi varyantlarında önemli olduğu bilinen [kaynak belirtilmeli]
  • Lipoprotein taşıma partiküllerini oluşturan proteinlerin çoklu varyantları. [kaynak belirtilmeli]

Aterogenezde lipid peroksidasyon zincir reaksiyonunun yer alması [100], oksidasyona normal PUFA'lardan (H-PUFA'lar) daha az eğilimli olan ağır izotop (döteryumlu) çoklu doymamış yağ asitlerinin (D-PUFA'lar) koruyucu rolü üzerine araştırmaları tetikledi. PUFA'lar temel besinlerdir - yiyeceklerle birlikte tüketildikleri için metabolizmaya dahil olurlar. İnsan benzeri lipoprotein metabolizması için bir model olan transgenik farelerde, diyete D-PUFA'ların eklenmesi gerçekten de vücut ağırlığı artışını azalttı, kolesterol kullanımını iyileştirdi ve aortadaki aterosklerotik hasarı azalttı. [101] [102]

MiRNA Düzenle

MikroRNA'lar (miRNA'lar), protein kodlayan genlerin hedef mRNA'larının 3' UTR ve 5' UTR'sinde tamamlayıcı dizilere sahiptir ve mRNA bölünmesine veya translasyon makinesinin baskılanmasına neden olur. Hastalıklı damar damarlarında miRNA'lar düzensizdir ve yüksek oranda eksprese edilir. miR-33 kardiyovasküler hastalıklarda bulunur. [103] Lipid metabolizması, insülin sinyalizasyonu ve glukoz homeostazı, hücre tipi progresyon ve proliferasyon ve miyeloid hücre farklılaşması dahil olmak üzere aterosklerotik başlatma ve ilerlemede rol oynar. Kemirgenlerde, miR-33'ün inhibisyonunun HDL seviyesini yükselteceği ve aterosklerotik plakları olan insanlarda miR-33 ekspresyonunun aşağı regüle edildiği bulundu. [104] [105] [106]

miR-33a ve miR-33b kromozom 22 üzerinde insan sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP2) geninin intron 16'sında ve kromozom 17 üzerinde SREBP1 geninin 17 intronunda yer alır. [107] miR-33a/b kolesterol/lipid'i düzenler ATP bağlama kaseti (ABC) taşıyıcıları gibi kolesterol taşınmasında yer alan genlerin 3'UTR'lerine bağlanarak homeostazi sağlar ve ekspresyonunu arttırır veya bastırır. Çalışma, ABCA1'in kolesterolün periferik dokulardan Apolipoprotein-1'e taşınmasına aracılık ettiğini ve kolesterolün periferik dokudan karaciğere iletildiği, safraya atılabileceği veya safraya dönüştürülebildiği ters kolesterol taşıma yolunda da önemli olduğunu göstermiştir. Atılımdan önce asitler. [103] Bu nedenle, ABCA1'in makrofajlarda kolesterol birikimini önlemede önemli bir rol oynadığını biliyoruz. miR-33 fonksiyonunu güçlendirerek, ABCA1 seviyesi azalır, bu da hücresel kolesterol akışının apoA-1'e azalmasına yol açar. Öte yandan, miR-33 fonksiyonunu inhibe ederek, ABCA1 seviyesi yükseltilir ve kolesterol akışını apoA-1'e yükseltir. miR-33'ün baskılanması, ABCA1 ekspresyonunun düzenlenmesi yoluyla daha az hücresel kolesterol ve daha yüksek plazma HDL seviyesine yol açacaktır. [108]

Şeker, siklodekstrin, yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelerin arterlerinde biriken kolesterolü uzaklaştırdı. [109]

DNA hasarı Düzenle

Yaşlanma, kardiyovasküler problemler için en önemli risk faktörüdür. Yaşlanmanın etkisine aracılık ettiği nedensel temel, diğer tanınmış risk faktörlerinden bağımsız olarak henüz belirlenmemiştir. Vasküler yaşlanmada DNA hasarının önemli bir rolü için kanıtlar gözden geçirilmiştir. [110] [111] [112] DNA'da yaygın bir oksidatif hasar türü olan 8-oxoG'nin plak vasküler düz kas hücrelerinde, makrofajlarda ve endotel hücrelerinde biriktiği ve böylece DNA hasarını plak oluşumuna bağladığı bulunmuştur. Aterosklerotik plaklarda DNA zincir kırıkları da arttı. [113] Werner sendromu (WS) insanlarda erken yaşlanma durumudur. [114] WS'ye, DNA'daki hasarları ortadan kaldıran çeşitli onarım işlemlerinde kullanılan bir RecQ sarmalındaki genetik bir kusur neden olur.WS hastaları, koroner arterlerinde ve aortlarında önemli ölçüde aterosklerotik plak yükü geliştirir: aort kapağında kalsifikasyon da sıklıkla gözlenir. [111] Bu bulgular, onarılmamış aşırı DNA hasarını erken yaşlanmaya ve erken aterosklerotik plak gelişimine bağlamaktadır (bkz. yaşlanmanın DNA hasarı teorisi). [ kaynak belirtilmeli ]

Mikroorganizmalar Düzenle

Mikrobiyota - vücuttaki tüm mikroorganizmalar, ateroskleroza birçok yönden katkıda bulunabilir: bağışıklık sisteminin modülasyonu, metabolizmadaki değişiklikler, besinlerin işlenmesi ve kan dolaşımına girebilecek belirli metabolitlerin üretimi. [115] Bağırsak bakterileri tarafından üretilen böyle bir metabolit, trimetilamin N-oksittir (TMAO). Seviyeleri, insan çalışmalarında ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir ve hayvan araştırmaları, nedensel bir ilişki olabileceğini düşündürmektedir. Trimetilamin liyazlarını kodlayan bakteri genleri - TMAO oluşumunda yer alan enzimler - ve ateroskleroz arasında bir ilişki kaydedilmiştir. [116] [115]

Vasküler düz kas hücreleri Düzenle

Vasküler düz kas hücreleri aterogenezde anahtar bir rol oynar ve tarihsel olarak koruyucu bir fibröz başlık oluşturarak ve güç veren hücre dışı matris bileşenlerini sentezleyerek plak stabilitesi için faydalı oldukları düşünülmüştür. [117] [118] Bununla birlikte, fibröz kapağa ek olarak, vasküler düz kas hücreleri de plak çekirdeğinde bulunan hücre tiplerinin çoğuna yol açar ve plak stabilitesini hem desteklemek hem de azaltmak için fenotiplerini modüle edebilir. [117] [119] [120] [121] Vasküler düz kas hücreleri, aterosklerotik plak içinde belirgin bir plastisite sergiler ve makrofajlar, miyofibroblastlar, mezenkimal kök hücreler ve osteokondrositler dahil olmak üzere çeşitli diğer hücre tiplerine benzemek için gen ekspresyon profillerini değiştirebilir. [122] [123] [117] Önemli olarak, genetik soy izleme deneyleri, plakta yerleşik hücrelerin %40-90'ının vasküler düz kas hücresi kaynaklı olduğunu kesin olarak göstermiştir. [124] [121] Bu nedenle, yeni terapötik hedefleri belirlemek için damar düz kas hücrelerinin aterosklerozdaki rolünü araştırmak önemlidir. [ kaynak belirtilmeli ]


BTK, B-Lenfosit Gelişimi ve X'e Bağlı Agammaglobulinemi

B-hücresi reseptörü (BCR) sinyal yolunun anlaşılması, Bruton'un tirozin kinazının (BTK) merkezi rolünün ve B-hücresi malignitelerinin tedavisi için etkili bir strateji olarak inhibisyonunun öneminin deşifre edilmesine yol açtı (Herman). ve diğerleri, 2011 Smith, 2017 Pal Singh ve diğerleri, 2018 Lucas ve Woyach, 2019). BTK, TEC kinaz ailesine ait, reseptör olmayan bir protein-tirozin kinazdır. BCR uyarımı üzerine BTK, SRC-ailesi kinaz LYN tarafından fosforile olur ve aktive edilmiş BTK, substratını fosforile eder, aşağı akış molekülü fosfolipaz C-㬲, bu da hücre içi kalsiyum seviyesinin artmasına ve B hücresinde yer alan transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna neden olur. çoğalma, farklılaşma ve hayatta kalma (Smith ve diğerleri, 2001). BTK, T- ve plazma hücreleri hariç, makrofajlar, nötrofiller ve mast hücreleri gibi tüm hematopoietik hücrelerde eksprese edilir (de Weers ve diğerleri, 1993 Smith ve diğerleri, 1994). mutasyonlar BTK insanlarda gen, pro-B'den pro-B'ye geçişte B-hücresi gelişiminde bir duraklama ile karakterize edilen birincil hümoral immün yetmezlik olan X'e bağlı agamaglobulinemiye (XLA) neden olur (Bruton, 1952 Vetrie ve diğerleri, 1993). neredeyse tamamen immünoglobulin üretimi eksikliği olan pre-B hücre aşaması (Campana ve diğerleri, 1990 Del Pino Molina ve diğerleri, 2019). BTK'nın merkezi rolü, normal B-hücreleri ile sınırlı değildir, bu kinaz, malign B-hücrelerinin proliferasyonu, göçü ve hayatta kalması için de önemlidir (De Rooij ve diğerleri, 2012). Bu nedenle, bozulmuş yapışma özelliklerinin neden olduğu proliferatif ve pro-hayatta kalma sinyallerinin BTK bağlanması ve engellenmesinin, BTK inhibitörlerinin ana mekanizması olduğu varsayılır (Nore ve diğerleri, 2000 Bernal ve diğerleri, 2001 De Rooij ve diğerleri, 2012).


EZH2 VE KANSER

Epigenetik modifikasyonlar, normal memeli gelişiminde kilit bir role sahiptir ve tüm somatik hücrelerde gereklidir. ES hücrelerinde ve öncülde, PRC2, farklılaşmanın desteklenmesinde yer alan ana genlerin susturulmasına, farklılaşma süreçlerinin erken aktivasyonunun önlenmesine ve onların pluripotensinin korunmasına katkıda bulunur[9-11]. Ek olarak, EZH2'nin ana hedefleri, örneğin Ink4b/Arf/Ink4a gibi hücre döngüsü düzenlemesinde yer alan genlerdir.yer inhibisyonu hücre döngüsü durmasını engeller ve proliferatif potansiyelin korunmasına katkıda bulunur[9,44-50].

Hücresel gelişim ve doku farklılaşmasının çeşitli yönlerindeki önemi nedeniyle EZH2 ekspresyonu sıkı bir şekilde düzenlenir. Örneğin kök hücrelerde ve farklılaşmamış hücre progenitörlerinde yüksek düzeyler saptanırken, farklılaşma sürecinde ekspresyonu azalır[6,7,51]. EZH2 aktivitesi, transkripsiyon dışında, birkaç miRNA ve translasyon sonrası modifikasyonlar gibi farklı mekanizmalar tarafından da düzenlenebilir ([7]'de gözden geçirilmiştir). Ayrıca, hedef promotörlerde PRC2 kompleksinin işe alınması çok önemli bir rolü üstlenir: PRC2, DNA'yı düşük afinite ile bağlar ve kompleksi hedef genlere yönlendirmek için işe alma faktörlerinin gerekli olduğu varsayılır[52]. Bu hipotez, EZH2'nin neden farklı dokularda, farklı gen setlerinde toplandığını da açıklayabilir.

Epigenetik anormallikler, çeşitli hastalıklarda hücre fizyolojisinin değişmesine neden olan uygun olmayan bir gen ekspresyonu ile sonuçlanır. EZH2'nin kansere dahil olduğuna dair ilk kanıtlar meme ve prostatta[39,53] bulundu, ancak günümüzde bazı insan tümörleri EZH2 değişimi ile ilişkilidir[7]. Sıklıkla, EZH2 ekspresyonu metastatik kanser hücreleri ve kötü prognoz ile ilişkilidir[6,7,51].

EZH2'nin kanserdeki rolü, kendi kendini yenilemedeki ve farklılaşmamış hücre durumunun korunmasındaki aktivitesiyle bağlantılı olabilir.

EZH2 hedef genleri genellikle hücresel farklılaşma ve hücre döngüsü ilerlemesi arasındaki dengenin çok önemli düzenleyicileridir ve bunların serbest bırakılması kanser ilerlemesini destekleyebilir[6]. Örneğin, Ink4b/Arf/Ink4a'nın EZH2'ye bağlı susturulmasıyer p16, p15 ve p14'ün aşağı regülasyonuna yol açarak kontrolsüz proliferasyona ve apoptozun inhibisyonuna neden olur[54,55]. Ayrıca EZH2, p21, PTEN, DAB2IP ve Bim[56-60] gibi diğer tümör baskılayıcı genleri de inhibe eder.

PRC2 kompleksi ayrıca hücre döngüsü düzenlemesinde yer alan birkaç miRNA'yı da inhibe eder, örneğin melanomda mir-31[61], miR-139-5p, miR-125b, miR-101, let-7c ve metastatik karaciğer kanserlerinde miR-200b, hücre hareketliliğini ve metastazı teşvik eder[62].

EZH2 hedef genlerinin diğer sınıfı, farklılaşma ile ilgili faktörlerden oluşur. Genom çapında testler Gata, Sox, Fox, Pou, Pax, Wnt bileşenleri, TGF-β, Notch, FGF ve retinoik asit yolakları gibi faktörlerin EZH2 tarafından susturulduğunu gösterdi. EZH2'nin aktivitesi farklılaşmayı inhibe eder ve karsinojenezi destekler[8-12]. Örneğin embriyonal rabdomiyosarkomda, yüksek EZH2 seviyeleri kasa spesifik genlerin aktivasyonunu inhibe eder ve tükenmesi kasa spesifik gen transkripsiyonunu ve kas farklılaşma programının kısmi iyileşmesini destekler[63].

EZH2'nin H3K27me3'ten bağımsız aktivitesi

EZH2 aktivitesi, H3K27 trimetilasyonu ile sınırlı değildir, aslında birkaç çalışma, diğer proteinleri de metilleyebildiğini bildirmiştir[64-68].

EZH2 ve diğer PRC2 alt birimleri, aktin polimerizasyonunu ve T-lenfositlerin ve fibroblastların hücre proliferasyonunu kontrol ettikleri sitoplazmada bulunmuştur[64]. Aberrant EZH2 aşırı ekspresyonu, insan prostat kanseri hücrelerinin hem çekirdeğinde hem de sitoplazmasında tespit edilmiştir. Çözünmeyen F-aktin havuzunun azalmasından sorumlu olan sitoplazmik fraksiyon, hücre yapışmasını ve göçünü etkiler, bu nedenle tümör hücrelerinin invazivliğine ve metastatik yeteneğine katkıda bulunur[65].

Önceki çalışmalar, EZH2'nin farklı bir EED izoformu ile ilişkili olduğunda lizin 26'daki histon H1 gibi diğer histonları da metilleyebildiğini göstermiştir[66]. Son zamanlarda EZH2'nin kalpteki transkripsiyonel aktivitesini inhibe ederek GATA4'ü metilleyebildiği keşfedilmiştir[67]. Bu, PRC2'nin gelişim süreçlerinde yer alan transkripsiyon faktörlerinin işlevini etkilediğine dair ilk kanıttır, sadece ekspresyon seviyelerini modüle etmekle kalmaz, aynı zamanda translasyon sonrası modifikasyonlarını da düzenler.

Bu kanıt, meme kanserinde EZH2'nin diğer PRC2 bileşenleriyle birlikte p38 yolunun düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını gösteren başka bir çalışma tarafından da desteklenmektedir. p38 mitojenle aktive olan protein kinaz sinyal yolu, epitelyalden mezenkimale geçişin, hücre istilasının ve hareketliliğin teşvik edilmesinde rol oynar. EZH2, fosforile edilmiş ve aktive edilmiş p38 karşılığına bağlanarak aşağı akış sinyalini arttırır. Bu çalışma, meme kanserinde EZH2'nin yeni bir temel rolünü vurguladı. EZH2 aşırı ekspresyonu, fosfo-p38 seviyelerini arttırırken, EZH2 yıkımı, mezenkimalden epitelyal geçişe neden olur ve hücre hareketliliğini azaltır. Klinik meme kanseri numuneleri, EZH2'nin aşırı eksprese edildiğini ve vakaların yaklaşık üçte ikisinde fosfo-p38 ile birlikte eksprese edildiğini ortaya koyarken, EZH2 inhibisyonu spontan meme kanseri metastazının azalmasına neden olur. canlıda[68].

Son olarak, EZH2 ayrıca farklı transkripsiyon faktörleri ile etkileşime giren transkripsiyonel aktivasyonu da teşvik edebilir[41,42,69]. Örneğin meme kanserinde, EZH2, hedef genlerin promotöründe ERα, Wnt sinyal bileşenleri TCF ve β-katenin ile etkileşime girerek c-Myc ve siklin D1 genlerinin transkripsiyonel aktivasyonunu arttırır, bu mekanizma metiltransferazdan bağımsızdır aktivite[41]. Yine meme kanserinde, EZH2, diğer PRC2 alt birimlerinden bağımsız olarak, NF-㮫 sinyalini aktive edebilir, bileşenleri Rel A ve Rel B ile etkileşime girebilir ve IL6 ve TNF gibi onkogenezde rol oynayan genlerin aktivasyonunu indükleyebilir[ 42]. Benzer şekilde, kastrasyona dirençli prostat kanserinde EZH2'nin onkojenik fonksiyonları, transkripsiyonel susturma aktivitesine değil, bir gen alt kümesinin transkripsiyonel aktivasyonuna bağlıdır. EZH2, diğer PRC2 bileşenlerini alarak bu genleri bağlamaz, bunun yerine androjen reseptörü (AR) ile ilişki yoluyla bağlanır, bu da EZH2'ye bağlı metilasyondan sonra bu genlerin transkripsiyonel aktivasyonunun artmasına yol açar. AR'nin metilasyonunun, serin 21'de EZH2'yi fosforile eden ve AR[43,70] ile bağlanmayı destekleyen AKT'ye bağlı olduğu öne sürülmüştür. İlginç bir şekilde, AKT'ye bağlı fosforilasyonun, EZH2'nin histon H3 ile afinitesini azalttığı ve bunun H3K27 metilasyonunun azalmasına neden olduğu gösterilmiştir[71] bu olay, EZH2'nin AR ile bağlanmasını ve transkripsiyonel aktivatör olarak metiltrasferazın rolünü destekleyebilir. .

Son olarak, EZH2 ayrıca siklin A transkripsiyonunu da teşvik edebilir[72]. Siklin A gen transkripsiyonu, onko-baskılayıcı rolü olan Rb ailesinin bir üyesi olan pRb2/p130 tarafından inhibe edilir[73]. pRb2/p130, gen susturulmasını ve G1 tutuklanmasını indükleyen siklin A geninde HDAC1'i toplayabilir[74]. EZH2, pRb2/p130 ile bağlanması için HDAC1 ile rekabet eder, her iki proteinin siklin A promotörü üzerindeki işgalini bozar ve gen aktivasyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini indükler[72,75].

Mutasyonlar

EZH2'nin kanserdeki aktivitesi de mutasyonlardan etkilenir. Diffüz büyük B hücreli lenfomada, Tirozin 641'de (Y641) EZH2'nin katalitik alanını etkileyen heterozigot bir mutasyonu başlangıçta bir fonksiyon kaybıyla ilişkilendirildi, ancak diğer çalışmalar bu mutasyonun sınırlı bir taşıma kapasitesi ile sonuçlandığını gösterdi. H3K27 monometilasyonu dışında, ancak di- ve tri-metilasyon için artırılmış yetenek. Bu tümörlerde, vahşi tip Tirozin, farklı amino asitler (Fenilalanin Y641F, Histidin Y641H, Asparagin Y641N ve Serin Y641S) ile ikame edilebilir ve mutantlar, EZH2 aktivitesini[76-78] arttırmak için vahşi tip protein ile işbirliği yapar. A677G adı verilen başka bir mutasyon, lenfoma hücre dizilerinde ve birincil tümörlerde keşfedildi. Y641'deki mutasyon olarak Alanini Glisin ile değiştiren bu mutasyon, H3K27'nin trimetilasyonunu arttırır, ancak tam tersine, üç substratın tümü için benzer afinite gösterir: Metillenmemiş, mono-edy-metillenmiş H3K27[79]. A687V, lenfomada keşfedilen başka bir işlev kazanımı (GOF) mutasyonudur, Alanin 687'yi Valine ile değiştirir ve EZH2'nin dimetilasyonları gerçekleştirme yeteneğini geliştirdiği için diğer mutasyonlara benzer, oysa trimetilasyonları katalize etme yeteneği aynı kalır[80] . Paralel mutasyonlar, tümör büyümesinin desteklenmesine katkıda bulundukları melanomda da keşfedilmiştir[81,82].


Direnç Mutasyonları

Ne yazık ki, uzun süreli ibrutinib ile tedavi edilen hastaların %60'ı, ibrutinib bağlanma bölgesinde en sık mutasyona uğramış bir sistein (C481) taşıyan klonların gelişmesinin neden olduğu kovalent inhibitörlere karşı direnç kazanır. Direncin en yaygın nedeni, BTK'da C481'in serin ikamesidir (Woyach ve diğerleri, 2014, 2017 Hamasy ve diğerleri, 2017 Quinquenel ve diğerleri, 2019). Bu sınırlamanın üstesinden gelmek için Fenebrutinib (GDC-0853), ARQ 531 (ArQule 531) veya LOXO-305 (RXC005, REDDX08608) gibi kovalent olmayan bağlayıcı bileşikler bir alternatifi temsil eder ve C481 serin veya arginin, diğer kovalent inhibitörler de C481 mutantlarına karşı potensini kaybeder (Johnson ve diğerleri, 2016 Reiff ve diğerleri, 2018a, b Bond ve Woyach, 2019 Naeem ve diğerleri, 2019).


Transkriptom çapında ilişkilendirme çalışması

Transkript bolluğu (eQTL) ile ilişkili bilinen genetik varyantlardan gen ekspresyonu çıkarımı yaparak GWAS sonuçlarını dokuya özgü gen ekspresyon verilerine bağlamak için transkriptom çapında bir ilişkilendirme çalışması (TWAS) 21,22 gerçekleştirdik. Bu analiz için, önceden seçilen iki hastalıkla ilgili doku için GTEx v.8 verilerini kullandık: tam kan ve akciğer örnekleri (Şekil 2). ile genleri seçtik. P Bu dokularda < 0.05 ve akciğer veya kanda tahmin edilen ekspresyondaki farklılıkları saptamak için gücü optimize etmek için GTEx'teki diğer dokulardan eQTL verilerini içeren birleşik bir meta-TWAS analizi 23 gerçekleştirdi.

a, Ham gösteren gen düzeyinde Manhattan arsası P-Dokular arasında meta-TWAS analizinden elde edilen değer sonuçları (bkz. Yöntemler). Kırmızı yatay çizgi, −log'da gen düzeyinde genom çapında önemi gösterir.10(5 × 10 −6 ). B, Z-akciğer dokusunda protein kodlayan genleri kodlayan transkriptlerin genotipten çıkarılan ekspresyonu için etki yönünü gösteren skorlar (GTEx v.8). Kırmızı daireler, genom çapında önemi olan genleri gösterir. P < 5 × 10 −6 .

Kontrol bireylerine kıyasla tahmin edilen ekspresyonda genom çapında önemli farklılıklara sahip beş gen keşfettik (Ek Tablo 7). Bu, akciğer dokusunda farklı tahmin edilen ekspresyonu olan dört gen içeriyordu (üç kromozom 3, CCR2, CCR3 ve CXCR6 ve biri kromozom 5'te, MTA2B) (Ek Tablolar 8-10).

Bu sonuçları COVID-19 ile ilişkili konak-virüs etkileşimleri hakkında mevcut biyolojik bilgi bağlamına koymak için bilgi içeriğine (MAIC) göre meta-analiz kullandık. MetaTWAS'taki ilk 2.000 geni, SARS-CoV-2 replikasyonu ve konak yanıtında insan genlerini içeren önceki sistematik olarak derlenmiş deneysel kanıtlarla birleştirdik. MAIC, gen listeleri şeklinde bir dizi deneysel veri kaynağından her bir gen için veri odaklı bir ağırlık elde eder ve çoklu listelerin 24 bir bileşimini sağlamaya yönelik diğer yaklaşımlardan daha iyi performans gösterir. GenOMICC TWAS sonuçlarının, COVID-19'da yer alan konakçı genlerin transkriptomik, proteomik ve CRISPR çalışmalarından elde edilen sonuçlarla diğer herhangi bir veri kaynağından daha fazla örtüştüğünü bulduk (Genişletilmiş Veri Şekil 2).


Peroksizomlar, yağ asidi β-oksidasyonu dahil olmak üzere insan hücresel lipid metabolizmasında önemli bir rol oynar. En sık görülen peroksizomal bozukluk, mutasyonların neden olduğu X'e bağlı adrenolökodistrofidir. ABCD1. X'e bağlı adrenolökodistrofi'nin biyokimyasal özelliği, bozulmuş peroksizomal β-oksidasyon nedeniyle çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA'lar) birikmesidir. Bu, ABCD1'in VLCFA'nın peroksizomlara aktarılmasında bir rolü olduğunu öne sürse de, bunu kanıtlayacak hiçbir doğrudan deneysel kanıt mevcut değildir. Peroksizomal VLCFA taşıma mekanizmasını çözmek için kullanıyoruz Saccharomyces cerevisiae model organizma olarak Burada, bu organizmada çok uzun zincirli asil-CoA esterlerinin, kendi yağ asidi parçalarının peroksizomlara fiili olarak taşınmasından önce Pxa1p-Pxa2p kompleksi tarafından hidrolize edildiğine ve muhtemelen CoA'nın sitoplazmaya salındığına dair kanıt sağlıyoruz. Pxa1p-Pxa2p kompleksi, VLCFA'ların daha sonra yeniden esterleştirilmesi için peroksizomal zarın iç yüzeyindeki açil-CoA sentetazları Faa2p ve/veya Fat1p ile işlevsel olarak etkileşime girer. Daha da önemlisi, Pxa1p-Pxa2p kompleksi bu moleküler mekanizmayı aşağıdakilerle paylaşır: hsABCD1 ve hsABCD2.

Bu çalışma Europeon Lökodistrofiler Derneği (ELA) Foundation Research Grant 091564 tarafından desteklenmiştir.


GLUTAMAT SENTAZIN İKİ ADIMLI AKTİVASYON SÜRECİ

Diğer amidotransferazlardan farklı olarak, serbest ve 2-OG'ye bağlı Fd-GltS ve ayrıca kovalent Fd-GltS-ONL kompleksinin kristalografik yapıları birbirine benzerdir, bu nedenle enzim indirgemesine bağlı konformasyonel değişiklikleri tanımlamak mümkün değildir. , 2-OG'nin bağlanması ve L -Gln'nin bağlanması için yapıldığı gibi, Örneğin., PRPP-AT ve daha yakın zamanda GlmS [( 26 )'da incelendiği gibi]. Bu enzimlerde, yapısal çalışmalar, tünelin sadece amonyak alıcı substratın bağlanması üzerine oluştuğunu ve bunun da birkaç protein segmentinde önemli yeniden düzenlemelere neden olduğunu ortaya koydu. Bununla birlikte, tam olarak oluşturulmuş bir tünelin bulunması GltS'ye özgü değildir. Örneğin, ligand içermeyen IGPS'nin yapısında bir tünel tanımlanır. Bazı durumlarda, tünel oluşturulduğunda bile, GltS'de olduğu gibi giriş bölgesi genellikle engellenir. Bu, “geçiş” Lys tortusu [HisF alt birimindeki Lys 99 ile birlikte IGPS ile korunan tuz köprüsü tortuları halkasının durumudur. Termotoga marittima, (47)], GlmS'nin Trp74'ü veya PRPP-AT'nin Tyr74'ü (26).

Tünellerin yapısındaki ve yapılanmasındaki ve varsa engelleyici kalıntıların konumu ve doğasındaki farklılıklara rağmen, amidotransferazların ortaya çıkan diğer bir ortak özelliği, kalıntılarla anahtar temas kuran (ilgisiz) sentaz alanının bir kalıntısının varlığıdır. sentaz alanındaki amonyak alıcı molekülün varlığını, aktivasyonunu belirleyen glutaminaz bölgesine iletebilen glutaminaz bölgesinin. Örneğin, bu kalıntı GlmS'de Thr606, PRPP-AT'nin esnek halkasının Ile335'i ve AS'nin Tyr383'ü veya maya IGPS'sinin D359'udur (26, 41, 55).

GltS'de bu kalıntı, Fd-GltS'nin E1013'üne karşılık gelen aGltS'nin E978'idir (Şekil 2D). Sonuncusu, D, N ve A kalıntıları ile değiştirildi ve önemli ölçüde azaltılmış aktivite sergileyen proteinlere yol açtı (D varyantı için vahşi tip proteine ​​göre ∼ 150 kat ve N ve A varyantları için 5000-10000 kat sırasıyla, Şekil 3) (41).E1013 ikamesi, belki de y-amid nitrojeni anyonun bir parçası olan N227 ile etkileşimdeki bir değişiklik yoluyla oksianyon deliğinin geometrisi üzerindeki spesifik bir etki nedeniyle, glutaminaz reaksiyonunun erken aşamalarının hızını spesifik olarak etkiliyor gibi görünüyordu. G228 omurga amid nitrojenli delik (Şekil 2D). E1013'ün D ve N ile ikame edilmesi iki ilginç gözleme yol açtı. E1013N varyantında, glutamin hidrolizinden üretilen glutamat oranı, sentaz bölgesinde 2-OG'den üretilen glutamat oranını ikiye katladı (Şekil 3). Bu sonuç, E1013 yan zincir karboksilat ve Ser1011 yan zincir arasında kurulan, muhtemelen N1013 türlerinde önlenen ve glutaminaz bölgesinin aktivasyonunu ve 2OG bağlanması üzerine tünel girişinin genişlemesini birleştiren etkileşimlerle tamamen tutarlıdır. döngü 4 kalıntı yoluyla sentaz bölgesi (Şekil 2D). Bunun yerine E1013'ün D ile ikame edilmesi, yüksek 2-OG konsantrasyonlarında başlangıç ​​hızı ve L-glutamin konsantrasyonu arasında beklenmedik bir sigmoid ilişki bulunmasına yol açtı (Şekil 3). Veriler, GltS glutaminaz bölgesinin aktivasyonunun iki aşamalı bir aktivasyon süreci olduğunu gösterecek şekilde yorumlanabilir (Şekil 4). 2-OG'nin bağlanması ve sentaz bölgesindeki kofaktörlerin azalması, inaktif veya zayıf aktif glutaminaz sahasına yol açan bir ilk konformasyonel geçişe yol açabilir. Glutaminin bu bölgeye bağlanması, kendi bölgesinde tam aktif enzime yol açan ikinci bir konformasyonel değişikliğe neden olabilir. Fd-GltS, çözeltide monomerik gibi göründüğü için, sigmoidlik, "klasik" bir allosterik etki yerine kinetik etkilerden kaynaklanabilir: 2-OG bağlanmasının neden olduğu glutaminaz bölgesinin konformasyonel değişikliği, vahşi tip enzimde hızlıdır, hiperbolik kinetiğe yol açar. Bununla birlikte, iletim yolunun değişmesinin bir sonucu olarak E1013, D ile ikame edildiğinde yavaşlar. Bu durumda, tamamen aktif türlerin seviyesi, başlangıçtaki aktif olmayan konformasyona dönüşün yavaş bir süreç olması şartıyla, gözlenen sigmoid davranışına yol açan L -Gln konsantrasyonu tarafından belirlenir.

2-oksoglutarattan glutamin hidroliz ve glutamat sentezinin aktivasyonu ve bağlanmasında Fd-GltS'nin E1013'ün rolü. Paneller, L-[U-14C] glutaminden (boş semboller) veya 2-[U-14C] oksoglutarattan (kapalı semboller) L-[U-14C] glutamat oluşumunun başlangıç ​​hızına bağımlılığı gösterir. 25°C'de, pH 7.5'te ve 5 mM 2-OG, 21uM Fd, 4 mM ditiyonit varlığında Fd-GltS'nin vahşi tip ve E1013D ve E1013N varyantları (41).

Glutamat sentazın iki aşamalı aktivasyonu. Burada, serbest enzimde (durum 1), sentaz bölgesinin 2-OG'ye bağlanabildiği ve indirgeyici eşdeğerleri kabul ettiği, ancak glutaminaz bölgesinin aktif olmadığı öne sürülmektedir. Tıkalı bir amonyak tüneli mevcut. 2-OG'nin bağlanması ve sentaz sahasında kofaktörlerin azalması, glutaminaz sahasında, şimdi glutamini bağlayabilen (durum 2) bir ilk konformasyonel değişikliği indükler. İkinci bir konformasyonel değişiklik şimdi tamamen aktif bir glutaminaz bölgesine ve amonyağın reaksiyonun tamamlandığı sentaz bölgesine transferine izin veren açık bir tünele yol açar (durum 3). Yabani tip enzimde, 2-OG ve indirgeyici eşdeğerler tarafından meydana getirilen durum 1'in durum 2'ye dönüştürülmesi, hızlı bir şekilde hiperbolik kinetiklere yol açar. Her katalitik döngünün sonunda enzimin serbest durumda olup olmadığı ve durum 1'e geri dönüp dönmediği veya durum 3 konformasyonunda mı döngü yaptığı (yuvarlak ok) bilinmemektedir. E1013D'de durum 1'den durum 2'ye dönüşüm yavaşladı ve termodinamik olarak elverişsiz hale geldi. Her katalitik döngünün sonunda enzimin 3. durumdan 1. duruma dönüşü yavaşsa, katalitik olarak aktif türlerin konsantrasyonu (durum 3) L -Gln konsantrasyonu tarafından belirlenir, bu durum 3'te gösterildiği gibi döngüye girer. Şekil 3'teki (orta) sigmoid kinetiğine giden yuvarlak ok. FMN'yi temsil eden oval ve [3Fe-4S] kümesini temsil eden küp, oksitlendiğinde gri ve indirgenmiş durumda beyazdır.

Sentaz bölgesinin her iki “ligandını” içeren GltS'nin iki aşamalı aktivasyon süreci (yani., 2-OG ve elektronlar) ve glutaminin glutaminaz bölgesinde bağlanması, amidotransferazlarda gözlemlenen karmaşık yakınsak evrim durumunun bir başka kanıtı olabilir. PRPP-AT için, enzimin farklı ligasyon durumlarındaki kristalografik yapıları ve flüoresans ile izlenen konformasyonel değişiklikler (56-58) temelinde ve son zamanlarda çeşitli formların kristal yapılarını karşılaştırarak benzer bir iki aşamalı aktivasyon prosesi önerilmiştir. GlmS ( 59 ).

Bu bağlamda, mevcut kristalografik yapıların incelenmesinin ve çeşitli amidotransferazların bölgeye yönelik mutajenez yoluyla toplanan artan bilgi gövdesinin, bu iki aşamalı aktivasyon sürecinin tüm amidotransferazlarda gerçekleşebileceğini gösterdiğine dikkat edilmelidir. sinyal iletimi için birkaç kalıntı önemlidir.


Kalp Yetersizliği Hayvan Modelleri

Kalp yetmezliği (KY), Amerika Birleşik Devletleri'nde önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir. Semptomatik KY'nin tedavisi için bir dizi önemli terapötik ilerlemeye rağmen,1 Amerika Birleşik Devletleri'nde ve diğer gelişmiş ülkelerde KY ile ilişkili prevalans, mortalite ve maliyet artmaya devam etmektedir. Nüfusumuzun yaşlanması ve diyabetes mellitus ve hipertansiyon gibi hastaları bu sendroma yatkın hale getiren hastalıkların prevalansı göz önüne alındığında, önümüzdeki on yılda KY prevalansının artması olasıdır. Mevcut tedaviler öncelikle bu sendromun ilerlemesini yavaşlatır ve yeni önleyici ve onarıcı tedaviler geliştirmeye ihtiyaç vardır. Bu yeni HF tedavilerinin geliştirilmesi, uygun HF hayvan modellerinde varsayılan terapötik stratejilerin test edilmesini gerektirir.

Bu bilimsel beyanın amaçları, insanlarda KY'nin başlıca nedenlerinin ayırt edici klinik özelliklerini tanımlamak ve KY'nin temel nedenlerini belirlemek veya KY'nin temel nedenlerini belirlemek için kullanılan bir hayvan modelinde bulunması gereken, insanlarda KY'nin bu ayırt edici patolojik özelliklerini tavsiye etmektir. KY morbidite ve mortalitesini azaltabilecek önleyici veya onarıcı tedavileri test edin.

KY, nefes darlığı, yorgunluk, egzersiz intoleransı ve akciğerlerde ve periferik dokularda sıvı tutulması gibi birincil semptomları olan klinik bir sendromdur. HF'nin nedenleri sayısızdır, ancak ortak temel kusur, bozulmuş dolum ve/veya kan ejeksiyonundan dolayı kalbin dokuların normal fonksiyonlarını desteklemek için yeterli kalp debisi sağlama yeteneğinin azalmasıdır.

HF, hem gelişmiş dünyada hem de gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık yüküdür. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl yarım milyondan fazla yeni KY tanısı ortaya çıkıyor ve prevalansı 20 yaşından büyük 5,8 milyon kişidir. 1 HF'nin önemli bir toplumsal yükü vardır ve ABD'de yıllık maliyetinin 39,2 milyar olduğu tahmin edilmektedir. 1 Artan KY prevalansı kısmen nüfusun yaşlanmasından kaynaklanmaktadır, ancak KY prevalansı da artmaktadır çünkü daha iyi tedavi ve iskemik kalp hastalığının yaşamın erken dönemlerinde artan sağkalım, hayatta kalanların uzun vadede KY riski altında kalmasına neden olur. HF ilerleyici bir sendrom olarak kabul edilmektedir ve 2005 yılında ortak Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Derneği kılavuzları, semptomatik HF'den (Şekil 1) ve semptomatik (evre C) ve refrakterden önceki 2 aşamanın tanınmasına dayalı olarak yeni bir HF sınıflandırması önermiştir. (evre D) semptomatik KY de. 3,4 Bu şema, KY'nin ilerleyici klinik semptomlarını ve belirtilerini tanımlayan köklü New York Kalp Derneği sınıflandırma şemasının yerini alması amaçlanmayan kavramsal bir çerçevedir. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Amerikan Kalp Derneği şeması ve New York Kalp Derneği sınıflandırmaları, HF araştırmacıları tarafından hayvan modellerinin değerlendirilmesi ve sınıflandırılmasında bilgi vermek için kullanılmalıdır.

Şekil 1. Kalp yetmezliğinin gelişim aşamaları/evreye göre önerilen tedavi. FHx CM, ailede kardiyomiyopati ACEI, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ARB, anjiyotensin reseptör bloker HF, kalp yetmezliği MI, miyokard enfarktüsü LV, sol ventrikül LVH, sol ventrikül hipertrofisi EF, ejeksiyon fraksiyonuna işaret eder. Hunt ve diğerlerinin izniyle yeniden basılmıştır. 4 ©2005 Amerikan Kalp Derneği.

HF için mevcut bakım standardı sonuçları iyileştirse de, sendrom ilerlemeye devam ediyor ve başarısız olan kalbin yapısal ve fonksiyonel kusurlarını önleyebilecek, ilerlemeyi daha da yavaşlatabilecek ve/veya tersine çevirebilecek yeni tedavilere ihtiyaç var. HF tedavisi için yeni hedefleri belirlemeye yönelik araştırmalar, genellikle uygun HF hayvan modellerinde klinik öncesi testler gerektirir. Kullanım için çok sayıda hayvan modeli mevcut olmasına rağmen, bu modellerde hangi klinik özelliklerin bulunması gerektiğine ilişkin yetersiz standartlar vardır ve HF fenotipinin varlığı veya yokluğu genellikle belgelenmez.

Bu ifadenin amacı, KY'nin kritik özelliklerini tanımlamak ve KY hastalarında mevcut olduğu bilinen klinik özelliklere sahip bir hayvan modeline sahip olduklarından emin olmak için araştırmacıların ölçmesi gereken bir dizi parametre önermektir. Açıklama, belirli nedenlerle indüklenen kalp yetmezliği olan hastalarda mevcut olan kritik özellikleri tartışıyor ve bu klinik senaryoları taklit eden hayvan modellerini tartışıyor. Bu ifade, tüm hayvanda (sempatik sinir sisteminin artan aktivitesi bir örnektir), kalpte (artan dolum basınçları bir örnektir) ve hücresel düzeyde (fetal genlerin ekspresyonu bir örnektir) HF'nin standart özelliklerini tanımlamayı amaçlamaktadır. örnek). Açıklama, kapak hastalıkları, (basınç ve hacim aşırı yüklenmesi), hipertansiyon, miyokardiyal iskemi ve dilate kardiyomiyopatilere ve kısıtlayıcı kardiyomiyopatilere neden olan diğer hastalıklar veya genetik anormalliklerin kritik klinik özelliklerine sahip HF hayvan modellerinin üretilmesine yönelik yaklaşımları gözden geçirecektir. Umut, insanlarda KY'nin kritik özelliklerine sahip hayvan modellerinde tanımlanan ve test edilen KY terapötik hedeflerinin KY hastalarına çevrilme olasılığının daha yüksek olmasıdır.

İnsanlarda KY'nin çeşitli hastalıkların neden olabileceği karmaşık bir klinik sendrom olduğu anlaşılmaktadır. Klinik alanda, kronik hipertansiyon ve iskemik kalp hastalığı, katkıda bulunan başlıca faktörlerdir. 1,3 Ek olarak, klinik tablonun altında kazanılmış, yapısal ve genetik olarak belirlenmiş birçok bozukluk türü yer alabilir. Bazı durumlarda, hayvan modelleri insan durumunu yakından taklit edebilir. Diğerlerinde, koroner obstrüksiyon gibi akut bir müdahale, ömür boyu gelişen, aksi takdirde kronik bir hastalığın yalnızca tek bir ayrı zaman noktasını taklit edebilir. Ek olarak, hayvan modelleri genellikle aynı monogenik bozukluktan çeşitli fenotiplerle sonuçlanabilen insan popülasyonlarının çeşitliliğini yansıtmayan tanımlanmış bir genetik arka plan üzerinde geliştirilir. Bu sınırlamalara rağmen, uygun şekilde değerlendirilmiş hayvan modellerinin klinik bakımın ilerlemesine sunacağı çok şey vardır. KY'nin erken veya geç evrelerinde moleküler yolakların araştırılması, terapötik müdahale için yeni hedefleri veya hastalığın ilerlemesi için biyobelirteçleri belirleyebilir. Büyük hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmış klinik çalışmalardan önce yeni tedaviler için genellikle önemli klinik öncesi kavram kanıtı sağlar. Araştırmacıların, insanlarda HF'nin temel özelliklerini yeniden üreten özelliklere sahip, iyi karakterize edilmiş HF hayvan modelleri geliştirmelerine yardımcı olmak, yeni HF tedavilerinin geliştirilmesine yardımcı olmalıdır.

Aşağıdaki bölümlerde KY ile sonuçlanabilecek 4 klinik durum açıklanmaktadır: kapak lezyonları, dilate kardiyomiyopatiler, hipertansif kalp hastalığı ve kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler. Her bölüm, klinik fenotipin kritik özelliklerini tanımlayacak ve insan durumunu kopyalamayı amaçlayan bir hayvan modelinde bulunması gereken klinik durumun özelliklerini önerecektir. Yazarlar, KY'ye yol açan insan hastalıklarının karmaşıklığının çoğu hayvan modelinde taklit edilmesinin zor olduğunun farkındadır.

Kalp yetmezliğine neden olan kapak lezyonları

Genel Klinik Varlığın Tanımı

Nefes darlığı, periferik ve pulmoner ödem ve düşük egzersiz toleransını içeren KY'nin kanonik semptomları, aort ve/veya mitral kapaktaki yapısal kusurlardan kaynaklanabilir. Tıbbi ve cerrahi müdahale gerektiren kapak lezyonları, stenoz (ejeksiyonun anormal derecede yüksek direnci ve tam olarak açılmaması) veya regürjitasyon (broşürlerin tam olarak koaptasyonunun başarısızlığı ve yeterli kapanma) nedeniyle oluşanları içerir. Örnekleme ve odak amacıyla, aort stenozu (önemli bir sol ventrikül (SV) basıncı yüklenmesine neden olan) ve mitral yetersizliği (önemli bir LV hacim yüklenmesine neden olan) gibi prototipik bir lezyon patofizyoloji açısından tartışılacaktır. ve sonuçta HF'ye yol açan olayların doğal öyküsü. Bu lezyonların her biri sıvı tutulmasına ve yorgunluğa neden olan yüksek LV diyastolik/atriyal basınçlara neden olabilse de, aort darlığı (AS) ve mitral yetersizliğinin (MR) altında yatan patofizyoloji oldukça farklıdır.

AS'nin Nedenleri ve İlişkili Özellikleri

AS'nin yaygın nedenleri arasında kalsifikasyonlu veya kalsifikasyonsuz aterosklerotik hastalık, aterosklerozdan bağımsız kalsifikasyon ve aort kapak malformasyonları (yani biküspit aort kapağı) bulunur. Bunların tümü, aort kapağının sertliğinin artmasına ve orifis alanının azalmasına neden olur. AS ile LV ejeksiyonuna karşı artan direnç, LV art yükünün artmasına neden olur. LV ejeksiyonunun fiziksel tıkanması, kanı azaltılmış aort deliği boyunca ilerletmek için geliştirilecek artan basıncı gerektirir. Normal koşullar altında, açık aort değerinin sunduğu ejeksiyona karşı direnç çok küçüktür ve ejeksiyon sırasında kapak boyunca algılanabilir bir basınç gradyanı yoktur. AS, ejeksiyona karşı normalden daha yüksek bir dirence neden olur ve normal strok hacmini çıkarmak için ejeksiyon fazı boyunca artan LV basıncı gerekir. Sonuç olarak, LV-aort basınç gradyanı olarak tanımlanan ejeksiyon fazı sırasında LV ve aort basınçları arasında bir fark meydana gelir. Bu basınç gradyanının büyüklüğü, süresi ve ilerlemesi miyokardiyal yanıtı uyaran belirleyicilerdir. 5,6 Spesifik olarak AS ile, önemli ölçüde artmış LV sistolik duvar stresi meydana gelir ve böylece miyokardiyal büyümeyi, LV hipertrofisini (LVH) uyandırır. AS'de LVH, LV hacimleri aynı kalırken veya azalırken duvar kalınlığının arttığı konsantrik hipertrofi olarak karakterize edilir. Hücresel düzeyde, miyositler genişlikte bir artış elde etmek için paralel olarak sarkomerler ekleyerek hipertrofiye uğrarlar. Ek olarak, fibroblastlar miyokard içinde ve bir dizi biyoaktif molekülün lokalize aktivasyonu ile uyum içinde çoğalır, bu da hücre dışı matris birikiminin artmasına neden olur. Uzamış AS'nin yapısal ayırt edici özellikleri, bireysel hipertrofik miyositler ve miyosit fasikülleri arasında önemli ölçüde artan kollajen birikimidir. 7,8

AS'nin en yaygın biçimlerinde, ejeksiyon fraksiyonu gibi LV pompa işlevi endekslerinin normal sınırlar içinde olduğu bir başlangıç ​​“telafi edici” faz vardır. Bununla birlikte, bu faz, artan miyosit kesit alanı ve miyokardiyal hücre dışı proteinlerin ve fibrozisin ilerleyici birikimi ile ilişkilidir. Böylece miyosit Ca2+ yeniden sekestrasyonuna bağlı olan LV aktif gevşemesi ve miyokardiyal sertliğe bağlı olan pasif gevşeme anormal hale gelir. Özellikle, miyokardiyal matrisin gelişmiş sentezi ve birikimi, diyastol sırasında bozulmuş dolum özelliklerine neden olan artmış LV miyokardiyal sertliği ile doğrudan ilişkilidir. AS ve önemli SlVH'li hastalarla ilgili klinik çalışmalar, bu kompanse durumdan KY semptomlarına geçişte temel bir yapısal dönüm noktasının diyastolik disfonksiyonlu miyokardiyal fibrozis olduğunu düşündürmektedir. 7-9 AS ile birlikte LV diyastolik fonksiyonundaki ilerleyici bozulma, LV diyastolik ve sol atriyal basınçların yükselmesi, atriyal genişleme, pulmoner ven basınçlarının artması ve ardından KY semptomlarının ortaya çıkması ile sonuçlanır. AS'li hastalarda, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme gibi sistolik disfonksiyon gelişimi ve diyastolik disfonksiyon da son derece kötü bir prognostik işarettir ve “dekompanse” bir durumu temsil eder. AS'nin rahatlaması aort kapak replasmanı ile sağlanabilse ve LVH'de önemli gerileme ile sonuçlanabilse de, miyokardiyal hücre dışı matris içeriğindeki anormallikler aylar ila yıllar boyunca devam eder. 9 Böylece klinik AS'de LVH ve nispeten normal LV sistolik fonksiyonu ile kompanse bir faz vardır. Zamanla, miyokardiyal fibrozdaki artışla birlikte diyastolik disfonksiyon ve nihayetinde pompa yetmezliği ve kötü prognoz ile dekompansasyon olur.

İnsanlarda AS'nin Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

Yavaş gelişen bir LV-aortik basınç gradyanı (Şekil 2),

Artmış miyosit kesit alanı, miyokardiyal fibrozis ve normal ejeksiyon fraksiyonu ile birlikte LVH'nin ilk gelişimi,

Miyokardiyal fibroz ve diyastolik disfonksiyonun ilerlemesi, artan dolum basınçlarına yol açarak sol atriyal genişlemeye ve nihayetinde KY semptomlarının gelişmesiyle birlikte sistolik fonksiyonun azalmasına neden olur.

Şekil 2. Köpek modelinde ilerleyici aort bantlanması, LV-aortik basınç gradyanında ve LV kütlesinde zamana bağlı bir artışa neden olur, bu sayede LV art yükünde 2 aylık artımlı artışlardan sonra LV kütlesinde önemli bir gradyan ve neredeyse iki katına çıkması meydana gelir. Önemli LVH elde edilmesine rağmen, LV ejeksiyon fraksiyonunda akut bir dekompansasyon meydana gelmedi. LV, sol ventrikül Ao, aort LVH, sol ventrikül hipertrofisini gösterir. Tagawa et al. 10

AS'nin Büyük Hayvan Modelleri

Kedilerde, köpeklerde, koyunlarda ve domuzlarda supravalvüler pozisyonda ilerleyici aort daralması olan büyük hayvan modelleri tanımlanmıştır. Bu hayvan modelleri, LV-aortik basınç gradyanlarında progresif artışlar ve kompansatuar LV yeniden şekillenme yanıtı, miyosit hipertrofisi ile birlikte önemli LVH ve diyastolik HF kanıtıyla birlikte miyokardiyal matriksteki anormallikler dahil olmak üzere insan AS'sinin kritik özelliklerinin birçoğunu kopyalar. . 7 Örneğin, köpeklerde 2 aylık bir süre boyunca cerrahi olarak yerleştirilmiş bir aort bandının ilerleyici daralması, LV kütlesinde yaklaşık 2 kat artışa ve sonuçta >150 mm Hg'lik bir LV-aortik basınç gradyanı oluşmasına izin verdi (Şekil 2). 7 Genel olarak, LV yükündeki bu ilerleyici artış, LV ejeksiyon fraksiyonunda veya hemodinamik instabilitede akut bir uzlaşmaya neden olmaz. Progresif AS'nin koyun modelinde, artmış LV miyokardiyal sertliği ile ölçüldüğü üzere kollajen birikimi ve diyastolik disfonksiyon ile sonuçlanan miyokardiyal kollajen matris sentetik ve bozunma yollarındaki değişiklikler tanımlanmıştır. 13 İlerleyici AS'nin bu büyük hayvan modelleri, AS'nin klinik fenotipinin ve nihai HF gelişiminin birçok kritik yapısal ve işlevsel yönünü kopyalar.Bu model sistemler, cerrahi müdahalelerin uygun zamanlamasını belirlemek ve AS'nin cerrahi olarak düzeltilmesinden sonra kalbin tam iyileşmesini teşvik etmek için yeni tedavileri araştırmak için faydalı olmalıdır.

AS'nin Küçük Hayvan Modelleri

Küçük hayvanlarda AS'nin en yaygın modeli, faredeki enine aort daralmasıdır (TAC). Bu teknik, sabit bir aort daralmasına ve LV ard yükünde ani bir artışa neden olur ve ejeksiyon fraksiyonunda (EF) azalma ve erken postoperatif mortalite ile birlikte akut hemodinamik instabiliteye neden olacak kadar ciddi bir daralmaya neden olabilir. 14-16 Göreceli mortalite derecesi ve LVEF'deki ani düşüş, TAC'nin şiddeti azaltılarak bir dereceye kadar hafifletilebilir. Akut, şiddetli basınç aşırı yüklenmesi tarafından üretilen LVH için tetikleyici uyaranın, yavaş ilerleyici basınç yüklenmesi olan hayvan modellerinden ve AS'li hastalardan farklı olması muhtemeldir. Bu nedenle, büyüme düzenleyici yolakların ve kontraktil ve Ca2+ düzenleyici proteinlerin aktivasyonu ve hücre dışı yeniden şekillenme, AS'li insanlarda daha az ilgili olabilir. Ek olarak, bu modellerde gelişen miyokardiyal fibrozis ve diyastolik disfonksiyon, LV sistolik disfonksiyonunda birincil bir kusuru temsil edebilir veya bu modelde sıklıkla mevcut olan akut kardiyak dekompansasyona sekonder olabilir. Fare modellerinin faydası, genetiği değiştirilmiş farelerde TAC ile indüklenen kardiyak disfonksiyonda spesifik moleküllerin rollerini test etme yeteneğidir. Bu modellerin zayıf yönleri, yavaş ilerleyen basınç aşırı yüklenmesini kolayca indükleyememesi de dahil olmak üzere, insanlarda hastalığın bazı temel özelliklerine sahip olmamaları gerçeğini içerir. Bu nedenle, fare modellerinde varsayılan AS HF hedeflerini tanımlayan ve test eden ve ardından bu hedefleri uygun bir büyük hayvan modelinde doğrulayan entegre bir yaklaşım, yeni AS tedavileri geliştirmek için sağlam bir platform sağlayabilir.

MR'ın Nedenleri ve Kritik Özellikleri

Mitral kapak aparatı mitral yaprakçıklar, mitral halka, korda tendinea ve papiller kasları içerir. Bu yapılardan birini veya tümünü etkileyen kardiyovasküler hastalıklar, önemli mitral kapak yetersizliğine neden olabilir (sistol sırasında kanın ventrikülden atriyuma retrograd akışına izin vererek [MR]). MY en sık görülen kapak hastalığıdır ve mitral kapak prolapsusu, iskemik kalp hastalığına bağlı papiller kas disfonksiyonu, endokardit ve romatizmal hastalıktan kaynaklanabilir. İskemik veya kardiyomiyopatik hastalıktan kaynaklanan LV dilatasyonu da MR'a neden olabilir. MR ile LV yükleme anormalliği diyastolik hacim aşırı yüklenmesidir. İzovolümetrik kasılma ve ejeksiyon fazlarını da içeren SV sistolünde, SlV içinde gelişen basınç ilk olarak yetersiz mitral kapaktan sol atriyuma kanın geriye doğru atılmasına neden olur. Böylece, LV ejeksiyonunun 2 yolu vardır: mitral kapaktan sol atriyuma giden düşük empedanslı bir yol ve aort kapağından geçen daha yüksek empedanslı bir yol. 17 Sonuç olarak, sistol sırasında anormal derecede yüksek LV boşalması meydana gelir ve düşük LV sistol sonu hacimleri ile sonuçlanır. Bu nedenle toplam LV atım hacmi, yetersizlik hacmi (atriyuma) ile aorttan atılan hacim (ileri atım hacmi) arasında bölünür. MR'de yaygın bir hesaplama, yetersizlik hacminin yüzde olarak ifade edilen toplam atım hacmine oranı olan yetersizlik oranıdır. MY'nin şiddeti genellikle yetersizlik fraksiyonu ile ölçülür ve bu parametre ilerleyici LV miyokardiyal yeniden şekillenme, disfonksiyon ve nihai KY olasılığı için bir indeks olarak kullanılır. MR'nin kompanse (HF öncesi) fazı sırasında, LV diyastol sonu hacmini ve toplam atım hacmini artırarak aortaya doğru yeterli ileri atım hacmi korunur. Kompanse MR'ın benzersiz bir hemodinamik özelliği, düşük empedanslı ejeksiyon yolu nedeniyle LVEF'nin normalin üstünde olmasıdır ve bu, LV kas kontraktilitesinin değerlendirilmesini zorlaştırır. Kronik ve şiddetli MY'de, sol atriyumun ilerleyici genişlemesi ve artmış pulmoner ven basınçları ile KY belirti ve semptomları ile LV dilatasyonu devam eder. Bu hastalık düzeltilmeden ilerlerse, hemodinamik durumda ve KY'de hızlı bir düşüş ile LV miyokardiyal kontraktil disfonksiyon meydana gelir. 17

MR ile LV geometrisi ve yapısındaki değişiklikler için temel mekanik itici güç, kronik ve sıklıkla giderek artan bir hacim aşırı yüklenmesidir. LV diyastol sonu hacimleri önemli ölçüde artar, bu da benzersiz bir eksantrik LVH paterni ile diyastol sonu ve sistolik duvar stresinde artışa neden olur. MR ile miyosit yeniden şekillenmesi, kesit alanında önemli bir artış olmaksızın miyosit uzunluğunda bir artış elde etmek için seri olarak sarkomerlerin eklenmesidir. Ek olarak, önemli MR ve müteakip LV dilatasyonu ile, bireysel miyositleri çevreleyen kollajen fibrillerinde belirgin bir kayıp meydana gelir. Bu hücresel ve hücre dışı yeniden şekillenme, oldukça uyumlu bir LV üretir.

Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

Diyastol sonu hacim ve LV ve LA dilatasyonunda önemli artışlar ile LV hacim yüklenmesi,

Atriyuma retrograd akış ve aort kapağından antegrad akış arasında bölünmüş ejeksiyonlu süpernormal bir EF,

Miyosit uzaması ve miyokardiyal matrisin bozulması/kaybı ile birlikte eksantrik LVH.

MR Büyük Hayvan Modelleri

Kronik MY'nin klinik fenotipi, önemli MY'yi indükleyen korda tendineaların kesilmesiyle indüklenebilir. 17–19 MR'nin köpek modeli, miyosit uzamasının eşlik ettiği LV genişlemesine ve eksantrik bir LVH paternine neden olur. 18,19 AS'nin büyük hayvan modellerinde ortaya çıkan LVH'den farklı olarak köpeklerde kronik MR, hem odacık hem de miyosit düzeyinde ciddi LV kontraktil disfonksiyonuna neden olur. Bu kronik MR modelinde, önemli miyokardiyal matriks birikimi meydana gelmez, bunun yerine histolojik değerlendirme, yine LV basınç aşırı yüklenmesinden önemli ölçüde farklı olan kollajen matriks bozulmasını ortaya çıkarır. Bu kronik MR modeli, bu büyük hayvan MR modelinde β-adrenerjik ve anjiyotensin II reseptör yollarının HF'nin ilerlemesindeki katkıda bulunan etkilerini incelemek için başarıyla kullanılmıştır. 19,20 MR'ın bu büyük hayvan modelleri, bu HF formunun bazı kritik özelliklerini kopyalar.

Küçük Hayvanlarda LV Hacim Aşırı Yükü

Kemirgenlerde MR indüksiyonu bugüne kadar gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, aort yetmezliği veya aortokaval fistül oluşumu yoluyla LV hacim yüklenmesinin indüksiyonu tarif edilmiştir. 21-26 Belirgin aort yetersizliği ve dolayısıyla LV hacim yüklenmesi ile aort kapağına zarar vermek için tavşanlarda retrograd kateter tekniği kullanılmıştır. Bu aşırı LV hacim yüklenmesi modelinde, LV genişlemesi ve eksantrik LVH, artan LV dolum basınçları ve HF belirtileriyle birlikte haftalar ila aylar boyunca meydana gelir. 21,22

Abdominal aort ve inferior vena kava arasında küçük bir köprü oluşturularak da fonksiyonel aortokaval fistülü indükleyerek LV volüm aşırı yüklenmesi indüklenebilir. 21-26 Aortokaval fistülün sıçan modelinde ayrıntılı LV morfometrik çalışmalar yapılmıştır ve kronik hacim yüklenmesi ile oluşan LV miyokardiyal ve miyosit yeniden şekillenmesinin düzeyine ilişkin erken kavrayışların bir kısmını sağlamıştır. 23,24 LV hacim aşırı yüklenmesine ilişkin bu sıçan modeli, sinyalizasyondaki farmakolojik kesintinin ve muhtemelen LV yeniden şekillenmesine ve hacim aşırı yüklenmesine ikincil başarısızlığa katkıda bulunan proteolitik yolların etkilerini incelemek için başarıyla kullanılmıştır. 25,26 Bu aortokaval fistül modeline kapak defektleri neden olmasa da, bu tip LV volüm aşırı yüklenmesi, MR ile indüklenen LV yeniden şekillenmesi ve başarısızlığının birçok kritik özelliğini tekrarlar.

Öneriler

İnsanlarda AS'nin fenotipik özelliklerini (basınç aşırı yüklenmesi, eşmerkezli hipertrofi, uzunlukta önemli bir değişiklik olmaksızın artan miyosit genişliği) ve MR'yi (hacim aşırı yüklenmesi, eksantrik hipertrofi ve miyosit genişliğinde önemli bir artış olmaksızın artmış miyosit uzunluğu) kopyalayan hayvan modelleri mevcuttur ve yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi ve kardiyak yapı ve fonksiyonun iyileştirilmesine yönelik yeni yaklaşımların test edilmesi için değerli bir kaynak sağlar. AS hayvan modellerinin kritik özellikleri, minimum odacık genişlemesi olan veya hiç olmayan eşmerkezli LVH'nin uyarlanabilir bir aşamasıdır. Bu kompanse edilmiş fazı fibrozis, diyastolik disfonksiyon ve nihayetinde dekompanse sistolik yetmezlik takip etmelidir. AS modellerinde tüm bu özellikleri aşamalı bir şekilde elde etmek, özellikle kemirgen modellerinde zor olabilir. Bu nedenle, kemirgen TAC modellerinde tanımlanan varsayılan hedefler, yavaş ilerleyen basınç aşırı yükü olan AS hayvan modellerinde doğrulanmalıdır.

Akut MR hayvan modelleri, ilerleyici miyosit uzaması ve miyokardiyal matris desteği kaybı ile LV hacimlerinde ve geometrisinde hızlı ve sağlam değişiklikler üretmelidir. Bu kritik fenotipik geometrik ve yapısal işaretler, büyük hayvan MR modellerinde ve daha küçük hacim aşırı yük hayvan modellerinde bulunabilir.

Kapak hastalığı olan hastalarda çözülmemiş kritik sorunlar, kapak kusurlarının düzeltilmesinden sonra kalp onarımının nasıl iyileştirileceğidir. Tetikleyen kusurların düzeltilmesine (aortun bandının açılması, mitral veya aort kapağının onarımı ve fistül düzeltmesi) uygun insan fenotiplerini kopyalayan hayvan modelleri, bu kusurları onardıktan sonra yararlı kardiyak yeniden şekillenmeyi geliştirmek için daha iyi stratejiler tanımlamak için faydalı olacaktır. basınç ve hacim aşırı yükü üretir.

Genişletilmiş kardiyomiyopati

Klinik Varlığın Tanımı

Dilate kardiyomiyopati (DCM), ventriküler dilatasyon, sistolik disfonksiyon (azalmış ventriküler EF), diyastolik dolum anormallikleri ve normal veya azalmış duvar kalınlığı (yani patolojik ventriküler yeniden şekillenme eksantrik hipertrofisi) ile karakterizedir. Hem diyastolik hem de sistolik duvar stresi KY sendromuyla orantılı olarak artar. Biventriküler ve biatriyal genişleme, sol ve sağ taraflı dolum basınçlarında yükselme ve miyosit hipertrofisi ile organ ve oda ağırlığında artış vardır. 27,28 Miyokardiyal değişikliklerle birlikte DCM ayrıca mitral ve triküspit kapakların anüler dilatasyonu, papiller kasların apikal yer değiştirmesi ve mitral yaprakçıkların uzaması ve atriyoventriküler kapak yetersizliği ile karakterizedir. 29,30 Ventriküler yeniden şekillenme indeks hasarlar (aşağıda) tarafından tetiklenir ve artan diyastolik ve sistolik duvar stresini içeren faktörler tarafından uzun vadede devam ettirilir ve nörohormonal sistemlerin aktivasyonu sadece kalp debisinin korunmasına yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda zararlı kalpte etkiler. 31-33 KY sendromu, disfonksiyonel kalp periferik dokulara yeterli çıkışı sağlayamadığında veya bunu sadece yüksek dolum basınçlarında yapabildiğinde ortaya çıkar. 3,34 Bu, düşük kalp debisi ve pulmoner ve/veya sistemik tıkanıklığı yansıtan ve yorgunluk, efor intoleransı, efor dispnesi, sıvı retansiyonu ve azalmış doku perfüzyonunu içeren klasik KY belirti ve semptomlarıyla sonuçlanır. 32,35

Nedenler ve İlişkili Özellikler

DCM fenotipi, çok çeşitli birincil ve ikincil etiyolojilerden kaynaklanır. Birincil koşullar yalnızca kalp kasını (idiyopatik DCM) etkiler ve hücre iskeleti, sarkolemmal, sarkomerik ve nükleer zarf proteinlerindeki heterojen genetik mutasyonlarla bağlantılıdır. 36 İkincil nedenler kapsamlıdır ve en sık karşılaşılan klinik durumlar koroner arter hastalığı ve önceki miyokard enfarktüsü (iskemik kardiyomiyopati) ve uzun süreli hipertansiyondur. 3,37 Diğer nedenler arasında miyokardit (özellikle viral), Chagas hastalığı, kemoterapötik ilaçlar (örn., antrasiklinler), sürekli ve uygunsuz taşikardi, otoimmün bozukluklar (örn., sistemik lupus eritematozus), endokrin bozukluklar (örn. hipotiroidizm, şeker hastalığı), aşırı alkol tüketimi, beslenme yetersizlikleri, nöromüsküler bozukluklar ve peripartum kardiyomiyopati. 36 Altta yatan çeşitli nedenlere rağmen, artan mekanik yükün (artan duvar stresi) ve nörohormonal aktivasyonun uzun vadeli kardiyotoksik etkileriyle ilişkili yapısal, işlevsel, biyokimyasal ve moleküler fenotiplerde 31,32,35 çarpıcı benzerlikler vardır. . 3

KY'de aktive olan nörohormonal sistemler, adrenerjik ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemleri, endotelin, vazopressin ve inflamatuar mediatörleri içerir. 3,31-33,35,38,39 Bu sistemler bazı telafi edici etkiler sağlasa da, uzun vadede aktivasyonlarının olumsuz yeniden şekillenmeyi teşvik eden zararlı biyolojik etkiler yarattığı hissedilir. Atriyal ve ventriküler gerilmeye yanıt olarak atriyal natriüretik faktör ve B tipi natriüretik peptit dahil olmak üzere natriüretik peptitler gibi antihipertrofik faktörlerin detaylandırılması da vardır. 40,41 DCM'nin moleküler ayırt edici özellikleri arasında fetal/hipertrofik gen programının aktivasyonu, 33,42,43 lokal ve sistemik inflamasyon, 44-46 ve oksidatif stres yer alır. 47-49 Yaygın moleküler değişiklikler, atriyal natriüretik faktörün yukarı regülasyonunu ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum ATPaz, α-miyozin ağır zinciri ve β'nın aşağı regülasyonunu içerir.1-adrenerjik reseptörler. 33

DCM'nin histopatolojik özellikleri, miyosit hipertrofisi (miyosit uzunluğunda ve genişliğinde artış), interstisyel ve replasman fibrozu ve hücre dışı matriste değişiklikler, progresif kardiyomiyosit ölümü (apoptoz, nekroz ve otofajiden) ve göreli kapiller seyrekliktir. 32,33,38,50-55 Ventrikül performansındaki değişiklikler, istirahatte sistolik ve diyastolik fonksiyondaki düzensizlikten ve stres altında azalmış kontraktil rezervden ve ayrıca sistolik duvar stresindeki kalıcı ve ilerleyici artışlardan kaynaklanır. DCM kalpleri, deprese izovolümik (örneğin, tepe dP/dt), ejeksiyon fazı (örneğin, EF) ve basınç-hacim düzlemi indeksleri (örneğin, sistol sonu elastans) ve daha yavaş gevşeme oranları (örneğin, tau) sergiler. 56-59 Katekolamin stimülasyonu ile ve egzersiz sırasında (β-adrenerjik aşırı yanıtlılık), esneme kaynaklı kuvvet yanıtında 60-64 depresyon, 57,58,65 ve kuvvet-frekans yanıtlarında küntleşme vardır. 66-68 Miyosit düzeyinde, mekanik işlev bozukluğu, değişmiş Ca2+ alımı, depolanması ve salıverilmesinin, 69,70 değiştirilmiş β-adrenerjik reseptör (β-AR) fonksiyonunun (azalmış β-AR yoğunluğu ve β-AR ayrışmasının) bir tezahürüdür. ) 62,63 ve CaMKII sinyal kaskadlarının aktivasyonu. 71

Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

DCM hayvan modelleri, insanlarda oda düzeyinde yapısal fenotipi tekrarlanabilir bir şekilde sergilemelidir: küresel LV dilatasyonu, nispi duvar incelmesi (kütle-hacim oranı) ile eksantrik hipertrofi, depresif LV sistolik ve diyastolik performans ve provokasyon ile azalmış fonksiyonel rezerv (örn. egzersiz veya taşikardi). Uygun ekipman mevcutsa, sistol sonu ve diyastol sonunda 2 boyutlu oda alanı veya hacmi ölçmek için LV boyutu planimetri ile değerlendirilmelidir. Diyastol sonu ve sistol sonu çapın lineer ölçümleri, bölgesel yaralanma modelleriyle sahte sonuçlar üretebilir ve dikkatli kullanılmalıdır. Hipertrofiyi indekslemek için, diyastol sonunda LV duvar kalınlığı ölçülmeli ve oda boyutunu normalleştirmek için nispi duvar kalınlığı dahil edilmelidir. Ekokardiyografi ile LV sistolik fonksiyonu en iyi şekilde LVEF veya fraksiyonel alan değişikliği ile değerlendirilir, ancak tek boyutlu fraksiyonel kısalma da global yaralanma modellerinde mantıklıdır. Görüntüleme verileri, hazne hipertrofisini ve/veya dolum basıncının yükselmesini (örneğin, ıslak akciğer ağırlığı) göstermek için gravimetrik verilerle ve ideal olarak deprese kontraktilite ve lusitropi ve yükselmiş dolum basıncını gösteren mekanik verilerle desteklenmelidir.

Tüm HF hayvan modellerinde, insanlarda hastalıkla alakalarını sınırlayan eksiklikler vardır. Örneğin, klinik HF belirtileri (düşük kan akışı ve yüksek kardiyak dolum basıncı) genellikle patolojik yeniden şekillenmenin başlangıcından geçici olarak uzaklaştırılır. 35 Bu aynı zamanda çoğu DCM hayvan modelinde de geçerlidir. Bu nedenle, ciddi klinik belirtiler (örneğin, asemptomatik LV işlev bozukluğu) olmayan bir hayvan modelinde önemli yeniden şekillenme olması mümkündür. 3,32,34 Bu erken evrelerde hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, erken KY sırasında patolojik yeniden şekillenmenin incelenmesi olarak daha doğru bir şekilde sınıflandırılabilir. Ek olarak, DCM fenotipi, tetikleyici etiyolojiden bağımsız olarak çoklu benzerlikler paylaşsa da, dikkate alınması gereken altta yatan etiyolojiye özgü farklılıklar vardır. Örneğin, büyük hayvanlarda taşikardinin neden olduğu kardiyomiyopati, taşikardinin tersine çevrilmesiyle bir dereceye kadar tersine çevrilebilir. 72,73 Ayrıca, klinik DCM'yi kopyalayan hemodinamik, nörohormonal aktivasyon ve oda yapısı ve işlevindeki değişikliklere rağmen miyosit hipertrofisi ve fibrozisi bu kardiyomiyopati formunda belirgin bir şekilde ortaya çıkmaz. 73–75

DCM Fenotipi için Şu Anda Kullanılan Hayvan Modelleri

İnsan DCM fenotipini ve HF'yi taklit etmek için çeşitli hayvan modelleri (büyük ve küçük) kullanılmıştır. Bu modellerin birçoğu son incelemelerin konusu olmuştur. 76-80

Kemirgen DCM Modelleri

DCM çalışmaları için kemirgen modelleri mevcuttur. Nispeten ucuzdurlar (büyük hayvan modelleriyle karşılaştırıldığında) ve fare genetiğinin manipülasyonu, belirli zamanlarda belirli hücre tiplerinde belirli genlerin işlev kazanmasına veya kaybolmasına izin verir. Bu özellikler, daha önemli istatistiksel güçle daha fazla hayvan sayısında spesifik moleküler mekanizmaları değerlendiren deneysel tasarımlara izin verir. Bununla birlikte, küçük ve büyük memeli kalpleri arasında kritik yapısal, işlevsel ve moleküler farklılıklar vardır81, öyle ki umut verici terapötik yaklaşımlar genellikle insan translasyonundan önce daha büyük hayvan modellerinde klinik öncesi testler gerektirir.

İskemik Yaralanma/Miyokard Enfarktüsü

DCM, kemirgenlerde, kalıcı koroner ligasyon 39,82-88 veya reperfüze enfarktüs (iskemi/reperfüzyon) yoluyla miyokard enfarktüsü oluşturmak için koroner arterlerin cerrahi olarak kesilmesiyle indüklenebilir. 89-92 Bir enfarktüsten sonra, DCM fenotipi giderek gelişir. Bu modellerde, uzun süreli LV yeniden şekillenmesinin ve oda dilatasyonunun derecesinin, ilk enfarktüs boyutuyla doğru orantılı olduğunu bilmek önemlidir. 93 Bu nedenle, farklı hayvan gruplarında müteakip yeniden şekillenme tepkilerini karşılaştırırken gruplar arasında enfarktüs boyutunun denkliğini göstermek gereklidir. Kriyo yaralanması 94, daha güvenilir bir yaralanma alanı sağlayabileceğinden, genellikle koroner kan akışını kesmek için alternatif bir teknik olarak kullanılır.

Transgenik Aşırı İfade ve Nakavt Modelleri

Yapısal ve uyarılabilir transgenik aşırı ekspresyonu ve bir DCM fenotipi sergileyen gen nakavt modelleri olan hayvanlar çalışma için mevcuttur. 80,95 DCM fenotipinin penetrasyonu ve büyüklüğü ve fenotipin yaşlanma sırasında kendiliğinden mi yoksa sadece stres koşulları altında mı ortaya çıktığı spesifik genetik modülasyona göre değişir.Bu modeller, DCM'nin veya ilerlemesinin önemli nedenlerini belirlemek ve tedavi için varsayılan hedefleri belirlemek için de faydalı olabilir.

Zehirli Modeller

Doksorubisin 96-98 veya izoproterenol ile bir DCM fenotipi indüklenmiştir. 99-101 Bu yaklaşımlar, yeterli miyokard hasarı ve hücre ölümünden sonra zaman içinde doza bağlı dilate bir fenotip ve HF üretebilir. Bu modeller, miyosit apoptozu ve oksidan stres ile karakterize edilir. 80 Toksik kardiyomiyopati modelleri, oldukça spesifik yaralanma biçimleridir ve ayrıca strese karşı kardiyak tepkileri değerlendirmede faydalı olabilir. 102

Diğer Nedenler

DCM'nin hipertansif, aşırı basınç ve hacim aşırı yük kemirgen modelleri de mevcuttur ve bunlar bu bildirimin diğer bölümlerinde tartışılmaktadır. Spontan hipertansif sıçan (103) da HF geliştirir ve bu model, nedenleri ve varsayılan yeni tedavileri tanımlamak için faydalı olabilir.

Büyük Hayvan DCM Modelleri

Yeni terapötik yaklaşımların klinik öncesi doğrulaması, genellikle insan kalp yapısı ve fizyolojisine daha yakın oldukları için büyük hayvan modellerini gerektirir. 76,77 Ayrıca, küçük hayvan modellerinde cihaz tedavilerinin test edilmesi kolay değildir. Ek olarak, yapısal, hemodinamik ve fizyolojik değerlendirmeler genellikle büyük hayvanlarda çok daha az invaziv yaklaşımlarla yapılabilir. DCM, büyük hayvanlarda miyokard enfarktüsü, koroner mikroembolizasyon, pacing kaynaklı taşikardi ve toksik yaralanma ile indüklenebilir. 76,77 Bu modeller, KY sırasında hemodinamik, mekanik, nörohormonal, hücresel ve moleküler değişiklikleri tanımlamak ve yeni terapötiklerin potansiyel etkinliğini değerlendirmek için kullanılabilir.

Koroner Ligasyon/Bölgesel Miyokard Enfarktüsü

DCM enfarktüs çalışmaları (hem reperfüze edilmiş hem de reperfüze edilmemiş), köpekler, 104 domuz, 105-108 ve koyun 109-112'yi, enfarktüs sonrası yeniden şekillenmenin ve DCM gelişimi ve ilerlemesinin patofizyolojik mekanizmalarını ve tedavilere yanıtı değerlendirmek için kullanmıştır. Posterior enfarktüs modelleri (örneğin posterior inen arterin ligasyonu ve sirkumfleks arterin distal dalları) enfarktüs sonrası yeniden şekillenmede iskemik MR'ın rolünü incelemek için kullanılmıştır. 110,111 Önemli olarak, köpeklerin domuzlara kıyasla iyi gelişmiş bir kollateral dolaşımı vardır, 113,114 bu da enfarktüs boyutunda daha yüksek değişkenliğe ve ardından yeniden şekillenmeye neden olabilir, bu da köpek miyokard enfarktüsü modellerinin kullanımını sorunlu hale getirir. Domuz ve küçükbaş hayvan modelleri, tahmin edilebilir enfarktüs boyutları ile karakterize edilir ve insanlarda iskemik kardiyomiyopatiyi yakından taklit eder. 105,110

Koroner Mikroembolizasyon

Polistiren mikroküreler ile seri sol koroner arter mikroembolizasyonu köpeklerde 115-117 ve koyunlarda dilate iskemik kardiyomiyopatiyi indüklemek için kullanılmıştır. 118-120 Akut mikroembolize miyokard, derin bir perfüzyon-kasılma uyumsuzluğu ve ayrıca lokalize inflamatuar yanıtlar ve TNF ekspresyonu ile kontraktil disfonksiyon sergiler. 121 10 haftalık bir süre boyunca tekrarlanan mikroembolizasyon, nörohormonal aktivasyon, natriüretik peptit detaylandırması, miyosit hipertrofisi, MMP upregülasyonu ve interstisyel β-fibrozis ile insan iskemik kardiyomiyopatisine benzeyen mikroinfarktları ve progresif LV dilatasyonu ve kontraktil disfonksiyonu (LVEF <%35) indükler cevaplanabilirlik. Bu model, KY için farmakolojik ve cihaz bazlı tedavilerin etkilerine ilişkin içgörüler sağlamıştır.

Pacing Kaynaklı Taşikardi

Kronik taşikardi aracılı DCM, bilinen bir klinik durumdur. 72,73 Köpekler, 122-126 domuz, 74,75,127 ve koyunlarda, atriyum veya ventrikülün en az 3 ila 4 hafta boyunca 128-130 hızlı pacingi ilerleyici, güvenilir ve tekrarlanabilir bir DCM ve kronik HF modeli üretilir. , bu, pacing'in kesilmesiyle zaman içinde en azından kısmen tersine çevrilebilir. Bu hastalık modeli, insanlarda DCM'nin mekanik, yapısal, nörohormonal ve miyosit fonksiyonel değişikliklerini yakından kopyalar ve farmakolojik ve gen bazlı tedavileri test etmek için kullanılmıştır. Modelin öngörülebilirliği ve tekrarlanabilirliği ve insanlarda DCM'nin hemodinamik ve mekanik fenotipine paralellikleri, bunu çekici bir model haline getirir. Sınırlamalar, 73-75 doku düzeyinde miyosit hipertrofisi ve fibrozisin olmamasını ve bu miyopatinin geri dönüşümlü yapısını içerir.

Zehirli Modeller

İntrakoroner ve intravenöz doksorubisinin seri uygulaması köpeklerde, 131-133 koyunda, 134,135 ve daha yakın zamanda ineklerde toksik DCM'yi indükler. 136 Kemirgenlerde olduğu gibi, doksorubisin kardiyotoksisitesi doza bağlıdır ve miyosit hasarı, miyosit ve endotelyal hücre kaybı ve apoptoz, mikrovasküler yetmezlik ve oksidatif stres ile karakterizedir. Bu DCM modelinin koyun ve ineklerde kullanılması, mekanik dolaşım destek cihazlarının etkilerini değerlendirmek için deneysel bir platform sağlayabilir. Bu modelin sınırlamaları, doksorubisine yanıtın değişkenliğini ve LV işlev bozukluğunun derecesini, aritmilerin neden olduğu hayvan ölümlerini ve sistemik, gastrointestinal ve kemik iliği yan etkileri potansiyelini içerir.

Sinek ve Balık Modelleri

Bu ifade, HF'nin memeli modellerine odaklanmaktadır. Okurlar, fly 137 ve fish 138 modellerinin mevcut olduğunun farkında olmalıdır. Bu hayvan modelleri, HF'nin gelişimi, ilerlemesi veya önlenmesinde spesifik genlerin rol(ler)ini araştıran çalışmalar için özellikle uygundur. Bu modeller aynı zamanda kardiyak rejenerasyon çalışmaları için de yararlıdır. 139 Bu hayvanlarda genlerin kolaylıkla modifiye edilebilmesi, onların en büyük gücüdür. Bu modellerin sınırlamaları, yetişkin memeli kalbinin karmaşıklığından çok uzak olmalarıdır.

Öneriler

DCM hayvan modelleri, insanlarda DCM'nin yapısal ve mekanik değişikliklerini sergilemeli ve ayrıca yukarıda ayrıntıları verilen birçok nörohormonal, hücresel ve moleküler özelliği paylaşmalıdır. Modelin merkezi özellikleri arasında ventriküler dilatasyon ve eksantrik hipertrofi ile nispi duvar incelmesi, depresif kontraktilite ve lusitropi ve stresle azalan kontraktil/lusitropik rezerv yer almalıdır, bunların tümü HF'nin sistemik belirtilerine yol açar (düşük çıkış/akım ve yüksek dolum basıncı) . Fenotipik değerlendirme tipik olarak ekokardiyografi (ve/veya varsa kardiyak manyetik rezonans görüntüleme [MRI]) ve gravitometri yoluyla morfolojik değerlendirmeyi içermelidir. Çoğu çalışma, özellikle çalışma sistemik KY'yi iyileştirdiği düşünülen terapötikleri değerlendirmeyi amaçlıyorsa, kardiyak fonksiyonu eleştirel olarak değerlendirmek için kardiyak basınçların ve mekaniğin invaziv in vivo ölçümünü kullanmalıdır. Hayvanlar miyosit kasılma durumunu tanımlamak için ötenazi yapıldığında izole miyosit, kas veya perfüze kalp preparatları da kullanılabilir. Çoğu çalışma, bir insan DCM fenotipini ve test edilmiş bir terapötik maddenin herhangi bir faydalı etkisinin temellerini belgelemek için histopatolojik, biyokimyasal, hücresel ve moleküler çalışmaları da içermelidir.

İnsanlarda edinilmiş DCM'nin en yaygın altta yatan nedenleri iskemik kalp hastalığı ve hipertansiyondur. Bu nedenle, büyük hayvan iskemik ve yüke bağlı DCM modellerinde DCM'nin kritik nedenlerinin tanımlanması büyük önem taşımaktadır. Ek olarak, iyi karakterize edilmiş büyük hayvan modellerinde farmakolojik, gen bazlı, hücre bazlı ve cihaz terapötiklerinin test edilmesinin, DCM yaşayan hastalar için yeni tedavilerin geliştirilmesi için kritik olduğu hissedilmektedir. Birincil (idiyopatik) DCM genellikle çoğu keşfedilmemiş olan genetik mutasyonların sonucudur. Genetik tabanlı DCM için mekanizma keşfi ideal olarak transgenik ve nakavt farelerde gerçekleştirilir ve yeni moleküler aracıların veya DCM'deki hedeflerin ilk değerlendirmesi, ilgilenilen molekül için genetik olarak modüle edilmiş fare modellerinin oluşturulmasıyla en iyi şekilde kolaylaştırılır. Spesifik hedefin ekspresyon seviyeleri ve işlevi, hastalık ilişkisini oluşturmaya yardımcı olmak için edinilmiş DCM modellerinde veya insan kalplerinde de belirlenmelidir.

Hipertansif Kalp Hastalığı

Klinik Varlığın Tanımı

Hipertansif kalp hastalığı (HHD), kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunan önemli bir halk sağlığı sorunudur. 140 Bu, özellikle LVH'nin genel popülasyondan 2 ila 3 kat daha yaygın olduğu siyah popülasyonda geçerlidir. 141 Bu alandaki genel kavram, kalıcı hipertansiyon veya aşırı basınç yüklenmesi ile kompanse hipertrofiden KY'ye geçiş olmasıdır. 140 Hem hayvan hem de insan çalışmalarında bu kavramı destekleyen önemli veriler vardır. 142 Operasyon prensibi, HHD'nin başlangıçta tipik olarak normal bir EF ve normal veya azalmış diyastol sonu hacmi (daha önce tarif edildiği gibi AS'ye benzer) ile birlikte konsantrik hipertrofi ile karakterize olmasıdır. Sendromun ilerlemesiyle birlikte, sıklıkla LV diyastol sonu ve sistol sonu hacminde bir artış ve EF'de azalma olur (Şekil 3). Bu uğursuz bir işarettir ve genellikle sistolik KY belirti ve semptomları ile ilişkilidir. 142 Ayrıca, patolojik miyosit hipertrofisi ve matriks yeniden şekillenmesi ile ilişkili LV odacık sertliğindeki artışlar ve/veya bozulmuş aktif gevşemenin LV dolumunu bozabileceği, LV dolum basıncını yükseltebileceği ve LVEF'de büyük bir düşüş olmaksızın KY sendromunu indükleyebileceği de açıktır.

Figür 3. Hipertansif hastalarda sol ventrikül geometrik paternleri. Ekokardiyografi, sol ventrikülün hipertansiyona yanıt olarak 4 geometrik modelden herhangi birine uyum sağlayabildiğini, basınç ve hacim aşırı yüklenmelerinin nispi katkılarını yansıttığını gösterir. LVMI, sol ventrikül kitle indeksi RV, sağ ventrikül LV, sol ventrikül LVH, sol ventrikül hipertrofisi d, sol ventrikül oda çapı e, sol ventrikül duvar kalınlığını gösterir. Elsevier'in izniyle Ganau ve diğerleri, 2'den yeniden basılmıştır.

HHD hastalarının kompanse hipertrofi fazından HF'ye nasıl geçtiğine dair hala birçok bilinmeyen var. Hipertansiyonlu hastalarda düşük EF'li KY'ye ve korunmuş EF'li KY'ye geçişin nispi olasılığı hakkında daha iyi bilgi sahibi olmak için, ardışık görüntüleme uygulanan HH'li insanlarda geniş, uzunlamasına kohort çalışmalarına ihtiyaç vardır. İnsanlarda yüksek kan basıncının, eşmerkezli LVH fazı olmaksızın dilate bir HF fenotipine yol açması da mümkündür. 143 İnsanlarda kritik bilgi eksikliği, uygun bir HHD hayvan modelinin kritik özelliklerinin bilinmesini zorlaştırmaktadır.

Konsantrik LVH'li HHD hastaları arasında, bazılarında bölgesel sistolik fonksiyonda azalma görülür, 144,145 çünkü orta duvar fraksiyonel kısalma korunmuş EF ile bile bozulabilir. Cevaplanmamış önemli bir soru, bölgesel sistolik anormallikleri olan LVH'nin aşikar sistolik yetmezliğin gelişimi için kritik bir başlangıç ​​olup olmadığıdır. Uygun hayvan modellerinin geliştirilebilmesi için bu kavramı insanlarda sağlam bir şekilde yerleştirmek için sıralı görüntüleme çalışmaları ile uzun vadeli takip gerekli olacaktır.

HHD'nin Nedenleri ve İlişkili Özellikleri

HHD'li hasta tipik olarak daha yaşlıdır, genellikle siyahtır, kadın olma olasılığı daha yüksektir ve daha sıklıkla obezite ve tip 2 diabetes mellitus gösterir. Bu tür hastalarda koroner hastalık sık görülür ve miyokard enfarktüsü prevalansında 6 kat artış vardır. HHD gelişen hipertansif hastalar arasında tedavi sıklıkla yetersiz kalmıştır. Hipertansif nefroskleroz nedeniyle böbrek yetmezliğinin bazı unsurları nadir değildir ve bu risk eşlik eden diyabet ve/veya ateroskleroz ile daha fazladır. Bu nedenle, insanlarda HHD, tüm klasik belirti ve semptomlarıyla birlikte sıklıkla HF'ye yol açan karmaşık çok faktörlü bir süreçtir. Ekokardiyografi, LV morfolojisini ve kütlesini, LVEF'yi, bölgesel kontraktil anormalliklerin varlığını veya yokluğunu ve diyastolik disfonksiyonun varlığını, modelini ve derecesini değerlendirmek için kullanılabilir. 146.147

Hastalarda HHD fenotipini değerlendirmek için kullanılan diğer görüntüleme teknikleri arasında, ekokardiyografi ile tanımlanan bulguların çoğuyla birlikte yamalı replasman fibrozisini göstermek için özellikle yararlı olan MRG yer alır. Anjiyografi ile kalp kateterizasyonu bazen koroner damarları değerlendirmek için yapılır.

HHD'de artan dolaşımdaki biyobelirteçler arasında B tipi natriüretik peptit, N-terminal pro-B tipi natriüretik peptit ve troponin I veya troponin T seviyeleri bulunur. Bu biyobelirteçlerin yükselmesinin KY'nin ciddiyeti ile ilişkili olduğu ve kötü tanı ile ilişkili olduğu konusunda genel bir fikir birliği vardır.

HHD Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

İnsanlarda HHD spektrumu çeşitli, karmaşık ve çok faktörlü olduğundan (Tablo 1), HHD ile indüklenen HF'nin belirli bir hayvan modelinin yalnızca fenotipin seçilmiş öğelerini yeniden üretebileceği açıktır. Gerçekten de, değişken bir klinik varlık hakkındaki anlayışımızı artırmak için hayvan modellerinin göreceli tutarlılığından yararlanma yeteneği, hayvan deneyleri için önemli bir gerekçedir. Ayrıca, hipertansiyon ve LVH'li hastaların çoğu HF (evre B) geliştirme riski altında olduğundan, HHD'nin farklı evrelerini temsil eden hayvan modelleri, hastalığın ilerlemesini incelemek ve kardiyak yapı ve işlevi iyileştirebilecek yeni terapötikleri test etmek için yararlı olabilir.

Tablo 1. Klinik Hipertansif Kalp Hastalığı Bulguları: Kalp Yetmezliği Olan İnsan Fenotipi

LVH, sol ventrikül hipertrofisini LV, sol ventrikül EF, ejeksiyon fraksiyonu BNP, B tipi natriüretik peptidi ve NT-proBNP, N-terminal pro-B tipi natriüretik peptidi gösterir.

HHD'nin hayvan modelleri, arteriyel hipertansiyon, LV kütlesinde bir artış ve LV geometrisindeki karakteristik değişiklikler dahil olmak üzere insanlarda hastalığın kritik özelliklerine sahip olmalıdır. Kardiyak performans başlangıçta korunmalıdır, ancak sonunda diyastolik ve/veya sistolik disfonksiyon mevcut olmalıdır. Bu değişiklikler, insanlarda kullanıldığı gibi ekokardiyografi, MRI veya kateter tabanlı teknikler kullanılarak gösterilebilir. LV yapısal ve işlevsel bozukluğu olan büyük hayvan modelleri, öksürük, egzersiz intoleransı ve asit dahil olmak üzere insan benzeri bir KY durumu geliştirebilir. Bu özelliklerin küçük hayvanlarda sadakatle gösterilmesi daha zordur. Periferik biyobelirteçler, ilgili patofizyolojik süreçleri tanımlayarak ve hastalığın evresini ve/veya şiddetini netleştirerek HHD'nin hayvan modellerinin değerlendirmesini tamamlayabilir. Miyositlerin, interstisyumun ve damar sisteminin yapısındaki ve/veya işlevindeki değişiklikler de belgelenmelidir (Şekil 4). Miyosit düzeyinde, patolojik hipertrofi, aktive edilmiş T-hücresi sinyalinin nükleer faktörü olan kalsinörinin aktivasyonu ile ilişkilidir. 148 Okuyucu, bu ifadenin sağ ventrikül hipertrofisini ve hipoksi veya pulmoner hipertansiyondan kaynaklanan başarısızlığı ele almadığını bilmelidir. 149 Bunlar önemli klinik problemlerdir ve bu durumların hayvan modelleri vardır.

Şekil 4. Hipertansif kalp hastalığının bir hayvan modelinde beklenebilecek kalbin miyosit, interstisyel ve vaskülatür kompartmanlarındaki değişiklikler.

Güncel Hayvan Modelleri

HHD'yi taklit eden birçok farklı hayvan modeli, bu klinik sorunun karmaşık biyolojisi hakkında fikir edinmek için yıllar boyunca kullanılmıştır. Bu çalışmalar, konsantrik LVH'den HF'ye geçişin, spontan hipertansif sıçanda, 150 aortik bantlamada, 151 ve çeşitli moleküllerde genetik değişikliklere sahip farelerde dahil olmak üzere hayvan modellerinde gösterilebileceğini göstermiştir. 148

1 böbreğin ipekle sarılması ve ardından kontralateral nefrektomi yapılmasıyla üretilen HHD'nin bir köpek modeli daha önce kullanılmıştı. 152 Son zamanlarda, bu modelin bir varyantı 153-156 kullanılmıştır ve büyük hayvan HHD modeli üretmek için iyi kurulmuş bir yaklaşımdır.

Öneriler

HHD anlayışımızda hala önemli boşluklar var ve bunların çoğu en iyi HHD'nin küçük veya büyük hayvan modellerinde ele alınmaktadır. Örneğin, 1 hipotez, LVH'nin telafi edici olduğu ve dilate HF gelişimini engellediği yönündedir. Bununla birlikte, hayvan modellerinde yapılan bazı çalışmalar, normalde aşırı basınç tarafından indüklenen LVH'nin önlenmesinin dilate kalp yetmezliğini desteklemediğini 157-159 ve HHD'yi önleyebileceğini düşündürmektedir. Bu, yeni terapötik hedefler geliştirmek ve test etmek için küçük ve büyük hayvan HHD modellerinde daha fazla çalışılabilecek bir alandır. İnsan HHD'sinin hangi özelliklerinin mevcut olduğunu belirlemek için hayvan modellerinde HHD'nin doğal geçmişi uzunlamasına tanımlanmalıdır. Bu çalışmalar, LVEF'de bir azalma geliştiren ve HHD'den dilate HF'ye ilerleyen HHD hayvanlarının oranını tanımlamalıdır.

Sıklıkla insanlarda HHD, miyokard enfarktüsü, diabetes mellitus, metabolik sendrom, iletim sistemi ile indüklenen ventriküler uyumsuzluk veya azalmış oda esneyebilirliği nedeniyle LV'nin bozulmuş dolumu ile eşlik eden koroner arter hastalığı ile ilişkilidir. HF'nin daha karmaşık etiyolojilerine sahip hayvan çalışmaları, bu sorunları ele almak ve yeni terapötikleri geliştirdikçe test etmek için geliştirilebilir.

Kısıtlayıcı Kardiyomiyopati

Klinik Varlığın Tanımı

Kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler ağırlıklı olarak ventriküler dolum hacimlerindeki nispeten küçük veya normal artışların diyastolik basınçlardaki abartılı artışlarla ilişkili olduğu fizyolojik bir dinamik ile tanımlanır. 160 Tipik olarak, bu kısıtlayıcı ventriküler dolum paterni normal bir ventriküler EF ile ilişkilidir. Anatomik olarak, LV ve sağ ventrikül oda boyutları genellikle normaldir ve duvar kalınlığı normal veya hafif artmıştır. Biatriyal dilatasyon genellikle her iki ventrikülde kronik olarak artmış ventriküler diyastolik basınç nedeniyle mevcuttur. 161 Gerçekten de, normal veya küçülmüş ventriküler oda boyutu ile birlikte masif biatriyal genişleme, restriktif kardiyomiyopatili hastalarda klasik bir morfolojik paterndir. Kısıtlayıcı kardiyomiyopatili hastaların klinik sunumları, yüksek diyastolik basınçlardan kaynaklanan dispne, belirgin sıvı tutulması belirtileri ve sıklıkla bozulmuş kardiyak debi rezervini yansıtan yorgunluk ve güçsüzlük ile karakterizedir, ancak göğüs radyografisinde kardiyomegali kanıtı yoktur. 160 Edinilmiş kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin bu klinik görünümü, sendromun altında yatan köken çok farklı olmasına rağmen, konstriktif perikarditinkine benzer olabilir.

Nedenler ve İlişkili Özellikler

Kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin etiyolojileri arasında sarkoidoz, eozinofilik kardiyomiyopati, endomiyokardiyal fibroz, skleroderma, radyasyona bağlı fibroz, ailesel kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler, amiloidoz, hemokromatoz ve idiyopatik kısıtlayıcı kardiyomiyopati bulunur. 160 Pek çok edinilmiş kısıtlayıcı kardiyomiyopati etiyolojisinin ortak bir özelliği, ya patolojik protein birikimi ya da yaygın miyosit hücre ölümünden kaynaklanan agresif bir fibrotik süreç yoluyla miyokardiyal hücre dışı matrisin baskın yeniden şekillenmesidir. Potansiyel olarak mevcut olmasına rağmen, bu edinilmiş kısıtlayıcı kardiyomiyopatileri olan hastalarda kardiyak miyosit fizyolojisindeki kusurlar tek başına tarif edilmemiştir. Bununla birlikte, kalıtsal kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler için, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, spesifik sarkomerik protein mutasyonlarının, miyokardiyal fonksiyondaki kusurlar ve artan miyofilament kalsiyum duyarlılığı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.162 Kardiyak troponin I (cTnI), 163–167 kardiyak troponin T, 165–169 desmin, 170–174 ve a-β-kristalin 175'i içeren mutasyonlar en sık olarak kısıtlayıcı bir kardiyomiyopati fenotipi ile ilişkilendirilmiştir, ancak bu proteinlerin alternatif mutasyonları, ayrıca bir hipertrofik kardiyomiyopati fenotipi üretir. 166,176,177 Restriktif kardiyomiyopatilerde gözlenen histolojik anormallikler altta yatan etiyolojiye göre değişir ve çoğu zaman bu etiyolojiye tanı koyar. 160.178 Örneğin, miyokard içinde amiloid veya demir birikiminin gösterilmesi, sırasıyla amiloidoz ve hemokromatoz için tanısaldır.

Ekstrakardiyak anormalliklerin yokluğunda çocukluk döneminde restriktif kardiyomiyopatinin başlaması, birincil genetik etiyolojiyi kuvvetle önerir. Bununla birlikte, bazı ailesel kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler yetişkinliğe kadar belirgin değildir. 162 Atriyal fibrilasyon, restriktif kardiyomiyopatinin birçok etiyolojisinde görülmektedir. Ventriküler aritmiler özellikle sarkoidozlu hastalarda ve ailesel kısıtlayıcı kardiyomiyopati ile ilişkili bazı mutasyonlarda yaygındır. Kardiyak iletim kusurları sıklıkla amiloidoza eşlik eder. Kısıtlayıcı kardiyomiyopatili hastalar, aritmiler veya aşırı hacim yüklenmesi sonrasında akut KY ile başvurabilseler de, ilgili etiyolojilerin çoğu, aylar veya yıllar boyunca miyokardiyal performans üzerindeki zararlı etkilerini gösterir. Demir şelasyon tedavisini takiben bazı aşırı demir yükü kardiyomiyopati vakaları ve bazı kardiyak amiloidoz vakalarının kök hücre transplantasyonu ve/veya kemoterapi ile kontrolü dışında, kısıtlayıcı kardiyomiyopatilerin büyük çoğunluğu ilerleyicidir ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Teşhisten 5 yıl sonra sağkalım <%50'dir. 161.164.178–180

Restriktif Kardiyomiyopati Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

Klinik olarak ilgili bir kısıtlayıcı kardiyomiyopati hayvan modeli, bir hacim zorlamasına yanıt olarak LV diyastolik basıncında abartılı bir artışla kendini gösteren ventriküler oda sertliğinde belgelenmiş bir artışa sahip olmalıdır. İn vitro testler sırasında artan miyokardiyal pasif sertlik de belgelenmelidir. Atriyal genişleme, ventriküler dolum basınçlarındaki artışların zaman içinde devam ettiğini belgelemek için bulunması gereken bir diğer kritik özelliktir.

Şiddetli hipertrofik veya DCM vakalarında artan oda sertliği görülebildiğinden, belirgin miyokard hipertrofisi olmaması (EKG'de artan voltaj, önemli miyosit hipertrofisi olmadan artan duvar kalınlığı) ve LV dilatasyonunun olmaması, hayvan modelleri için ek temel ayırt edici kriterlerdir. kısıtlayıcı kardiyomiyopati.

Bir kısıtlayıcı kardiyomiyopati hayvan modelinin bir kalp yetmezliği modeli olarak kabul edilmesi için, kardiyak fonksiyonel rezervin ilerleyici bozulmasının kanıtı, kardiyak nedenlere atfedilebilen mortalite artışı ve HF sendromunun sıvı tutulması gibi ekstrakardiyak özellikleri (vücut ağırlığına göre artan akciğer ağırlığı, ödem, asit) ve artmış natriüretik peptitler gibi nörohormonal aktivasyon belgelenmelidir. Mümkünse, LV odacık sertliğindeki karakteristik kısıtlayıcı artışın, bir hacim yüklemesini takiben azalmış egzersiz toleransı veya patolojik bir yanıt (azalmış natriürez ve/veya pulmoner ödem) ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar olmalıdır. Bir kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin bu özelliklerinin tümünün bir hayvan modelinde belgelenmesi, araştırılmakta olan yeni mekanik özelliklerin, insanlarda hastalığın karakteristik fenotipik özellikleri ile ilişkili olmasına veya terapötiklerin bu aynı özelliklerle ilişkili olmasına izin verecektir.

Kısıtlayıcı Kardiyomiyopati: Güncel Hayvan Modelleri

Çeşitli etiyolojiler kısıtlayıcı kardiyomiyopatiler üretebildiğinden, bu fenotiple ilişkili potansiyel hayvan modelleri de aynı şekilde çeşitlidir. Tablo 3'te gösterildiği gibi, bugüne kadar açıklanan kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin hayvan modellerinin çoğu, nispeten az sayıda büyük hayvan modeli rapor edilmiş olan kemirgen modelleridir. Bu modelleri, edinilmiş kısıtlayıcı kardiyomiyopatilerle ilgili olanlar ve ailesel kardiyomiyopatileri modelleyenler olarak ayırmak uygundur. Teoride, edinilmiş kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin bir hayvan modelinin klinik önemi, maruz kalma ile doku anormalliği (örneğin, aşırı demir yüklenmesi/demir birikimi veya radyasyona maruz kalma/radyasyona bağlı vasküler ve miyokardiyal hasar) arasındaki ilişkiyi tekrarladığında artar. klinik ortamlarda gözlenir. Öte yandan, bir ailesel kısıtlayıcı kardiyomiyopatinin bir hayvan modelinin klinik önemi, genetiği değiştirilmiş bir fare suşunda üretilen mutasyon, insanlarda ailesel kısıtlayıcı kardiyomiyopati ile ilişkili olduğu bilinen bir mutasyonla aynı veya benzer olduğunda muhtemelen en yüksektir.

Tablo 2. HHD Hayvan Modelinin Kritik Özellikleri

HHD, hipertansif kalp hastalığı LVH, sol ventrikül hipertrofisi LV, sol ventrikül EF, ejeksiyon fraksiyonu BNP, B-tipi natriüretik peptidi ve NT-proBNP, N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptidi gösterir.


İçindekiler

Son yıllarda bilim adamları, davranışı daha derinden anlamak için sürü davranışını modellemeye yöneldiler.

Matematiksel modeller Düzenle

Sürü davranışının ilk çalışmaları, davranışı simüle etmek ve anlamak için matematiksel modeller kullandı. Hayvan sürülerinin en basit matematiksel modelleri genellikle bireysel hayvanları aşağıdaki üç kuralla temsil eder:

  • Komşularıyla aynı yönde hareket edin
  • Komşularına yakın ol
  • Komşularıyla çarpışmaktan kaçının

1986'da Craig Reynolds tarafından oluşturulan boids bilgisayar programı, yukarıdaki kuralları izleyerek sürü davranışını simüle eder. [4] Birçok sonraki ve mevcut model, bu kurallar üzerinde varyasyonlar kullanır ve bunları genellikle her bir hayvanın etrafındaki eşmerkezli "bölgeler" aracılığıyla uygular. Hayvana çok yakın olan "itme bölgesinde", odak hayvanı, çarpışmayı önlemek için komşularından uzaklaşmaya çalışacaktır. Biraz daha uzakta, "hizalanma bölgesinde", odak hayvanı hareket yönünü komşularıyla aynı hizaya getirmeye çalışacaktır. Odak hayvandan hissedebildiği kadar uzağa uzanan en dıştaki "çekim bölgesinde", odak hayvanı bir komşuya doğru hareket etmeye çalışacaktır.

Bu bölgelerin şekli, belirli bir hayvanın duyusal yeteneklerinden mutlaka etkilenecektir. Örneğin, bir kuşun görüş alanı vücudunun arkasına kadar uzanmaz. Balıklar hem vizyona hem de yanal çizgileri aracılığıyla iletilen hidrodinamik algılara güvenirken, Antarktika krili hem görüşe hem de antenler aracılığıyla iletilen hidrodinamik sinyallere güvenir.

Bununla birlikte, sığırcık sürüleri üzerinde yapılan son araştırmalar, hayvanların ne kadar yakın veya ne kadar uzakta olursa olsun, her kuşun, kendisini çevreleyen altı veya yedi hayvana göre konumunu değiştirdiğini göstermiştir. [5] Sığırcık sürüleri arasındaki etkileşimler bu nedenle bir metrikten ziyade topolojik bir kurala dayanmaktadır. Bunun diğer hayvanlar için geçerli olup olmadığı görülecektir. Roma'nın yukarısındaki sürülerin yüksek hızlı kamera görüntülerinin bir analizine dayanan ve asgari davranış kurallarını varsayan bir başka yakın tarihli çalışma, sürü davranışının bir dizi yönünü ikna edici bir şekilde simüle etti. [6] [7] [8] [9]

Evrimsel modeller Düzenle

Bilim adamları, hayvanların neden kümelenme davranışları geliştirdiğine dair fikir edinmek için, evrimleşen hayvan popülasyonlarını simüle eden evrimsel modellere yöneldiler. Tipik olarak bu çalışmalar, birçok nesiller boyunca evrimi simüle etmek için bir genetik algoritma kullanır. Bu çalışmalar, bencil sürü teorisi [10] [11] [12] [13] yırtıcı kafa karışıklığı etkisi, [14] [15] seyreltme etkisi, [16] [17] ve birçok göz teorisi. [18]

Aracılar Düzenle

  • Mach, Robert Schweitzer, Frank (2003). "Biyolojik Swarming Çoklu Ajan Modeli". Yapay Yaşamdaki Gelişmeler. Bilgisayar Bilimleri Ders Notları. 2801. s. 810-820. CiteSeerX10.1.1.87.8022 . doi:10.1007/978-3-540-39432-7_87. ISBN978-3-540-20057-4 .

Kendi kendine organizasyon Düzenle

Acil Durum Düzenle

Hiyerarşik bir seviyede bulunan özelliklerin ve işlevlerin mevcut olmadığı ve alt seviyelerde alakasız olduğu ortaya çıkma kavramı, genellikle kendi kendini organize eden sistemlerin arkasındaki temel ilkedir. [19] Biyolojide doğal dünyada ortaya çıkmaya yol açan kendi kendine örgütlenme örneği, karınca kolonilerinde görülür. Kraliçe doğrudan emir vermez ve karıncalara ne yapacaklarını söylemez. [ kaynak belirtilmeli ] Bunun yerine, her karınca larvalardan, diğer karıncalardan, davetsiz misafirlerden, yiyeceklerden ve atık birikiminden gelen kimyasal kokular şeklinde uyaranlara tepki verir ve arkasında kimyasal bir iz bırakır ve bu da diğer karıncalara bir uyaran sağlar. Burada her karınca, yalnızca yerel ortamına ve çeşitliliği için genetik olarak kodlanmış kurallara bağlı olarak tepki veren özerk bir birimdir. Merkezi karar verme eksikliğine rağmen, karınca kolonileri karmaşık davranışlar sergilerler ve hatta geometrik problemleri çözme yeteneğini gösterebilmişlerdir. Örneğin, koloniler rutin olarak tüm koloni girişlerinden cesetleri atmak için maksimum mesafeyi bulurlar.

Stigma Düzenle

Sürü zekası alanındaki diğer bir anahtar kavram da stigmadır. [20] [21] Stigmergy, ajanlar veya eylemler arasında dolaylı bir koordinasyon mekanizmasıdır. Prensip, bir eylemin çevrede bıraktığı iz, aynı veya farklı bir ajan tarafından bir sonraki eylemin gerçekleştirilmesini teşvik etmesidir. Bu şekilde, müteakip eylemler birbirini güçlendirme ve inşa etme eğilimindedir, bu da tutarlı, görünüşte sistematik aktivitenin kendiliğinden ortaya çıkmasına yol açar. Stigmergy bir kendi kendine örgütlenme biçimidir. Aracılar arasında herhangi bir planlama, kontrol ve hatta doğrudan iletişime ihtiyaç duymadan karmaşık, görünüşte akıllı yapılar üretir. Bu nedenle, herhangi bir hafızası, zekası ve hatta birbirleri hakkında farkındalığı olmayan son derece basit ajanlar arasındaki verimli işbirliğini destekler. [21]

Sürü zekası Düzenle

Sürü zekası, doğal veya yapay, merkezi olmayan, kendi kendini organize eden sistemlerin toplu davranışıdır. Konsept yapay zeka üzerinde yapılan çalışmalarda kullanılır. İfade, hücresel robotik sistemler bağlamında 1989 yılında Gerardo Beni ve Jing Wang tarafından tanıtıldı. [22]

Sürü istihbarat sistemleri tipik olarak birbirleriyle ve çevreleriyle yerel olarak etkileşime giren boids gibi basit ajanlardan oluşan bir popülasyondan oluşur. Ajanlar çok basit kuralları takip eder ve bireysel ajanların nasıl yerel ve belirli bir dereceye kadar rastgele davranması gerektiğini dikte eden merkezi bir kontrol yapısı olmamasına rağmen, bu tür ajanlar arasındaki etkileşimler, bireysel ajanlar tarafından bilinmeyen akıllı küresel davranışların ortaya çıkmasına yol açar.

Sürü istihbarat araştırması multidisiplinerdir. Biyolojik sistemleri inceleyen doğal sürü araştırmaları ve insan eserlerini inceleyen yapay sürü araştırmaları olarak ikiye ayrılabilir. Ayrıca, sürü sistemlerini modellemeye ve altta yatan mekanizmalarını anlamaya çalışan bir bilimsel akım ve diğer alanlardaki pratik problemleri çözmek için bilimsel akım tarafından geliştirilen içgörüleri uygulamaya odaklanan bir mühendislik akımı vardır. [23]

Algoritmalar Düzenle

Sürü algoritmaları, bir Lagrange yaklaşımını veya bir Eulerian yaklaşımını takip eder. [24] Euler yaklaşımı, sürüyü, sürünün yoğunluğuyla çalışan ve ortalama alan özelliklerini türeten bir alan olarak görür. Bu hidrodinamik bir yaklaşımdır ve büyük sürülerin genel dinamiklerini modellemek için faydalı olabilir. [25] [26] [27] Bununla birlikte, çoğu model, sürüyü oluşturan bireysel ajanları (noktalar veya parçacıklar) izleyen ajan tabanlı bir model olan Lagrange yaklaşımıyla çalışır. Bireysel parçacık modelleri, Euler yaklaşımında kaybolan yön ve boşluk hakkındaki bilgileri takip edebilir. [24] [28]

Karınca kolonisi optimizasyonu Düzenle

Karınca kolonisi optimizasyonu, karıncaların davranışlarından esinlenerek yaygın olarak kullanılan bir algoritma olup, oğul verme ile ilgili ayrık optimizasyon problemlerinin çözümünde etkili olmuştur. [30] Algoritma ilk olarak 1992'de Marco Dorigo tarafından önerildi, [31] [32] ve o zamandan beri daha geniş bir sayısal problem sınıfını çözmek için çeşitlendirildi. Birden fazla kraliçeye sahip olan türlerin, bazı işçilerle birlikte yeni bir alanda bir koloni kurmak için yuvadan ayrılan bir kraliçesi olabilir; bu, bal arılarında kaynaşmaya benzer bir süreç. [33] [34]

  • Karıncalar davranışsal olarak karmaşık değildirler, toplu olarak karmaşık görevleri yerine getirirler. Karıncalar son derece gelişmiş karmaşık işaret tabanlı iletişime sahiptir.
  • Karıncalar feromonlar kullanarak iletişim kurarlar ve diğer karıncalar tarafından takip edilebilecek izler bırakırlar.
  • Yönlendirme problemi olan karıncalar, kaynaktan hedef(ler)e "en kısa" yolu hesaplamak için kullanılan farklı feromonlar bırakırlar.
  • Rauch, EM Millonas, MM Chialvo, DR (1995). "Sürü modellerinde kalıp oluşumu ve işlevsellik". Fizik Harfleri A. 207 (3–4): 185. arXiv: adapt-org/9507003 . Bibcode:1995PhLA..207..185R. doi:10.1016/0375-9601(95)00624-c. S2CID120567147.

Kendinden tahrikli parçacıklar

Kendinden tahrikli parçacıklar (SPP) kavramı 1995 yılında Tamás Vicsek tarafından tanıtıldı. et al. [36] 1986'da Reynolds tarafından tanıtılan boids modelinin özel bir durumu olarak. [4] Bir SPP sürüsü, sabit bir hızla hareket eden ve yerel komşuluklarındaki diğer parçacıkların ortalama hareket yönünü her zaman artışında benimseyerek rastgele bozulmalara yanıt veren bir parçacık topluluğu tarafından modellenir. [37]

Simülasyonlar, uygun bir "en yakın komşu kuralının" sonunda tüm parçacıkların birlikte kaynaşmasıyla veya aynı yönde hareket etmesiyle sonuçlandığını göstermektedir. Bu, merkezi bir koordinasyon olmamasına ve her parçacığın komşuları zaman içinde sürekli değişmesine rağmen ortaya çıkar. [36] SPP modelleri, sürüdeki hayvanların türünden bağımsız olarak, kümelenen hayvanların grup düzeyinde belirli özellikleri paylaştığını tahmin eder. [38] Oğul sistemleri, bazıları hem evrensel hem de sağlam olan birçok farklı ölçekte ortaya çıkan acil davranışlara yol açar. Bu davranışları yakalayan minimal istatistiksel modeller bulmak teorik fizikte bir zorluk haline geldi. [39] [40]

Parçacık sürüsü optimizasyonu Düzenle

Parçacık sürüsü optimizasyonu, sürülerle ilgili sorunları çözmek için yaygın olarak kullanılan başka bir algoritmadır. 1995 yılında Kennedy ve Eberhart tarafından geliştirildi ve ilk olarak kuş sürülerinin ve balık okullarının sosyal davranışlarını ve koreografisini simüle etmeyi amaçladı. [41] [42] Algoritma sadeleştirildi ve optimizasyon gerçekleştirdiği gözlemlendi. Sistem başlangıçta rastgele çözümlerle bir popülasyon tohumlar. Ardından, en iyi çözümleri bulmak için stokastik optimizasyon kullanarak ardışık nesiller boyunca problem uzayında arama yapar. Bulduğu çözümlere parçacık denir. Her parçacık konumunu ve şimdiye kadar elde ettiği en iyi çözümü saklar. Parçacık sürüsü optimize edici, yerel komşuluktaki herhangi bir parçacık tarafından şimdiye kadar elde edilen en iyi yerel değeri izler. Kalan parçacıklar daha sonra optimum parçacıkların öncülüğünü izleyerek problem uzayında hareket eder. Her yinelemede, parçacık sürüsü iyileştiricisi, basit matematiksel kurallara göre her parçacığı optimum konumlarına doğru hızlandırır. Parçacık sürü optimizasyonu birçok alanda uygulanmıştır. Ayarlanması gereken birkaç parametresi vardır ve belirli bir uygulama için iyi çalışan bir sürüm, bir dizi ilgili uygulamada küçük değişikliklerle de iyi çalışabilir. [43] Kennedy ve Eberhart tarafından yazılan bir kitap, parçacık sürüsü optimizasyon uygulamalarının ve sürü zekasının bazı felsefi yönlerini anlatıyor. [44] Poli tarafından kapsamlı bir başvuru araştırması yapılmıştır. [45] [46]

Fedakarlık Düzenle

İsviçre'deki araştırmacılar, Hamilton'un akraba seçimi kuralına dayanan bir algoritma geliştirdiler. Algoritma, bir varlık sürüsünde özgeciliğin zaman içinde nasıl gelişebileceğini ve daha etkili sürü davranışıyla sonuçlanabileceğini gösterir. [47] [48]

Hayvanlarda sürü davranışının en erken kanıtı yaklaşık 480 milyon yıl öncesine dayanmaktadır. trilobit fosilleri Ampiks prizması yakın zamanda okyanus tabanı boyunca kümelenmiş olarak tanımlanmıştır. Hayvanların hepsi olgun yetişkinlerdi ve hepsi bir konga hattı ya da bir peloton oluşturmuş gibi aynı yöne bakıyorlardı. Dikenli ıstakozların tek sıralı kuyruklarda göç etmesi gibi, göç etmek için bu şekilde sıraya dizildikleri öne sürülmüştür. [49] Ya da belki çiftleşmek için bir araya geliyorlar, [50] sinekte olduğu gibi Leptoconops torrentleri. Bulgular, hayvan toplu davranışının çok erken evrimsel kökenlere sahip olduğunu gösteriyor. [51]

    National Geographic. Özel makale, Temmuz 2007.
  • Beekman M, Sword GA ve Simpson SK (2008) Sürü Zekasının Biyolojik Temelleri. İçinde Sürü zekası: giriş ve uygulamalar, Eds Blum C ve Merkle D. シュプリンガー・ジャパン株式会社, Sayfa 3-43. 978-3-540-74088-9
  • Parrish JK, Edelstein-Keshet L (1999). "Hayvan kümelenmesinde karmaşıklık, model ve evrimsel değiş tokuşlar" (PDF) . Bilim. 284 (5411): 99-101. Bibcode:1999Sci. 284. 99S. CiteSeerX10.1.1.560.5229 . doi:10.1126/bilim.284.5411.99. PMID10102827. Orijinalinden (PDF) 2011-07-20 tarihinde arşivlendi.

Sosyal Böcekler Düzenle

Sosyal böceklerin (karıncalar, arılar, yaban arıları ve termitler gibi kolonilerde yaşayan böcekler) davranışları çocuklar, doğa bilimcileri ve sanatçılar için her zaman bir hayranlık kaynağı olmuştur. Tek tek böcekler herhangi bir merkezi kontrol olmaksızın kendi işlerini yapıyor gibi görünmektedir, ancak bir bütün olarak koloni oldukça koordineli bir şekilde hareket etmektedir. [64] Araştırmacılar, koloni düzeyinde işbirliğinin büyük ölçüde kendi kendine organize olduğunu bulmuşlardır. Ortaya çıkan grup koordinasyonu, genellikle kolonideki bireylerin etkileşim biçiminin bir sonucudur. Bu etkileşimler, bir karıncanın yalnızca başka bir karıncanın bıraktığı izi takip etmesi gibi oldukça basit olabilir. Yine de bir araya getirildiğinde, bu tür davranışların kümülatif etkisi, bir gıda kaynağına giden olası yollar ağında en kısa rotayı bulmak gibi oldukça karmaşık sorunları çözebilir. Bu şekilde ortaya çıkan organize davranışa bazen biyolojik ortaya çıkışın bir biçimi olan sürü zekası denir. [64]

Karıncalar Düzenle

Tek tek karıncalar karmaşık davranışlar sergilemezler, ancak bir karınca kolonisi toplu olarak yuva inşa etmek, yavrularına bakmak, köprüler kurmak ve yiyecek aramak gibi karmaşık görevleri başarır. Bir karınca kolonisi, çevredeki birkaç kişiden en iyi veya en yakın besin kaynağını toplu olarak seçebilir (yani çoğu işçiyi oraya gönderebilir). [65] Bu tür toplu kararlar, olumlu geri bildirim mekanizmaları kullanılarak elde edilir. En iyi besin kaynağının seçimi, karıncalar tarafından iki basit kurala göre yapılır. İlk olarak, yiyecek bulan karıncalar, bir feromon kimyasalı bırakarak yuvaya dönerler. Daha kaliteli besin kaynakları için daha fazla feromon serilir. [66] Böylece, farklı niteliklere sahip iki eşit uzaklıkta besin kaynağı aynı anda bulunursa, daha iyi olana giden feromon izi daha güçlü olacaktır. Yuvadaki karıncalar, ortalama olarak daha güçlü yolları tercih etmek için başka bir basit kuralı takip eder.Daha fazla karınca daha güçlü yolu takip eder, böylece daha fazla karınca yüksek kaliteli gıda kaynağına ulaşır ve olumlu bir geri bildirim döngüsü sağlayarak en iyi gıda kaynağı için toplu bir karar alınmasını sağlar. Karınca yuvasından bir besin kaynağına giden iki yol varsa, koloni genellikle daha kısa yolu seçer. Bunun nedeni, besin kaynağından yuvaya ilk dönen karıncaların, daha kısa yoldan gidenler olma ihtimalinin yüksek olmasıdır. Daha fazla karınca daha kısa yolu takip ederek feromon izini güçlendirir. [67]

Ordu karıncaları, çoğu karınca türünün aksine, kalıcı yuvalar inşa etmezler. Birkaç soy, genellikle "lejyoner davranış" olarak adlandırılan aynı temel davranışsal ve ekolojik sendromu bağımsız olarak geliştirmiştir ve yakınsak evrimin bir örneği olabilir. [68]

Karınca kolonileri tarafından kullanılan başarılı teknikler, bilgisayar bilimi ve robotikte, problemleri çözmek için dağıtılmış ve hataya dayanıklı sistemler üretmek için incelenmiştir. Biyomimetiğin bu alanı, karınca hareketi, "arama yollarını" kullanan arama motorları, hataya dayanıklı depolama ve ağ algoritmaları çalışmalarına yol açmıştır. [69]

Bal Arıları Düzenle

Ilıman iklimlerde, bal arıları genellikle ilkbaharın sonlarında sürüler oluşturur. Bir sürü tipik olarak eski kraliçe ile birlikte işçilerin yaklaşık yarısını içerirken, yeni kraliçe orijinal kovanda kalan işçilerle birlikte geride kalır. Bal arıları bir kovandan sürü oluşturmak için çıktıklarında, kovandan sadece birkaç metre uzakta bir ağaç dalı veya bir çalı üzerinde toplanabilirler. Arılar kraliçenin etrafında toplanır ve uygun yeni yuva yerleri bulmak için 20-50 izci gönderir. Gözcüler kümedeki en deneyimli toplayıcılardır. Bir izci uygun bir yer bulursa, kümeye geri döner ve sallanma dansının bir versiyonunu dans ederek onu ilerletir. Bu dans, yeni sitenin kalitesi, yönü ve mesafesi hakkında bilgi verir. Buldukları hakkında ne kadar heyecanlanırsa, o kadar coşkulu dans eder. Başkalarını ikna edebilirse, kalkıp bulduğu siteyi kontrol edebilirler. Onaylarlarsa tanıtımını da yapabilirler. Bu karar verme sürecinde, izciler birkaç siteyi kontrol eder ve genellikle başka bir izcinin üstün bölgesini tanıtmak için kendi orijinal sitelerini terk eder. Birkaç farklı site ilk başta farklı izciler tarafından tanıtılabilir. Birkaç saat ve bazen günler sonra, bu karar verme sürecinden sonunda tercih edilen bir yer ortaya çıkar. Tüm gözcüler nihai konum üzerinde anlaştığında, tüm küme havalanır ve oraya akın eder. Bazen bir karara varılmazsa, sürü ayrılacak, kimi arılar bir yöne, kimileri başka yöne gidecek. Bu genellikle başarısızlıkla sonuçlanır ve her iki grup da ölür. Bazı türler, örn. Apis dorsata, [70] doğum yuvasından 500 metre kadar kısa bir mesafe içinde yeni koloniler kurabilir. Bu toplu karar verme süreci, en uygun yeni yuva yerini belirlemede ve sürüyü sağlam tutmada oldukça başarılıdır. İyi bir kovan alanı, sürüyü barındıracak kadar büyük (hacimce yaklaşık 15 litre), dış etkenlerden iyi korunmalı, optimum miktarda güneş ışığı almalı, yerden biraz yüksekte olmalı, küçük bir girişe sahip olmalı ve küçük bir girişe sahip olmalıdır. karınca istilasına direnebilecek kapasitede olmalıdır - bu nedenle ağaç boşlukları sıklıkla seçilir. [71] [72] [73] [74] [75]

Sosyal Olmayan Böcekler Düzenle

Sosyal böceklerin aksine, üzerinde çalışılan sosyal olmayan böcek sürüleri, öncelikle çiftleşme, beslenme, yırtıcı hayvanlardan kaçınma ve göç gibi bağlamlarda işlev görüyor gibi görünüyor.

Güveler Düzenle

Güveler, dişiler tarafından salınan feromonların erkeklerde arama ve kümelenme davranışını başlattığı senkronize çiftleşme sergileyebilir. [76] Erkekler, hassas antenleri olan feromonları algılar ve dişileri birkaç kilometre öteye kadar takip edebilir. [77] Sürü çiftleşmesi dişi seçimi ve erkek rekabeti içerir. Sürüdeki yalnızca bir erkek - tipik olarak ilki - başarılı bir şekilde çiftleşebilir. [78] Dişiler, uygulanan feromonun başlangıcını ve büyüklüğünü yöneterek fitness faydalarını en üst düzeye çıkarır ve maliyeti en aza indirir. Çok az feromon bir eşi çekmezken, çok fazla feromon daha az fit erkeklerin sinyali algılamasına izin verir. [79] Çiftleşmeden sonra dişiler yumurtaları konukçu bitkiye bırakır. Konukçu bitkinin kalitesi, oğul verme ve yumurtlama yerini etkileyen bir faktör olabilir. Bir vakada, araştırmacılar pembe çizgili meşe kurdu güvelerini gözlemlediler (Anisota virginiensis) ayrışmanın muhtemelen toprak besin seviyelerini ve konukçu bitki kalitesini arttırdığı bir leş bölgesinde oğul. [80]

Sinekler Düzenle

Midges, örneğin Tokunagayusurika akamusi, havada dans eden sürüler oluşturur. Oğul, lek çiftleşmesi olarak bilinen bir fenomen olan sürüye yaklaşmak için dişileri çekerek çiftleşmeyi kolaylaştırmak da dahil olmak üzere birçok amaca hizmet eder. Bu tür bulut benzeri kümeler genellikle akşamın erken saatlerinde, güneş alçalırken, bir çalının ucunda, bir tepenin üzerinde, bir su birikintisinin üzerinde ve hatta bazen bir insanın üzerinde oluşur. Bu tür sürülerin oluşması içgüdüsel olarak değil, sürüler içindeki bireyler arasında uyum sağlayan bir davranış – bir “uzlaşı”dır. Oğul yapmanın bir ritüel olduğu da ileri sürülmektedir, çünkü sürüde olmayan ve tek başına erkek tatarcık nadiren bulunur. Bu, çeşitli genlerin erkeklerinin bir noktada toplanmasıyla akrabalı yetiştirmeyi azaltmanın yararı nedeniyle oluşmuş olabilir. [81] cins Culicoidesısıran tatarcıklar olarak da bilinirler, avcılarda kafa karışıklığına neden olduğuna inanılan kaynaşma davranışı sergilediler. [82]

Hamamböceği Düzenle

Hamamböcekleri çiftleşmek için havadaki feromonları yayarlar ve dışkılarında kimyasal izler bırakırlar. Diğer hamamböcekleri, yiyecek ve su kaynaklarını keşfetmek için bu izleri takip edecek ve ayrıca diğer hamamböceklerinin nerede saklandığını keşfedecektir. Bu nedenle, hamamböceği grupları, grup veya sürü davranışının basit bir dizi bireysel etkileşimden ortaya çıktığı acil davranış sergileyebilir [83].

Hamamböcekleri çoğunlukla gecedir ve ışığa maruz kaldıklarında kaçarlar. Bir çalışma, hamamböceklerinin bu koşullar altında nereye gideceklerine karar vermek için yalnızca iki parça bilgi kullandığı hipotezini test etti: hava ne kadar karanlık ve kaç tane hamamböceği var. José Halloy ve meslektaşları tarafından Brüksel Özgür Üniversitesi ve diğer Avrupa kurumlarında yürütülen çalışma, hamamböceklerine diğer hamamböcekleri gibi görünen ve böylece hamamböceklerinin kritik kütle algısını değiştirebilen bir dizi küçük robot yarattı. Robotlar ayrıca gerçek hamam böcekleri tarafından kabul edilmeleri için özel olarak kokulandırılmıştır. [84]

Çekirgeler Düzenle

Çekirgeler, Acrididae familyasının kısa boynuzlu çekirgelerinin kaynaşma aşamasıdır. Bazı türler uygun koşullar altında hızla üreyebilir ve daha sonra sürü halinde ve göçmen hale gelebilir. Her ikisi de uzun mesafeler kat edebilen, tarlaları hızla soyan ve mahsullere büyük zarar veren periler ve yetişkinler gibi sürüler oluştururlar. En büyük sürüler yüzlerce mil kareyi kaplayabilir ve milyarlarca çekirge içerebilir. Bir çekirge her gün bitkilerde kendi ağırlığı kadar (yaklaşık 2 gram) yiyebilir. Bu, bir milyon çekirgenin her gün bir tondan fazla yiyecek yiyebileceği ve en büyük sürülerin her gün 100.000 tondan fazla tüketebileceği anlamına gelir. [85]

Çekirgelerde kümelenmenin, çekirgenin renk değiştirmesine, çok daha fazla yemesine, karşılıklı olarak çekici hale gelmesine ve çok daha kolay üremesine neden olan artan serotonin seviyeleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Araştırmacılar, sürü davranışının aşırı kalabalığa bir tepki olduğunu öne sürüyorlar ve araştırmalar, arka ayakların artan dokunsal uyarımının veya bazı türlerde sadece diğer bireylerle karşılaşmanın serotonin düzeylerinde bir artışa neden olduğunu göstermiştir. Çekirgenin sürüye dönüşen türe dönüşümü, dört saatlik bir süre boyunca dakikada birkaç temasla indüklenebilir. [86] [87] [88] [89] Özellikle, çöl çekirgesinin yavrularında kümelenmeye doğuştan gelen bir yatkınlık bulunmuştur. Schistocerca gregaria, ebeveynlik aşamasından bağımsız olarak. [90]

Bireysel bir çekirgenin gruptaki bir hizalama kaybına tepkisi, tekrar hizalanmış bir duruma ulaşılıncaya kadar hareketinin rastgeleliğini arttırıyor gibi görünüyor. Bu gürültü kaynaklı hizalama, kolektif tutarlı hareketin içsel bir özelliği gibi görünmektedir. [91]

Göçmen Davranışı Düzenle

Böcek göçü, böceklerin, özellikle yusufçuk, böcek, kelebek ve güve türlerinin mevsimsel hareketidir. Mesafe türden türe değişebilir, ancak çoğu durumda bu hareketler çok sayıda bireyi içerir. Bazı durumlarda, bir yönde göç eden bireyler geri dönmeyebilir ve sonraki nesil bunun yerine ters yönde göç edebilir. Bu, kuş göçünden önemli bir farktır.

Hükümdar kelebekler, özellikle uzun yıllık göçleri için not edilir. Kuzey Amerika'da ağustos ayından başlayarak ilk dona kadar güneye doğru büyük göçler yaparlar. İlkbaharda kuzeye doğru bir göç gerçekleşir. Hükümdar, kuşların düzenli olarak yaptığı gibi hem kuzeye hem de güneye göç eden tek kelebektir. Ancak tek bir kişi tüm gidiş dönüş yolculuğunu yapmaz. Dişi hükümdarlar bu göçler sırasında gelecek nesiller için yumurta bırakırlar. [92] Bu yolculukların uzunluğu, yaz başında doğan kelebekler için iki aydan az olan çoğu hükümdarın normal ömrünü aşıyor. Yazın son nesli, diyapoz olarak bilinen üreme dışı bir evreye girer ve yedi ay veya daha fazla yaşayabilir. [93] Diyapoz sırasında, kelebekler kışlama alanlarından birine uçarlar. Genellikle kışlayan nesil, Şubat ve Mart aylarında kışlama alanından ayrılana kadar üremez. İlkbaharda Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'daki kuzey konumlarına dönen ikinci, üçüncü ve dördüncü nesillerdir. Türlerin birkaç nesillik bir aradan sonra aynı kışlama noktalarına nasıl geri dönmeyi başardığı hala bir araştırma konusudur, güneşin gökyüzündeki konumu [94] ve zamanın bir kombinasyonuna dayalı olarak uçuş kalıplarının kalıtsal olduğu görülmektedir. - Antenlerine dayanan bir sirkadiyen saate bağlı olan telafi edilmiş Güneş pusulası. [95] [96]

Kuşlar Düzenle

  • Nagy, M Akos Zs, Biro D Vicsek, T (2010). "Güvercin sürülerinde hiyerarşik grup dinamikleri" (PDF) . Doğa. 464 (7290): 890-893. arXiv: 1010.5394 . Bibcode:2010Natur.464..890N. doi:10.1038/nature08891. PMID20376149. S2CID4430488. Orijinalinden (PDF) 2010-07-06 tarihinde arşivlendi. ek pdf

Kuş göçü Düzenle

Dünyadaki 10.000 kuş türünün yaklaşık 1800'ü uzun mesafeli göçmenlerdir. [97] Göçün birincil motivasyonu yiyecek gibi görünüyor, örneğin bazı sinek kuşları kışı beslerlerse göç etmemeyi tercih ediyor. Ayrıca, kuzey yazının daha uzun günleri, üreyen kuşların yavrularını beslemeleri için daha uzun zaman sağlar. Bu, gündüz kuşlarının tropik bölgelerde kalan göçmen olmayan ilgili türlerden daha büyük pençeler üretmesine yardımcı olur. Sonbaharda günler kısaldıkça kuşlar, mevcut gıda arzının mevsime göre çok az değiştiği daha sıcak bölgelere geri döner. Bu avantajlar, yüksek stresi, fiziksel efor maliyetlerini ve göçün predasyon gibi diğer risklerini dengeler.

Birçok kuş sürüler halinde göç eder. Daha büyük kuşlar için sürüler halinde uçmanın enerji maliyetlerini azalttığı varsayılmaktadır. V oluşumunun, özellikle uzun göç yolları üzerinde, genellikle uçan kuşların verimliliğini ve menzilini artırması beklenir. İlk kuş dışındaki tüm kuşlar, ilerideki kuşun kanat ucu girdaplarından birinden yukarı doğru uçar. Bir planörün yükselen havada sonsuza kadar tırmanabilmesi veya yüksekliğini koruyabilmesi gibi, yukarı yıkama her bir kuşun uçuş sırasında kendi ağırlığını desteklemesine yardımcı olur. V oluşumunda uçan kazlar, oluşumdaki önceki hayvan tarafından oluşturulan kanat ucu girdabının yukarı çekişinde uçarak enerji tasarrufu sağlar. Böylece arkadan uçan kuşların kaldırmayı başarmak için çok çalışmasına gerek kalmaz. Araştırmalar, bir V oluşumundaki kuşların, basit aerodinamik teori tarafından tahmin edilen optimum mesafeye kendilerini kabaca yerleştirdiğini göstermektedir. [98] V biçimindeki kazlar, yalnız uçmak için ihtiyaç duyacakları enerjinin %12-20'sini koruyabilir. [99] [100] Radar çalışmalarında kırmızı düğümler ve dunlinlerin, sürüler halinde yalnız uçtuklarına göre saatte 5 km daha hızlı uçtuğu bulundu. [101] Uçlarda ve önde uçan kuşlar, uçuş yorgunluğunu sürü üyeleri arasında eşit olarak yaymak için zamanında döngüsel bir şekilde döndürülür. Formasyon ayrıca iletişimi kolaylaştırır ve kuşların birbirleriyle görsel teması sürdürmelerini sağlar.

Diğer hayvanlar göç ederken benzer çizim tekniklerini kullanabilir. Örneğin ıstakozlar, bazen yüzlerce mil boyunca yakın tek sıralı "ıstakoz trenleri" oluşumunda göç ederler.

Akdeniz ve diğer denizler, en dar noktalardan geçmek zorunda olan süzülen kuşların önünde büyük bir engel oluşturmaktadır. Göç zamanlarında Cebelitarık, Falsterbo ve Boğaziçi gibi bölgelerden çok sayıda büyük yırtıcı kuş ve leylek geçer. Avrupa bal şahinleri gibi daha yaygın türler sonbaharda yüzbinlerce sayılabilir. Sıradağlar gibi diğer engeller de özellikle büyük günlük göçmenler için huni oluşumuna neden olabilir. Bu, Orta Amerika göç darboğazında dikkate değer bir faktördür. Göç sırasında kuşların bu yoğunluğu türleri riske atabilir. Bazı muhteşem göçmenlerin soyu çoktan tükendi, en dikkate değer olanı yolcu güvercini. Göç sırasında sürüler bir mil (1,6 km) genişliğinde ve 300 mil (500 km) uzunluğundaydı, geçmesi birkaç gün sürdü ve bir milyara kadar kuş içeriyordu.

Deniz yaşamı Düzenle

Balık Düzenle

"Sürü" terimi, karışık tür grupları da dahil olmak üzere herhangi bir balık grubunu tanımlamak için kullanılabilirken, "okul", aynı türün yüksek düzeyde senkronize ve polarize bir şekilde yüzen daha sıkı örülmüş grupları için kullanılır.

Balıklar, avcılara karşı savunma (daha iyi avcı tespiti yoluyla ve yakalama şansını azaltarak), artan yiyecek arama başarısı ve bir eş bulmada daha yüksek başarı dahil olmak üzere, sürü halinde avlanma davranışından birçok fayda sağlar. [103] Ayrıca, artan hidrodinamik verimlilik yoluyla balıkların sürü üyeliğinden faydalanması da muhtemeldir. [104]

Balıklar, sürü eşlerini seçmek için birçok özelliği kullanır. Genellikle daha büyük sürüleri, kendi türlerinin sürü eşlerini, büyüklük ve görünüş olarak kendilerine benzer sürü eşlerini, sağlıklı balıkları ve (tanındığında) akrabalarını tercih ederler. "Tuhaflık etkisi", görünüşte öne çıkan herhangi bir sürü üyesinin tercihen yırtıcılar tarafından hedef alınacağını varsayar. Bu, balıkların neden kendilerine benzeyen bireylerle birlikte avlanmayı tercih ettiğini açıklayabilir. Tuhaflık etkisi böylece sürüleri homojenleştirme eğiliminde olacaktır. [105]

Sürü seçiminin kafa karıştırıcı bir yönü, bir balığın kendi görünüşünü bilemediği için kendilerine benzer bir hayvan sürüsüne katılmayı nasıl seçebildiğidir. Zebra balığı ile yapılan deneyler, sürü tercihinin doğuştan değil, öğrenilmiş bir yetenek olduğunu göstermiştir. Bir zebra balığı, yetiştirildiği sürülere benzeyen sürülerle ilişki kurma eğilimindedir, bu bir tür damgalamadır. [106]

Diğer açık sorular, sürü hareketinin yönünden hangi bireylerin sorumlu olduğunu belirlemeyi içerir. Göçmen hareketi söz konusu olduğunda, sürünün çoğu üyesi nereye gittiklerini biliyor gibi görünmektedir. Yiyecek arama davranışı durumunda, tutsak altın parlatıcı (bir tür minnow) sürüleri, yiyeceğin ne zaman ve nerede mevcut olduğunu bilen az sayıda deneyimli birey tarafından yönetilir. [107]

Radakov, Kuzey Atlantik'teki ringa balığı okullarının, balık yoğunluklarının 0,5 ile 1,0 balık/metreküp arasında olduğu ve 4,8 kilometre küplük bir alanı kaplayabileceğini tahmin ediyor. Bu, bir okulda birkaç milyar balık demektir. [108]

  • Partridge BL (1982) "Balık okullarının yapısı ve işlevi"Bilimsel amerikalı, Haziran:114–123.
  • Parrish JK, Viscido SV, Grunbaum D (2002). "Kendi Kendini Örgütleyen Balık Okulları: Acil Varlıkların İncelenmesi" (PDF) . Biol. Boğa. 202 (3): 296-305. CiteSeerX10.1.1.116.1548 . doi:10.2307/1543482. JSTOR1543482. PMID12087003. S2CID377484.

Balık göçü Düzenle

Mayıs ve Temmuz ayları arasında Agulhas Bankası'nın serin sularında çok sayıda sardalye yumurtlar ve ardından Güney Afrika'nın doğu kıyısı boyunca kuzeye doğru soğuk su akıntısını takip eder. Sardalya koşusu adı verilen bu büyük göç, yunuslar, köpekbalıkları ve sümsük kuşları gibi deniz yırtıcıları okullara saldırdıkça kıyı şeridi boyunca muhteşem beslenme çılgınlıkları yaratır.

Kril Düzenle

Çoğu kril, küçük karides benzeri kabuklular, büyük sürüler oluşturur ve bazen metreküp başına 10.000-60.000 bireysel hayvan yoğunluğuna ulaşır. [110] [111] [112] Swarming, tek tek bireyleri seçmek isteyen daha küçük yırtıcıların kafasını karıştıran bir savunma mekanizmasıdır. En büyük sürüler uzaydan görülebilir ve uydu tarafından izlenebilir. [113] Bir sürünün 450 kilometrekarelik (175 mil kare) bir okyanus alanını, 200 metre (650 fit) derinliğe kadar kapladığı gözlemlendi ve 2 milyon tondan fazla kril içerdiği tahmin edildi. [114] Son araştırmalar, krillerin bu akımlarda pasif olarak sürüklenmediğini, aslında onları değiştirdiğini öne sürüyor. [114] Krill tipik olarak günlük bir dikey göçü takip eder. 12 saatlik bir döngüde okyanusta dikey olarak hareket eden sürüler, daha derin, besin açısından zengin suyun yüzeydeki besin açısından fakir su ile karıştırılmasında önemli bir rol oynar. [114] Yakın zamana kadar, gündüzleri daha derinlerde geçirdikleri ve geceleri yüzeye çıktıkları varsayılmıştır. Ne kadar derine inerlerse, aktivitelerini o kadar azalttıkları, [115] görünüşe göre yırtıcı hayvanlarla karşılaşmaları azaltmak ve enerjiyi korumak için bulunmuştur.

Daha sonraki çalışmalar, krilde yüzme aktivitesinin mide dolgunluğu ile değiştiğini öne sürdü. Yüzeyde beslenen doymuş hayvanlar daha az aktif yüzer ve bu nedenle karışık tabakanın altına batar. [116] Batarken dışkı üretirler, bu da Antarktika karbon döngüsünde önemli bir rol oynadıkları anlamına gelebilir. Aç karnına krill'in daha aktif yüzdüğü ve bu nedenle yüzeye doğru yöneldiği bulundu. Bu, dikey göçün iki veya üç günlük bir olay olabileceği anlamına gelir. Bazı türler, gün boyunca beslenme ve üreme amacıyla yüzey sürüleri oluşturur, ancak bu tür davranışlar onları yırtıcılara karşı son derece savunmasız hale getirdiği için tehlikelidir. [117] Yoğun sürüler, özellikle yüzeye yakın yerlerde balıklar, kuşlar ve memeli yırtıcı hayvanlar arasında bir beslenme çılgınlığına neden olabilir. Rahatsız edildiğinde, bir sürü dağılır ve hatta bazı bireylerin anında tüy döktüğü ve eksuviayı bir yem olarak geride bıraktığı gözlemlenmiştir. [118] 2012'de Gandomi ve Alavi, kril sürülerinin davranışını modellemek için başarılı bir stokastik algoritma gibi görünen şeyi sundular. Algoritma üç ana faktöre dayanmaktadır: " (i) diğer bireylerin varlığının neden olduğu hareket (ii) yiyecek arama aktivitesi ve (iii) rastgele yayılma." [119]

Kopepodlar Düzenle

Kopepodlar, denizlerde ve göllerde bulunan bir grup küçük kabuklulardır.Birçok tür planktoniktir (deniz sularında sürüklenir) ve diğerleri bentiktir (okyanus tabanında yaşayan). Kopepodlar tipik olarak 1 ila 2 milimetre (0,04 ila 0,08 inç) uzunluğundadır, gözyaşı damlası şeklinde bir gövdeye ve büyük antenlere sahiptir. Diğer kabuklular gibi zırhlı bir dış iskelete sahip olmalarına rağmen, o kadar küçüktürler ki çoğu türde bu ince zırh ve tüm vücut neredeyse tamamen şeffaftır. Kopepodlar, şeffaf kafanın merkezinde, genellikle parlak kırmızı olan bir bileşik, medyan tek göze sahiptir.

Kopepodlar da sürü halindedir. Örneğin, mercan resifleri ve deniz otları çevresinde ve göllerde monospesifik sürüler düzenli olarak gözlemlenmiştir. Sürü yoğunluğu metreküp başına yaklaşık bir milyon kopepod idi. Tipik sürüler bir veya iki metre çapındaydı, ancak bazıları 30 metreküpü aştı. Kopepodların bir arada kalabilmeleri için görsel temasa ihtiyaçları vardır ve geceleri dağılırlar. [120]

Bahar, kopepodlar için besin sağlayan, kaynayan fitoplankton çiçekleri üretir. Planktonik kopepodlar genellikle zooplanktonun baskın üyeleridir ve sırayla diğer birçok deniz hayvanı için ana besin organizmalarıdır. Özellikle kopepodlar, her ikisi de milyonlarca güçlü sürüler halinde toplanabilen balıkları ve denizanalarını beslemek için avdır. Bazı kopepodlar, bir avcı algılandığında son derece hızlı kaçış tepkilerine sahiptir ve birkaç milimetrenin üzerinde yüksek bir hızla sıçrayabilir (aşağıdaki hareketli resme bakın).

Fotoğraf: Bir kopepod sürüsüyle beslenen ringa balığı sürüsü.

Ringa balıklarının senkronize bir şekilde nasıl avlandığını gösteren animasyon, çok dikkatli ve kaçamak bir kopepodu yakalayabilir (görüntülemek için tıklayın).

Denizanası sürüleri de kopepodları avlar.

Planktonik kopepodlar karbon döngüsü için önemlidir. Bazı bilim adamları, dünyadaki en büyük hayvan biyokütlesini oluşturduklarını söylüyor. [121] Bu unvan için Antarktika krili ile yarışıyorlar. Bununla birlikte, daha küçük boyutları ve nispeten daha hızlı büyüme oranları nedeniyle ve dünya okyanuslarının çoğuna daha eşit bir şekilde dağıldıkları için, kopepodlar neredeyse kesinlikle dünya okyanuslarının ikincil üretkenliğine ve küresel okyanus karbon yutmasına çok daha fazla katkıda bulunur. krill ve belki de birlikte diğer tüm organizma gruplarından daha fazla. Okyanusların yüzey katmanlarının şu anda dünyanın en büyük karbon yutağı olduğuna inanılıyor, yılda yaklaşık 2 milyar ton karbonu soğuruyor, belki de insan karbon emisyonlarının üçte birine denk geliyor, bu da onların etkisini azaltıyor. Birçok planktonik kopepod, geceleri yüzeye yakın beslenir, daha sonra gündüzleri görsel yırtıcılardan kaçınmak için daha derin sulara batar. Dökülmüş dış iskeletleri, dışkı topakları ve derindeki solunumlarının tümü, derin denizlere karbon getirir.

Alg patlamaları Düzenle

Fitoplankton adı verilen birçok tek hücreli organizma okyanuslarda ve göllerde yaşar. Yüksek besin veya ışık seviyeleri gibi belirli koşullar mevcut olduğunda, bu organizmalar patlayarak çoğalır. Ortaya çıkan yoğun fitoplankton sürüsü, alg patlaması olarak adlandırılır. Bloomlar yüzlerce kilometrekareyi kaplayabilir ve uydu görüntülerinde kolayca görülebilir. Bireysel fitoplankton nadiren birkaç günden fazla yaşar, ancak çiçeklenme haftalarca sürebilir. [122] [123]

Bitkiler Düzenle

Bilim adamları, sürü davranışını yüzlerce yıldır bitkilere bağladılar. 1800 kitabında, Phytologia: veya, Tarım ve bahçecilik felsefesiErasmus Darwin, bitki büyümesinin doğada başka yerlerde gözlemlenen sürülere benzediğini yazdı. [124] Bitki morfolojisinin daha geniş gözlemlerine atıfta bulunurken ve hem kök hem de sürgün davranışına odaklanırken, son araştırmalar bu iddiayı destekledi.

Özellikle kökler, rastgele olasılık için istatistiksel eşiği aşan kalıplarda büyüyen gözlemlenebilir sürü davranışı sergiler ve bireysel kök apeksleri arasındaki iletişimin varlığını gösterir. Bitki köklerinin birincil işlevi topraktaki besin maddelerini almaktır ve sürü davranışını yönlendiren de bu amaçtır. Birbirine yakın büyüyen bitkiler, optimum besin mevcudiyetini sağlamak için büyümelerini uyarlamıştır. Bu, yakındaki kökler arasındaki mesafeyi optimize eden bir yönde büyüyerek gerçekleştirilir, böylece kullanılmayan besin rezervlerinden yararlanma şansları artar. Bu davranışın eylemi iki şekilde gerçekleşir: mesafenin maksimize edilmesi ve komşu kök apeksleri tarafından itilme. [125] Bir kök ucunun geçiş bölgesi, uygun şekilde duyarlı büyüme modellerini işaret ederek, toprak kaynaklı hormonların varlığının izlenmesinden büyük ölçüde sorumludur. Tesis tepkileri genellikle karmaşıktır ve otonom bir tepkiyi bilgilendirmek için birden fazla girdiyi entegre eder. Sürü büyümesini bilgilendiren ek girdiler, her ikisi de bir kökün apeksinin geçiş bölgesinde izlenen ışık ve yerçekimini içerir. [126] Bu kuvvetler, uygun aralık oluşturmak için kendi bağımsız inhibitör kimyasal salımlarını sergileyen herhangi bir sayıda büyüyen "ana" kökleri bilgilendirmek için hareket eder ve böylece bir sürü davranış modeline katkıda bulunur. Köklerin yatay büyümesi, topraktaki yüksek mineral içeriğine yanıt olarak veya stolon büyümesi nedeniyle, kendi bağımsız kök sürülerini oluşturmak üzere kurulan dallı büyüme üretir. [127]

Bakteri Düzenle

Swarming ayrıca miksobakteriler gibi bazı yırtıcı bakteri türlerinin gruplaşmalarını da tanımlar. Miksobakteriler, "kurt sürüleri" içinde bir araya gelerek, bakteriyel kayma olarak bilinen bir süreç kullanarak aktif olarak hareket ederler ve hücreler arası moleküler sinyallerin yardımıyla bir arada kalırlar. [56] [128]

Memeliler Düzenle

  • Parrish JK, Edelstein-Keshet L (1999). "Hayvan kümelenmesinde karmaşıklık, model ve evrimsel değiş tokuşlar" (PDF) . Bilim. 284 (5411): 99-101. Bibcode:1999Sci. 284. 99S. CiteSeerX10.1.1.560.5229 . doi:10.1126/bilim.284.5411.99. PMID10102827. Orijinalinden (PDF) 2011-07-20 tarihinde arşivlendi.

Bir grup insan aynı zamanda yayalar [131] veya korkulukları dolduran askerler [131] gibi sürü davranışı sergileyebilir. şüpheli - tartışmak ] . Almanya, Köln'de, Leeds Üniversitesi'nden iki biyolog, insanlarda sürü benzeri davranış sergilediler. İnsan grubu, sürünün yüzde beşi yön değiştirirse diğerlerinin izleyeceği bir sürüye benzer davranış kalıbı sergiledi. Bir kişi yırtıcı olarak belirlenmişse ve diğer herkes ondan uzak duracaksa, sürü bir balık sürüsü gibi davrandı. [132] [133] Kalabalık yönetimi, futbol sahalarında, müzik konserlerinde ve metro istasyonlarındaki kayıpları etkili bir şekilde önlemek istiyorsa, insanların kalabalıklar içinde nasıl etkileşime girdiğini anlamak önemlidir. [134]

Sürü davranışının matematiksel modellemesi yaygın bir teknolojidir ve animasyonda kullanım alanı bulmuştur. Gerçekçi hareket eden kalabalıklar oluşturmak için birçok filmde [135] akın simülasyonları kullanılmıştır. Tim Burton'ın Batman Geri Dönüyor bir grup yarasanın hareketlerini boids sistemini kullanarak gerçekçi bir şekilde betimleyen, render için sürü teknolojisini kullanan ilk filmdi. Yüzüklerin Efendisi film üçlemesi, savaş sahneleri sırasında Massive olarak bilinen benzer bir teknolojiyi kullandı. Swarm teknolojisi özellikle çekici çünkü ucuz, sağlam ve basit.

Uçağa biniş davranışını değerlendirmek için yalnızca altı etkileşim kuralı kullanan karınca tabanlı bir bilgisayar simülasyonu da kullanılmıştır. [136] Havayolları, uçak varışlarını havaalanı kapılarına atamak için karınca tabanlı yönlendirmeyi de kullandı. Douglas A. Lawson tarafından geliştirilen bir havayolu sistemi, sürü teorisini veya sürü zekasını kullanır - bir karınca kolonisinin tek başına bir koloniden daha iyi çalıştığı fikri. Her pilot, en iyi havalimanı kapısını arayan bir karınca gibi davranır. Lawson, "Pilot, deneyiminden kendisi için en iyi olanı öğrenir ve bunun havayolu için en iyi çözüm olduğu ortaya çıkar" diye açıklıyor. Sonuç olarak, pilotların "koloni" her zaman varabilecekleri kapılara gider ve hızla ayrılır. Program, bir pilotu uçak yedekleri olmadan önce uyarabilir. Lawson, "Bunun olacağını tahmin edebiliriz, bu yüzden bir kapımız olacak" diyor. [137]

Sürü davranışı, trafik dalgası gibi trafik akış dinamiklerinde de meydana gelir. Karınca izlerinde çift yönlü trafik gözlemlenebilir. [138] [139] Son yıllarda bu davranış, yaya ve trafik modellerini anlamak için araştırıldı. [140] [141] Yaya modellerine dayalı simülasyonlar, panik nedeniyle izdiham yaratan kalabalıklara da uygulandı. [142]

Pazarlamada sürü davranışı, müşterilerin karşılıklı davranışlarının bağımlılıklarını açıklamak için kullanılmıştır. Ekonomist uyarlanabilir insan davranışının simülasyonu konusunda Roma'da yakın zamanda düzenlenen bir konferansı bildirdi. [143] Anlık satın almayı artırmak ve insanların "sürü içgüdüsüyle oynayarak daha fazla satın almalarını" sağlamak için ortak mekanizmalar paylaştı. Temel fikir, insanların popüler olduğu görülen ürünleri daha fazla satın alacakları ve akıllı kart teknolojisi ve Radyo Frekansı Tanımlama Etiketi teknolojisinin kullanımı dahil olmak üzere tüketicilere ürün popülerliği bilgilerini almak için çeşitli geri bildirim mekanizmalarından bahsedilmesidir. Bir Florida Teknoloji Enstitüsü araştırmacısı tarafından süpermarketlere çekici gelen bir "sürü hareketi" modeli tanıtıldı, çünkü "insanlara indirim yapmaya gerek kalmadan satışları artırabilir".

  • Helbing D, Keltsch J, Molnar P (1997). "İnsan iz sistemlerinin evriminin modellenmesi". Doğa. 388 (6637): 47-50. arXiv: koşul-mat/9805158 . Bibcode: 1997Natur.388. 47H. doi:10.1038/40353. PMID9214501. S2CID4364517.
  • Helbing D, Farkas I, Vicsek T (2000). "Kaçış paniğinin dinamik özelliklerini simüle etmek". Doğa. 407 (6803): 487-490. arXiv: koşul-mat/0009448 . Bibcode:2000Natur.407..487H. doi:10.1038/35035023. PMID11028994. S2CID310346.
  • Helbing D, Farkas IJ, Vicsek T (2000). "Sürülen bir mezoskopik sistemde ısıtarak dondurma". Fiziksel İnceleme Mektupları. 84 (6): 1240–1243. arXiv: koşul-mat/9904326 . Bibcode:2000PhRvL..84.1240H. doi:10.1103/PhysRevLett.84.1240. PMID11017488. S2CID18649078.

Sürü ilkelerinin robotlara uygulanmasına sürü robotiği denirken, sürü zekası daha genel algoritmalar kümesini ifade eder.

Harici video
Bir Nano Quadrotor Sürüsü – Youtube [144]
Mikroskobik robotların yürüyüşü Doğa Video, Youtube

Karıncalar ve arılar gibi böcek kolonilerinden kısmen ilham alan araştırmacılar, birlikte gizli bir şey bulma, temizleme veya casusluk gibi yararlı bir görevi yerine getiren binlerce küçük robot sürüsünün davranışını modelliyorlar. Her robot oldukça basittir, ancak sürünün ortaya çıkan davranışı daha karmaşıktır. [1] Tüm robot seti tek bir dağıtılmış sistem olarak düşünülebilir, aynı şekilde bir karınca kolonisi de sürü zekası sergileyen bir süper organizma olarak kabul edilebilir. Şimdiye kadar yaratılan en büyük sürüler, 1024 robotlu Kilobot sürüsüdür. [145] Diğer büyük sürüler arasında, toplu davranışları araştırmak için kullanılan iRobot sürüsü, SRI International/ActivMedia Robotics Centibots projesi [146] ve Açık kaynaklı Mikro-robotik Proje sürüsü yer alır. [147] [148] Sürüler ayrıca başarısızlığa karşı daha dirençlidir. Büyük bir robot başarısız olabilir ve bir görevi mahvedebilirken, birkaç robot başarısız olsa bile sürü devam edebilir. Bu, başarısızlığın normalde son derece maliyetli olduğu uzay araştırma misyonları için onları çekici hale getirebilir. [149] Sürü robotiği, kara araçlarına ek olarak, hava robotları [144] [150] sürülerinin ve heterojen kara ve hava araçları ekiplerinin araştırmasını da içerir. [151] [152]

Askeri sürü, özerk veya kısmen özerk eylem birimlerinin bir düşmana birkaç farklı yönden saldırdığı ve ardından yeniden toplandığı bir davranıştır. darbeliBirimlerin saldırı noktasını değiştirdiği, aynı zamanda askeri kaynaşmanın da bir parçası. Askeri kaynaşma, hareketlilik, iletişim, birim özerkliği ve koordinasyon veya senkronizasyonu vurgulayacak şekilde bir rakibe karşı merkezi olmayan bir gücün kullanılmasını içerir. [153] Tarihsel olarak askeri kuvvetler, sürü oluşturma ilkelerini gerçekten açıkça incelemeden kullandılar, ancak şimdi aktif araştırmalar, fikir yığınından fikir alan askeri doktrinleri bilinçli bir şekilde inceliyor.

Sırf birden fazla birim bir hedefte birleştiği için, mutlaka kaynaşmaları gerekmez. Kuşatma harekatları, kaynaşmayı içermez, çünkü manevra yoktur, ancak kuşatma altındaki tahkimat üzerinde yakınsama vardır. Gerilla pusuları da sürü oluşturmaz, çünkü bunlar "vur-kaç"tır. Pusu düşmana karşı birkaç saldırı noktasına sahip olsa da, gerillalar yeterli hasar verdiklerinde veya tehlikede olduklarında geri çekilirler.

2014 yılında ABD Deniz Araştırmaları Ofisi, bir grup olarak koordineli saldırı eylemi gerçekleştirebilen ve yönlendirebilen küçük özerk drone saldırı botları sürüsünün testlerini gösteren bir video yayınladı. [154]

Zincirler halinde dizilen salkımlar büyük sürüler oluşturur. [155]

Bir çıkıştan geçen insanlar her zaman bir sıvı gibi davranmazlar. [156] [157]


Videoyu izle: HDL Reverse cholesterol transport (Ağustos 2022).