We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Endokoklear potansiyelini öğreniyorum. Farklı kaynaklara göre, perilenfin iyonik bileşimi aşağıdaki gibidir (mM olarak): 150 Na+, 4-5 K+, 1.2 Ca2+, 1 Mg2+, 120 Cl− ve 20 HCO3−; endolenfinki ise 1 Na+, 157 K+, 0.02 Ca2+, 0.01 Mg2+, 132 Cl− ve 30 HCO3−'dir.
Bu, (iyonik yükleri ölçmek için naif bir girişimde) perilenfteki yüklerin toplamının 150+4.5+2*1.2+2*1-120-20 = +18,9 olduğu anlamına gelir. Endolenfte ise: 1 + 157 + 2*0.02 + 2*0.01 - 132 - 30 = -3,94.
Bu rakamlardan, perilymph'in endolenften daha fazla pozitif yük içerdiği görülüyor. Endolenf potansiyelinin yüksek olması nasıl mümkün olabilir? pozitif (80-90 mV) perilenfa kıyasla? Tam tersi olması gerekmiyor mu?
Cevaplar için forumu ve interneti aradım, ancak sorum o kadar basit (ya da çok temel bir yanlış anlamadan kaynaklanıyor) görünüyor ki, yardımcı olacak hiçbir şey bulamıyorum. Gördüğüm tek açıklama, yüksek potasyum konsantrasyonunun potansiyeli açıkladığı. Bununla birlikte, perilenfin aksine, negatif iyonların fazlalığı elektriksel olarak ağır basmıyor mu?
Genel olarak biyolojik elektriksel potansiyeller hakkında
Onlarca milivolt düzeyindeki biyolojik potansiyeller, çok az sayıda iyonun hareket etmesine bağlıdır (örneğin tipik bir nöronal potansiyel için potasyum konsantrasyonunun yaklaşık 1/100.000'i).
Bu nedenle, herhangi bir bölmedeki pozitif ve negatif yüklerin toplamı her zaman neredeyse sıfırdır (birkaç ondalık basamağa kadar ve ölçümün ötesinde; a derseniz). Elektrik kuvvetleri çok güçlüdür ve
İlgili bazı önceki cevaplar:
https://biology.stackexchange.com/a/57066/27148
https://biology.stackexchange.com/a/77925/27148
https://biology.stackexchange.com/a/81571/27148
Özellikle endokoklear potansiyeli - bu gerçekten harika
Yukarıda söylediğim her şey temel olarak hızlı bir ifadeyle özetlenebilir: potansiyelleri sadece iyon konsantrasyonlarını ölçerek ve toplayarak çözemezsiniz. Tüm iyonları sayarsanız (yüklü proteinler vb. dahil), herhangi bir biyolojik çözeltide ~0 elde edersiniz. Bunun yerine, konsantrasyon gradyanlarının nerede olduğunu ve belirli iyonların nasıl hareket ettiğini düşünmelisiniz. Endokoklear potansiyelini ele alalım… Hibino ve ark. 2010'un önceki 2008 makalelerinden uyarlanmış mükemmel bir diyagramı var:
Panel (b)'ye odaklanarak buradaki temel özellikleri inceleyelim. Birincisi, genel yapı: Hepsi birbirinden elektriksel olarak izole edilmiş üç hücre dışı boşluk vardır. Bu hücre dışı boşluklar arasında, tüm işlerin gerçekleştiği iki hücre katmanı vardır.
Perilenf ve intrastria boşluğu arasında, hepsi boşluk bağlantılarıyla birbirine bağlı bir hücre tipleri topluluğu vardır. Onlara büyük bir hücre gibi davranabiliriz, buna sinsityum diyeceğim. Bir sodyum-potasyum ATPaz, potasyumu sinsityuma pompalamak ve sodyumu dışarı pompalamak için enerji kullanır ([b]'nin sol üst kısmı). Ek olarak, sinsityumda artık düşük sodyum bulunduğundan, 1 sodyum, 1 potasyum ve 2 klorür iyonunu birlikte hareket ettiren simporterler olan NKCC kanallarından daha fazla potasyum girer.
Potasyum sinsityumda birikir, ancak bu hücrelerin diğer tarafında, intrastria boşluğuna açık olan potasyum geçirgen Kir4.1 kanalları vardır. Böylece potasyum, konsantrasyon gradyanından intrastria boşluğuna akar. Bu aynı zamanda bir elektrik potansiyeli yaratır ve intrastria boşluğunu çok pozitif yüklü hale getirir (şemada +90mV olarak gösterilir; sinsityum benzer şekilde akan potasyumdan negatif bir yük alır, ancak bu gösterilmemiştir).
Normalde bu potansiyeli yaratmak için çok fazla iyon akmaz (yukarıda bahsettiğim 1/100.000 mertebesinde) ve her şey orada dururdu. Bununla birlikte, marjinal hücrelerde başka bir dizi pompa ve kanal vardır. marjinal hücreler Ayrıca sodyum-potasyum ATPaz ve NKCC kanalları yoluyla potasyum pompalayın, intrastria boşluğundaki potasyum konsantrasyonlarını düşük tutun, böylece potasyum sinsityumdan konsantrasyon gradyanını aşağı doğru akmaya devam eder.
Marjinal hücrelerin karşı yüzlerinde de potasyum kanalları bulunur ve bunlar endolenfe açıktır. Marjinal hücrelerdeki yüksek konsantrasyondaki potasyum iyonları ve intrastria boşluğundaki pozitif yük, endolenfteki potasyum konsantrasyonunu yükseğe çıkarmak için gerekli itici gücü verir.
Sonuçta, potasyum tam bir devre vardır, çünkü potasyum endolenften saç hücrelerine akar ve sonra tekrar perilenfa geri döner. Sodyum-potasyum pompaları, perilenf ve endolenf arasındaki dengesizliği korumak için ATP formunda enerji kullanır.
Hibino, H., Nin, F., Tsuzuki, C., & Kurachi, Y. (2010). Son derece pozitif endokoklear potansiyel nasıl oluşur? Stria vaskülarisin spesifik mimarisi ve iyon taşıma aparatının rolleri. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 459(4), 521-533.
Nin, F., Hibino, H., Doi, K., Suzuki, T., Hisa, Y., & Kurachi, Y. (2008). Endokoklear potansiyel, iki K+ difüzyon potansiyeline ve iç kulağın stria vaskülarisindeki bir elektrik bariyerine bağlıdır. Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri, 105(5), 1751-1756.
Nörolojide Sınırlar
Editör ve hakemlerin bağlantıları, Loop araştırma profillerinde sağlanan en son bilgilerdir ve inceleme sırasındaki durumlarını yansıtmayabilir.
PAYLAŞIN
Medline'da ara
Yazarlar
GMS Curr Top Otorhinolaryngol Baş Boyun Cerrahisi 201110:Doc06
&kopyala 2012 St ver et al.
Bu, Creative Commons Atıf Lisansı (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/deed.en) koşulları altında dağıtılan bir Açık Erişim makalesidir. Özgürsünüz: Orijinal yazar ve kaynağın belirtilmesi koşuluyla, çalışmayı kopyalamak, dağıtmak ve iletmek için Paylaşmak &ndash.
Anahat
Soyut
İç kulak en hassas duyu organımızdır ve üç fonksiyonel birime ayrılabilir: Corti organı, stria vaskülaris ve spiral ganglion. İşitme organı için uygun uyaran, dış işitsel kanaldan orta kulağa geçerek iç kulağa iletildiği sestir. İç kulak, işitme duyusu hücreleri olan tüy hücrelerini barındırır. İç tüy hücreleri, işitmenin temel prensibi olan mekanik kuvveti elektrik sinyaline dönüştüren mekanik transdüksiyon yeteneğine sahiptir. Stria vaskülaris endokoklear potansiyeli oluşturur ve endolenfin iyonik homeostazını korur. Spiral ganglionun dendritleri, saç hücreleri ile sinaptik temaslar oluşturur. Spiral ganglion, elektrik sinyallerini kokleadan merkezi sinir sistemine ileten nöronlardan oluşur. Son yıllarda işitmenin moleküler temeli üzerine araştırmalarda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. İşitme ile ilgili artan sayıda gen ve protein tanımlanmakta ve karakterize edilmektedir. Bu genlerin artan bilgisi, yalnızca işitme mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına değil, aynı zamanda kalıtsal işitme kaybının moleküler temelinin daha derinden anlaşılmasına da katkıda bulunur. Bu temel araştırma, işitme kaybı için moleküler teşhis ve yeni tedavilerin geliştirilmesi için bir ön koşuldur.
Anahtar Kelimeler: iç kulak, koklea, saç hücresi, Corti organı, spiral ganglion, sağırlık
1. Giriş
İç kulaktaki sesin duyusal algısı (işitsel algı), çok sayıda fizyolojik, biyofiziksel ve biyokimyasal süreçle mümkün olur. Yakın geçmişte, saç hücreleri tarafından mekanik elektriksel transdüksiyon, adaptasyon, elektromotilite ve koklear homeostaz gibi süreçlerin moleküler temellerine ilişkin araştırmalarda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Genetik işitme kaybı ve sağırlıktan sorumlu genlerin ve gen kusurlarının belirlenmesi ve karakterize edilmesinde önemli ilerleme kaydedilmiştir. Bu genler, transkripsiyon faktörleri, yapısal proteinler ve iyon kanalları dahil olmak üzere çok çeşitli fonksiyonlara sahip proteinleri kodlar. Bu genler ve gen ürünlerinin işlevi hakkında ayrıntılı bilgi, işitme mekanizmasını ve işitme bozukluğunun patogenezini anlamanın temelini oluşturur. Literatür, işitme sürecinin fizyolojisi ve moleküler biyolojisi hakkında, bu yazıda atıfta bulunulacak çok sayıda mükemmel inceleme içermektedir.
Bu derlemenin aşağıdaki bölümleri, iç kulağın anatomisine ve altında yatan fizyolojik temele atıfta bulunarak, özellikle işitme sürecinin moleküler biyolojik temellerine odaklanacaktır. Uygun noktalarda, belirli genetik işitme bozukluklarının moleküler patogenezi de daha ayrıntılı olarak açıklanacaktır. Makalenin bu bölümleri, temel araştırma ve klinik uygulama arasında köprü kurmayı amaçlamaktadır ve bunları metnin ana gövdesinden ayırt etmek için basılmıştır. italik.
2. İşitmenin moleküler biyolojisi
2.1 Corti organı
2.1.1 Giriş ve genel bakış
Corti organı, işitme duyumuzla ilgili sensörinöral son organdır. Bu organ, iç ve dış tüy hücreleri ile destekleyici hücreler olmak üzere iki farklı ikincil duyu hücresi (reseptör) alt tipini barındırır [1], [2], [3]. Koklea, bir sıra iç tüylü hücreler ve üç sıra dış tüylü hücreler oluşturmak üzere koklear kanal boyunca düzenlenmiş yaklaşık 15.000 tüy hücresi içerir (Şekil 1 [Şekil 1]). İç tüy hücreleri, işitsel sinir yoluyla impulsları ileten gerçek duyu hücreleridir [4]. Dış tüylü hücreler tarafından sunulan işlev, kalitatif amplifikasyon (seçiciliği artırarak) ve kantitatif amplifikasyon (duyarlılığı artırarak) işlevidir.
Uyaran alımı için çok önemli olan yapının bulunduğu saç hücrelerinin üzerindedir: saç demeti (Şekil 1 [Şekil 1]). Saç hücrelerinin mekanik duyarlı organelleri olan saç demetleri, bir kinosilyum ve birkaç stereocilia'dan oluşur. Bireysel stereocilia, uç bağlantıları olarak bilinenlerle uçlarında birleştirilir [5]. Tüy hücreleri ve destek hücreleri, her bir saç hücresinin dört destekleyici hücre ile çevrelendiği mozaik bir epitel içinde düzenlenir. Corti organının tüm hücreleri farklılaşmıştır ve diğer epitel dokulardan farklı olarak farklılaşmamış hücrelerden oluşan bazal hücre tabakası yoktur. Corti organının rejeneratif kapasiteden yoksun olmasının nedeni budur [6].
2.1.2 Tonotopi
Dış işitsel kanalı geçen havadaki ses kulak zarının titreşimine yol açar. Bu titreşimler daha sonra işitsel kemikçikler yoluyla stapes taban plakasına ve dolayısıyla skala vestibülinin perilenfine iletilir. v. Bekesy und Ranke [7] teorisine göre, stapeslerin hareketi perilenfin hacimsel yer değiştirmesine ve buna bağlı olarak baziler membranın ve koklear kanalın yer değiştirmesine neden olur. Ortaya çıkan hareket eden dalga, stapeslerden helikotremaya doğru ilerler ve baziler membranda yerel bir maksimuma (ilk uyarının frekansına bağlıdır) sahiptir [6]. Kokleanın tonotopik organizasyonunun altında yatan ilke budur. Baziler membranın, tektoryal membranın ve endolenfin yer değiştirmesi, saç hücrelerinden çıkıntı yapan saç demetini teğetsel olarak yerinden eden ve mekanik duyarlı duyu hücreleri için yeterli uyarı oluşturan kesme kuvvetlerine yol açar.
2.1.3 Mekanotransdüksiyon
Corti organı, ikincil duyu hücreleri veya mekanoreseptörler olan iç tüy hücrelerini barındırır. Bu benzersiz hücre tipi, mekanik kuvveti bir biyoelektrik sinyale ve spiral ganglion hücrelerinin nöronal aktivitesine dönüştürme konusunda belirgin bir yeteneğe sahiptir. Altta yatan mekanizma mekanoelektrik transdüksiyon [8], [9], [10], [11] olarak bilinir. Ses transformasyonundan sorumlu duyusal tüy hücrelerinin transdüksiyon aparatının önemli bileşenleri, stereociliaları birbirine bağlayan filamentli bir protein yapısı olan uç bağlantısı ve iyon kanallarıdır [12], [13], [14]. İşitme işlemi sırasında, saç demeti mekanik olarak yer değiştirir ve bu da saç demetini oluşturan bireysel stereosilyalar arasında kesme kuvvetlerine yol açar [14]. Saç demetleri, mekanik yer değiştirmeye aşırı hassasiyetle tepki verir. Normal işitsel eşik aralığında, saç demetleri 1 nm'den daha az yer değiştirir [15] ve yer değiştirme açısı geçmez
1 [16]. Saç hücreleri, iyon kanallarını açıp kapatarak saç demetlerinin yer değiştirmesine yanıt verir. Bir uyaranın yokluğunda, kanallar açık ve kapalı fazlar arasında geçiş yapar ve açılma olasılığı (P o)
0.1 [17]. Saç demetinin en yüksek stereociliaya doğru yer değiştirmesi (yani pozitif yer değiştirme) açılma olasılığını arttırırken, en kısa stereociliaya doğru yer değiştirme (yani negatif yer değiştirme) iyon kanallarını kapatır [17].
2.1.3.1 Saç demeti ve transdüksiyon aparatı
Saç hücrelerinin mekanoelektrik transdüksiyonu yoğun bir şekilde araştırılmış olmasına rağmen, mekanik transdüksiyonun biyofiziksel sürecinden hangi proteinin sorumlu olduğu belirsizliğini koruyor. Daha önceki vurgunun biyofiziksel çalışmalar üzerinde olmasıyla birlikte, mekanotransdüksiyonun moleküler temeline yalnızca son yıllarda daha fazla dikkat edildi ve muhtemelen çok yakında, transdüksiyon kanalı tanımlanacak ve mekanik transdüksiyon süreci tam olarak açıklanacak. Saç demetinin anahtar molekülleri kaderinleri, miyozinleri ve yapı iskele proteinlerini içerir [18]. Protocadherin 15 (PCDH15) ve kaderin 23 (CDH23), kinosilyum ve en uzun stereosilyum arasındaki kinosiliyer bağları ve ayrıca stereocilia'yı bağlayan uç bağlantılarını oluşturur [19], [20], [21], [22]. (Şekil 2 [Şekil 2]). Miyozin VI (MYO6), tüy hücrelerinin apikal tarafındaki kütikül plakası bölgesinde büyük miktarlarda saptanabilir ve ayrıca stereosilyada bulunur. Miyosin VIIa (MYO7A), stereocilia'da eksprese edilir. Bilhassa, bu proteinin yüksek ekspresyon seviyeleri, ayak bileği bağlantıları bölgesinde bulunmuştur. Usherin ve G-proteini ile ilişkili reseptör 1 (VLGR1), ayak bileği bağlantıları olarak bilinenleri oluşturdukları stereocilia tabanında tespit edilebilir. Bu bağlantılar vestibüler saç hücrelerinde bulunur. İlginç bir şekilde, işitsel tüy hücrelerinde ayak bileği bağlantıları sadece gelişimsel aşamada gözlemlenmiştir [17] (Şekil 2 [Şekil 2]). Halihazırda mevcut verilere dayanarak, kaderin 23, protocadherin 15 ve miyosin 1c, saç hücrelerinin transdüksiyon aparatının merkezi elemanını oluşturmak için en olası adaylar olarak kabul edilir [23], [24], [25] (Şekil 3 [Şekil 3]. 3]).
Usher sendromu. Miyosin VIIa, cadherin 23 ve protocadherin 15'i kodlayan genlerdeki mutasyonlar, farklı Usher sendromu tiplerine yol açar. [26], [27]. İnsan MYO7A geninin mutasyonları, Usher sendromu tip 1B'nin genetik nedeni olarak tanımlanmıştır. [28], [29] ve 2A yazın [30] (Tablo 1 [Tab. 1]).
Usher sendromu, işitme bozukluğunun yanı sıra görme bozukluğu ile ilişkili sendromik işitme kaybının en sık görülen otozomal resesif formudur. Çoğu durumda, etkilenenler sağırdır veya doğumdan orta ila şiddetli işitme kaybına sahiptir. Ancak görme, sadece 10 yaşından itibaren ilerleyici bir bozulma gösterir. Retinopatia pigmentoza da mevcuttur ve tipik vakalarda bu, başlangıçta giderek kısıtlı görüş alanıyla gece körlüğüne ve daha sonraki bir aşamada (Usher alt tipine bağlı olarak) körlüğe yol açar. Ek olarak, bazı hastalar vestibüler organ kusurlarından ve katarakttan kaynaklanan denge bozukluklarından muzdariptir. [31], [32].
2.1.3.2 Uyarlama
Saç hücrelerinin ayırt edici bir özelliği, uyum sağlama yetenekleridir. Bu benzersiz mekanizma, stereocilia sürekli olarak birçok nanometre ölçeğinde yer değiştirse bile, tüy hücresinin duyarlılığından ödün vermeden yanıt verebilmesini sağlar. Adaptasyonun moleküler mekanizması zaten oldukça iyi anlaşılmıştır [33]. Stereosilya yer değiştirdikten sonra, ilk önce uç bağlantısı gerilir ve transdüksiyon kanalı açılır. K+ ve Ca2+ iyonları artık endolenften açılan mekanoelektrik transdüksiyon kanalları aracılığıyla aynı anda tüylü hücrelere geçer. Sonuç, saç hücresinin depolarizasyonudur. Ca2+ akışı, miyozin moleküllerinin aktin filamentlerinden ayrılmasına neden olur. Bu sürece muhtemelen kalmodulin adı verilen Ca2+ bağlayıcı protein aracılık eder (Şekil 4 [Şekil 4]). Kanalın açılmasından 100 ms sonra, uç bağlantısının üst bağlantı yeri aşağı doğru yer değiştirir. Bu, uç bağlantısını gevşetir, kanal bir kez daha kapanabilir, K+ akışı azalır ve tüy hücresi yeni konumundan yer değiştirmeye karşı maksimum hassasiyetle yeniden tepki verebilir. Bu üst bağlantı bölgesinin konumsal kayması, adaptasyon motoru olarak bilinen şeyle mümkün olur. Stereosilya dik durma konumuna geri dönerse, adaptasyon motoru başlangıç konumuna geri döndürülür ve uç bağlantısının hareketsiz durumdaki optimal gerilimi geri yüklenir: tüy hücresi uyarlanır.
Bu adaptasyon sürecinden sorumlu görünen iki özel mekanizma, ‘hızlı adaptasyon’ ve ‘yavaş adaptasyon’ olarak adlandırılmaktadır [4], [17]. ‘Hızlı adaptasyon’, hem koklear hem de vestibüler saç hücrelerinde meydana gelir. Bu mekanizma, Ca2+ iyonlarının transdüksiyon kanalına akışına dayanır ve memelilerde, uyarana doğru saç demetinin hareketleriyle ilişkilidir. ‘Yavaş adaptasyon’'ye adaptasyon motoru aracılık eder. Bu, stereocilium üzerindeki uç bağlantısının üst bağlantı bölgesinin aşağı doğru yer değiştirmesini içerir. Uç bağlantısı gevşer ve saç hücresi bir kez daha yer değiştirmelere yanıt vermeye hazırdır.
Uç bağlantısının sonunda bulunan miyozin 1c, adaptasyon motorunun muhtemel bir merkezi bileşeni olarak kabul edilmiştir, ancak bu sürece çok sayıda başka miyozin de dahil gibi görünmektedir [34] (Şekil 4 [Şekil 4]). .
Uç bağlantılarının anahtar molekülleri miyozin XVa (MYO15A) ve girdaptır. Bunlar stereosilyanın aktin filamentlerinin sonunda bulunur (Şekil 3c [Şekil 3]). Whirlin'i kodlayan gendeki bir mutasyon, Usher sendromu tip 2D [18] ile sonuçlanır (Tablo 1 [Tab. 1]).
2.1.4 Koklear amplifikasyon
Koklear amplifikasyon [33], [35], [36], [37] dinamik aralık kontrolüne yardımcı olur ve bu sayede düşük ses basınç seviyesindeki (SPL) seslerin algılanmasını sağlar. Baziler membran üzerindeki seyahat eden dalganın maksimum noktasında (yaklaşık 50 dB'ye kadar) doğrusal olmayan, 1000 kata kadar amplifikasyonu olarak kabul edilir. Düşük SPL'li sesin algılanması için koklear amplifikasyon gereklidir. Bu nedenle, yüksek SPL'ye sahip sesler, düşük SPL'ye göre çok daha az yükseltilir.
Koklear amplifikasyonun altında yatan mekanizmalar, dış tüy hücrelerinin [33], [36], [38] prestin aracılı somatik motilitesinin yanı sıra saç demetlerinin aktif hareketlerini (stereosiliyer motilite) [39] içerir. Dış tüylü hücreler, boyutlarını değiştirme ve böylece baziler membran üzerinde mekanik kuvvet uygulama yeteneğine sahiptir. Bu, dış tüy hücrelerinin somatik hareketliliğinin arkasındaki mekanizmadır. Baziler membranın yukarı doğru hareketini, stereosilyanın yer değiştirmesi ve dış tüy hücrelerinin depolarizasyonu takip eder. Bu şekilde tetiklenen dış tüy hücrelerinin kasılması, ses uyarısına yanıt olarak baziler zarın daha fazla hareket etmesine neden olur [40].
2.1.4.1 Somatik motilite
Çok hızlı hareket eden bir motor protein olan prestinin dış tüy hücrelerindeki somatik hareketlilikten sorumlu olduğu varsayılmaktadır [41], [42]. Örneğin, prestin ile transfekte edilmiş hücrelerin 0,2 um'ye kadar elektromotilite sergilediği gösterilmiştir. Prestin ekspresyonu, somatik elektromotilitenin gerçekleştiği dış tüy hücrelerinin yan membran bölgesinde immünohistolojik olarak tespit edilebilir. Motilite göstermeyen iç tüy hücreleri prestin ekspresyonu göstermezler. Koklear amplifikasyon ile bağlantılı olarak prestinin merkezi önemine dair diğer göstergeler, prestin eksikliği olan fare mutantları ile yapılan çalışmalardan elde edilen bulgularla sağlanır ve bu, prestin'in dış tüy hücrelerinin elektro-hareket kabiliyetinin temelini oluşturduğunu kanıtlar [4].
Prestin. Dış tüy hücrelerinin işlevi için prestinin önemi, hem kısmi DPOAE kaybının hem de işitme kaybının gözlemlenebildiği prestin nakavt farede etkileyici bir şekilde gösterilmiştir. [43]. İnsanlarda, bu motor proteinin kalıtsal kusurları sensörinöral işitme kaybına yol açar. [44], [45].
Prestin (İtalyancada ‘fast’ anlamına gelen ‘presto’'den türetilmiştir) 744 amino asitten oluşan ve moleküler ağırlığı 81.4 kDa olan bir glikoproteindir. Dış tüy hücrelerinde elektronötral klorür ve karbonat değişiminden sorumlu olan bir anyon taşıyıcıdır. Bu motor protein, farklı konformasyon durumlarını benimseyerek boyutunu değiştirmek için özel bir yeteneğe sahiptir. Hücre zarı depolarize olduğunda protein ‘short’ durumundadır, klorür anyonları zarın sitoplazmik tarafında prestine bağlanır. Hücre zarı hiperpolarize ise, bağlı klorür anyonları hücre dışı zar tarafına yer değiştirir ve prestin ‘long’ durumundadır. Prestinin maruz kaldığı konformasyonel değişiklik, doğrudan dış tüy hücrelerinin boyutundaki karşılık gelen bir değişiklik ile ilişkilidir [4], [41], [42], [43].
2.1.4.2 Stereosiliyer motilite
Stereosiliyer motilite, koklear amplifikasyona yardımcı olan başka bir mekanizmadır. Söz konusu olan, iki mekanik transdüksiyon ve adaptasyon sürecinden etkilenen saç demetinin aktif hareketleridir [4], [39], [46]. İnsanlarda somatik ve stereosiliyer motilitenin kesin rolü tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte, bu amplifikasyon mekanizmalarının aktif otoakustik emisyonlara (OAE) yol açtığı kanıtlanmıştır. OAE'nin saptanması, dış tüy hücrelerinin işlevi ve bunların amplifikasyon mekanizmaları hakkında bilgi sağladığı için klinik açıdan önemlidir.
2.1.5 Tektoryal zar
Tektoryal membran aselüler bağ dokusundan oluşur ve koklea tabanından apekse kadar Corti organının tüylü hücrelerini kaplar (Şekil 1 [Şekil 1]). Medial olarak, tektoryal membran spiral limbusun interdental hücreleri ile temas halindedir. Ultrastrüktürel araştırmalarda, iki spesifik yapı – fibriller ve fibriller olmayan matris – tektoryal membranın ana bileşenleri olarak tanımlanmıştır [6].
Tektoryal membran proteinleri. Tektoryal zarın işitme için önemi, alfa-tectorin genindeki mutasyonlardan kaynaklanan ciddi işitme kaybını tanımlayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. [47]. Bu hayvanlarda, tektoryal membran işitsel duyu epitelinden ayrılır ve kollajen olmayan matrisin kaybı sergiler. Alfa-tectorin, hücre dışı bir matris proteinidir ve bu nedenle, tektoryal zarın hayati bir bileşenidir. İnsan ortolog gen TECTA (DFNA12 ve DFNA8) mutasyonu olan aileler işitme kaybı gösterir [48]. Otog geni, tektoryal membranın N-glikosillenmiş bir proteini olan otogelini kodlar. [49]. Bu genin hedeflenen bozulması işitme kaybına yol açar [50]. Tektoryal membran ile spiral limbus arasındaki bağlantı bölgesinde yer alan bir diğer protein olan Otancorin, OTOA geni tarafından kodlanır. Bu genin mutasyonu DFNB22'ye yol açar [51].
Tektoryal membran için çeşitli fonksiyonlar önerilmiştir. Örneğin, kokleanın tonotopik organizasyonu için tektoryal zarın önemi hakkında spekülasyonlar vardır, çünkü diğer birçok koklear yapı gibi bu zar da tabanın tepesinden tepesine doğru ilerlerken boyutunu değiştirir. koklea [4], [6].
2.2 Stria vaskülaris
2.2.1 Giriş ve genel bakış
Stria vaskülaris, kokleanın koklear kanalının dış duvarında bulunan lineer bir organdır. Bir kılcal damar ağı tarafından nüfuz edilmiş, üç farklı hücre tipinden oluşur: marjinal hücreler, ara hücreler ve bazal hücreler (Şekil 5 [Şekil 5]). Bu hücre tiplerinin tümü, stria vaskülarisin işlevi için önemlidir [6].
Stria vaskülaris iki epitel hücre katmanından oluşur. Bir katman marjinal hücrelerden, ikinci katman ise ara ve bazal hücrelerden oluşur. Bu iki tabaka arasındaki hücre dışı boşluk çok dardır (sadece 15 nm genişliğinde) ve intrastrial boşluk olarak bilinir. Bu boşluk, perilenf, endolenf ve bitişik hücre dışı sıvılardan elektriksel olarak ayrılmıştır. Boşluk bağlantıları (kanal oluşturan protein kompleksleri) spiral bağın bireysel hücre tiplerini birbirine bağlar ve difüzyon yoluyla organik ve anorganik iyonların, amino asitlerin vb. hücreler arası alışverişine izin verir (Şekil 5 [Şekil 5]) [ 4], [52], [53], [54], [55].
Stria vaskülaris, koklear homeostaz için merkezi öneme sahiptir. Endokoklear potansiyelin oluşturulmasından ve endolenfin iyonik bileşiminin korunmasından sorumludur (Şekil 5 [Şekil 5]).
Endokoklear potansiyelde, hacim düzenleyici mekanizmalarda veya iyon bileşiminde bir bozulma, koklear sıvının homeostazında ciddi bozulmalara ve ardından işitme kaybına neden olabilir [52], [53], [56].
2.2.2 İyon dengesi
Skala ortamındaki endolenf, vücudun diğer hücre dışı boşluklarının aksine, çok yüksek bir hücre dışı potasyum konsantrasyonuna (yaklaşık 140 mmol/l) ve endokoklear potansiyel olarak bilinen güçlü bir pozitif yüke (yaklaşık +85 mV) sahiptir. ). Hem endokoklear potansiyel hem de yüksek potasyum konsantrasyonu, stria vaskülaris tarafından üretilir. K + gradyanı, endokoklear potansiyel ile birlikte, tüy hücrelerinin mekanoelektrik transdüksiyonunun temelini oluşturur. Şekil 5 [Şek. 5] koklear potasyum sirkülasyonu sürecini ve endokoklear potansiyelin oluşumunun arkasındaki mekanizmaları şematik olarak göstermektedir. Bu işlemlerde potasyum kanalları özellikle önemlidir [52], [53] (Şekil 5 [Şek. 5]). Bu, bu potasyum kanallarının işlev bozukluğunun meydana geldiği etkileyici bir şekilde gösterilmiştir. Sonuç, kokleadaki potasyum homeostazının bozulması ve işitme kaybına yol açar [4]. Tablo 2 [Sek. 2], mutasyon durumunda koklear potasyum homeostazını etkileyen ve işitme kaybına neden olan genlerin bir listesini gösterir.
KCNQ1. KCNQ1, kardiyak voltaja bağlı KVLQT1 potasyum kanallarının alfa alt birimini ve stria vaskülarisin potasyum kanallarını kodlar (Tablo 2 [Tab. 2]). İç kulakta bu kanal, potasyumun marjinal hücreler tarafından skala ortamına salgılanmasını sağlar. Kromozom 11'in kısa kolunda (gen lokusu 11p15.5) bulunan KCNQ1 geninin otozomal dominant nokta mutasyonu Jervell-Lange-Nielsen sendromuna yol açar. Bu sendrom, kardiyak uzun QT sendromu tip 1 (LQT1) ve kalıtsal koklear işitme kaybını içeren bir semptomlar kompleksini tanımlar. Patofizyolojik olarak sonuç, stria vaskülarisin marjinal hücreleri tarafından uzamış bir refrakter periyoddan ve yetersiz potasyum sekresyonundan kaynaklanan patolojik afterdepolarizasyon ile kardiyomiyositlerin repolarizasyon bozukluğudur. Endolenfatik potasyumun azaltılmış konsantrasyonu, saç hücrelerinin transdüksiyonunun bozulmasına neden olur. [57].
KCNQ4. KCNQ4 geni, voltaj kontrollü potasyum kanallarının KCNQ4 ailesinin bir üyesini kodlar ve DFNA2 gen lokusunda bulunur. (Tablo 2 [Tab. 2]) [58], [59]. KCNQ4, bazolateralde yer alır saç hücreleri tarafından potasyum salgılanması [60]. KCNQ4 geninin mutasyonu ilerleyici, sendromik olmayan işitme kaybına yol açar [61]. Bu, tipik olarak erken yetişkinlikte (yani yaşamın ikinci on yılında) başlayan, nispeten iyi korunmuş dil yeteneği ile kademeli işitme kaybını içerir. [58], [62], yaklaşık 10 yıl içinde ciddi işitme bozukluğuna dönüşen.
Son yıllarda, konneksinlerin koklear potasyum homeostazındaki kritik rolü giderek daha belirgin hale gelmiştir (Tablo 2 [Tab. 2]). Konneksinler, hücrelerdeki boşluk bağlantılarını oluşturan bir transmembran protein ailesidir. Yaklaşık 1 kDa boyutuna kadar moleküllerin doğrudan değişimine izin verirler. Konneksinler, Corti organının, spiral bağın ve stria vaskülaris'in destek hücrelerinde potasyum döngüsünün önemli fonksiyonel elemanlarıdır [63]..
Connexin 26 ve 30. Connexin 26 ve 30'u kodlayan genlerdeki mutasyonlar, birçok sendromik olmayan kalıtsal işitme kaybı tipinin nedenidir. [63]. Vakaların %85'inden fazlasında doğumdan itibaren dil öncesi işitme bozukluğuna veya sağırlığa yol açarlar. İç kulağın diğer organik durumları veya malformasyonları tespit edilemez. Connexin 26, koklea, spiral ligament ve spiral limbusun duyusal tüy hücrelerinin destek hücrelerinin sayısız boşluk bağlantılarında ifade edilir. [64], [65]. Connexin 26'yı kodlayan GJB2 geni, DFNB1 gen lokusunda yer alır. (Tablo 2 [Tab. 2]) [66]. Resesif olmayan sendromik işitmenin yarısından fazlası bozukluklar GJB2 mutasyonları tarafından tetiklenir [66], [67], [68]. Tüm GJB2 mutasyonlarının %70'inden fazlasından belirli bir mutasyon (35delG) sorumludur. [69], [70], [71]. Connexin 30, GJB6'nın protein ürünüdür. GJB2 gibi, DFNB1 gen lokusunda bulunan gen (Tablo 2 [Tab. 2]). GJB6 geninin 324 kb'lik bir silinmesi, doğrudan resesif sendromik olmayan işitme kaybı ile ilişkilidir. [72], [73].
2.2.3 Sıvı homeostazı
Koklear sıvı homeostazı, endokoklear potansiyel ve mekanik transdüksiyonun sağlanmasında çok önemlidir. İlgili karmaşık detayların çok iyi bir incelemesi [4]'te bulunur. İç kulak, bileşimlerinde oldukça sıra dışı olan üç farklı hücre dışı sıvı içerir: endolenf, perilenf ve intrastrial sıvı. Kokleanın skala mediası endolenf içerirken skala vestibuli ve skala timpani perilenf ile doldurulur. Endolenf potasyumdan zengin ve sodyumdan fakirdir. Bununla birlikte, perilenf ve intrastrial sıvı, yüksek düzeyde sodyum ve az miktarda potasyum içerir. Bu sıvıların iç kulaktaki bileşimi, çok sayıda iyon kanalı ve iyon taşıyıcısı tarafından düzenlenir [74]. Yukarıda belirtildiği gibi, bu koklear sıvılardaki farklı elektrolit konsantrasyonları, endokoklear potansiyelin oluşumu ve korunması için çok önemlidir. Stria vaskülariste, bir Na-K-Cl kotransportörü ve bir Na + /K + -ATPase, intrastrial sıvıda yüksek konsantrasyonda sodyum ve düşük konsantrasyonda potasyum ile sonuçlanan iyon taşınmasını sağlar. ClC-K/Barttin kanalları, Cl –'in intrastrial boşluğa geri taşınmasını sağlar. Bu sistemin çeşitli bileşenlerinin yeri ve işlevi şematik olarak [53]'te gösterilmiştir (Şekil 5 [Şekil 5]).
Na-K-Cl kotransporterinin ve Na + /K + -ATPase'nin önemi, endokoklear potansiyelin baskılanmasına neden olabilen loop diüretikleri tarafından deneysel olarak inhibe edildiğinde özellikle belirgindir [4].
Bartter sendromu. barttin ClC-K kanalının temel β-alt birimini kodlayan barttin genindeki bir mutasyon, sağırlık ve böbrek tuzu kaybı ile karakterize bartter sendromu tip 4'e yol açar. [75]. Cl mutasyonunun birlikte görülmesi - CLCNKA (CLCK-1) ve CLCNKB (CLCK-2) kanalı da sendromun kısmi nedeni olarak tanımlanmıştır. [76], [77], [78]. Bu mutasyonların sonucu, sağırlığın nedeni olan endokoklear potansiyelin oluşumunun bozulmasıdır. [79], [80], [81].
Endolenf içindeki Ca2+ konsantrasyonunun düzenlenmesi de Corti organının fizyolojik işlevi için hayati öneme sahiptir. Ca2+ konsantrasyonu sadece transdüksiyon potansiyeli oluşturmak için değil, aynı zamanda adaptasyon ve koklear amplifikasyon için de çok önemlidir [82], [83], [84]. Koklear sıvının düzenlenmesi de koklear fonksiyon için oldukça önemlidir [54], [55]. Patolojik koşullar altında, endolenfin uzunlamasına bir akış modeli, sıvı homeostazında rol oynuyor gibi görünmektedir. Endolenfatik boşluğun genişlemesi böylece koklea tabanına doğru endolenf akışına yol açar ve bu şekilde endolenf hacmini azaltır. Endolenfatik boşluğun boyutundaki bu azalma, koklea apeksine doğru endolenf akışı ile sonuçlanır ve endolenfatik boşluğun hacmini arttırır. Bununla birlikte, fizyolojik koşullar altında, endolenf hacminde kayda değer bir değişiklik meydana gelmemektedir [54].
Çeşitli gözenek benzeri, su geçirgen kanallar, aquaporinler, endolenfatik boşluğun epitelyumu da dahil olmak üzere, iç kulakta suyun transmembran taşınmasından sorumlu gibi görünmektedir. Şu anda, transgenik nakavt farede işitme kaybı gözlendiğinden, aquaporin 4'ün özellikle iç kulakta özel bir öneme sahip olduğuna dair ilk göstergeler vardır [4], [85], [86].
Münire hastalığı. Mersin hastalığının karakteristik bir özelliği, yüksek vazopressin seviyelerinin neden olabileceği endolenfatik hidropstur. Ancak vazopressin antagonistleri endolenfatik kompartmanın çökmesini indükleyebilir. [87]. Bu gözlemin altında yatan mekanizma belirsizdir. Bununla birlikte, vazopressinin aquaporin 2'nin ekspresyonunu yukarı regüle ettiği ve bu yolla artan su geri emilimini sağladığı varsayılmaktadır. [88], [89]. Glukokortikoidlerin Mersin hastalığının semptomlarını hafifletme yeteneği aynı zamanda vazopressin üretimindeki azalmaya ve bunun aquaporinlerin ekspresyonu üzerindeki etkisine de atfedilir. [90].
Koklear sıvı homeostazı, iyon homeostazı ve endokoklear potansiyel, iç kulağın normal fonksiyonu için çok önemlidir. Vazopressin, aldosteron ve glukokortikoidler, iç kulağın sıvı homeostazının da hormonlardan nasıl etkilendiğine örnek teşkil edebilir [90], [91]. Vazopresyonun çeşitli etkileri rapor edilmiştir ve bunlar hücre zarlarında aquaporin ekspresyonunun düzenlenmesinin yanı sıra strial marjinal hücrelerde ve spiralin tip II fibrositlerinde Na + /K + /2 Cl – yardımcı taşıyıcılarının ve Na + kanallarının aktivitesini içerir. bağ (Şekil 5 [Şekil 5]). Aldosteron aynı zamanda epitelyal Na + kanalları ve Na + /K + -ATPase [92] aktivitesini artırarak iç kulağın sıvı homeostazını modüle ettiği görülen bir hormondur. Bu etkilerin olası sonucu, sıvının ozmotik yer değiştirmesi nedeniyle hidrops ile sonuçlanan yüksek endolenfatik K+ konsantrasyonudur. Glukokortikoidler ise vazopressininkine zıt etkiler ortaya çıkarabilir. Bu, büyük olasılıkla vazopressin üretimindeki azalmaya ve aquaporin ekspresyonunun kontrolüne atfedilebilecek olan Münir hastalığının tedavisinde glukokortikoidlerin olumlu etkileri için bir açıklama sağlar [4].
2.3 Spiral ganglion
2.3.1 Giriş ve genel bakış
Spiral ganglion, Corti organının afferent innervasyonundan sorumlu bir sinir hücresi kütlesidir (Şekil 6 [Şekil 6]). Spiral ganglion hücreleri, kokleanın modiolusu etrafında kıvrılan Rosenthal kanalında bulunur. Afferent nöronların hücre gövdelerini, saç hücrelerine yol açan dendritleri ve beyin sapının koklear çekirdeğine giden aksonları içerir. Tip I spiral ganglion nöronlarının afferent lifleri miyelinlidir ve iç tüy hücrelerine yol açar. Miyelinli olmayan tip II spiral ganglion nöronlarının afferent lifleri dış tüy hücrelerine yol açar. Afferent liflerin %90'ından fazlası iç tüy hücrelerinden kaynaklanır, her bir lif genellikle yalnızca bir iç tüy hücresiyle sinaptik temasa sahiptir ve her bir iç tüy hücresi yaklaşık 10-821130 lif tarafından innerve edilir. Dış tüylü hücreler, afferent sinir liflerinin sadece yaklaşık %10'u tarafından innerve edilir ve birçok dış tüy hücresi tek bir lif üzerinde birleşir (Şekil 6 [Şekil 6]). Bu farklı innervasyon modeli, iç ve dış tüy hücrelerinin fonksiyonel önemindeki farklılıkları yansıtır. İşitsel bilgi son olarak afferent sistem aracılığıyla beyin sapına iletilir [4].
2.3.2 Saç hücresi sinapsları
Saç hücreleri, spiral ganglion nöronlarının aksonları ile sinapslar oluşturur (Şekil 7 [Şekil 7]). Bu afferent sinapslar hem biçim hem de işlev açısından oldukça uzmanlaşmıştır. Şerit sinaps, bir presinaptik aktif bölge ve bir sinaptik şeritten oluşur. Sinaptik şeridin boyutu 1 um'den küçüktür ve yaklaşık 100 sinaptik vezikül ile çevrilidir. İyonotropik AMPA tipi glutamat reseptörleri, postsinaptik sinir uçları bölgesinde yer alır (Şekil 7 [Şekil 7]) [93]. Şerit sinapsın karmaşık yapısı, kısa bir refrakter periyodu ile yüksek bir aktarım hızına izin verir. Şerit sinapsında Ca yazınV1.3 kalsiyum kanalları, saç hücresinin bir reseptör potansiyeli tarafından aktive edilir. Daha sonra, postsinaptik sinir lifi uçlarında glutamat reseptörleri aktive olur.Bu şekilde, merkezi sinir sistemine aksiyon potansiyelleri şeklinde iletilen uyarıcı postsinaptik potansiyeller üretilir. Afferent saç hücresi sinapsının yapısı ve işlevi, bir dizi mükemmel inceleme makalesinde [94], [95], [96], [97] ayrıntılı olarak açıklanmıştır.
CAV1.3 kalsiyum kanalları, otoferlin. Fare modelleri kullanılarak yapılan çalışmalar, iç tüy hücrelerinin ve sinapslarının bir bozukluğunun nasıl işitme kaybına ve sağırlığa yol açtığını göstermiştir. ne zamanV1.3 Kalsiyum kanalı genetik olarak baskılanır, iç tüy hücrelerindeki kalsiyum akışı %90 oranında azalır ve akustik olarak uyarılmış beyin sapı potansiyeli gösterilemez [98], [99], [100]. Otoferlin proteinini kodlayan OTOF genindeki bir mutasyon, insanlarda DFNB9 tipi dil öncesi işitme kaybında sinaptik bir kusura yol açar. [101], [102]. DFNB9 fare modelinde işitsel beyin sapı potansiyelleri uyandırılabilir, böylece koklear implantasyon DFNB9'da belirtilir [103], [104]. Her ikisi de Ca'daV1.3 nakavt ve otoferlin nakavtında sonuç, ciddi işitme bozukluğu ve bir işitsel nöropati veya sinaptopati paterni ile sinaptik iletimin neredeyse tamamen tıkanmasıdır. [105]. Prematüre bebeklerde hiperbilirubin anemisi ve hipoksi gibi edinilmiş işitsel sinaptopatiler de vardır. [105], [106]. İç tüy hücrelerinde seçici hasar, platin içeren kemoterapötik ajanlar tarafından tetiklenebilir. [107] ve gürültü travması ile [108]. Aşırı glutamat salınımının postsinaptik spiral ganglion nöronlarında uyarıcı hasara neden olduğu varsayılmaktadır. [105].
2.3.3 İşitme sinirinde ses kodlaması
Kokleanın tonotopik organizasyonu afferent sistemde devam eder. Baziler membrandaki her bölge, esas olarak, belirli bir frekans tarafından mekanik olarak uyarılır. Kokleadaki innervasyon bölgesine bağlı olarak, bir afferent nöron, ses sinyali bu bölgedeki tüy hücrelerini en güçlü şekilde uyaran bir frekans bileşeni içerdiğinde en yoğun şekilde uyarılır. Her afferent nöron, frekans ayarlama eğrisi şeklinde bir frekans filtresi özelliğine sahiptir. Daha yüksek ses yoğunluklarında, işitsel sinir lifleri diğer (hem daha düşük hem de daha yüksek) frekanslar tarafından giderek daha fazla uyarılır. Burada tonotopi, ikinci bir kodlama ilkesiyle, yani faz kilitlemesiyle tamamlanır. Bu, reseptör potansiyelinin fazıyla sabit bir ilişkisi olan aksiyon potansiyellerinin zamanlaması ile ilgilidir. Bu amaçla kulaklar arası zaman farkı analiz edildiğinden ses kaynaklarının yönünü belirlemek için faz kilitlemesi de önemlidir [4].
2.3.4 Kokleanın efferent innervasyonu
Kokleanın efferent innervasyonundan iki farklı tipte sinir lifinin sorumlu olduğu gösterilmiştir (Şekil 8 [Şekil -8]) [109]. Miyelinli medial olivokoklear lifler (MOC), medial superior zeytinden ipsilateral ve kontralateral kokleaya kadar uzanır ve burada kolinerjik sinapslar yoluyla dış tüy hücrelerine bağlanır. Miyelinsiz lateral olivokoklear lifler (LOC) lateral superior zeytinden köken alır ve esas olarak ipsilateral kokleaya gider, burada spiral ganglionun afferent tip I nöronları ile sinaptik temaslar oluşturur [4] (Şekil 8 [Şekil 8]) . Efferent sistemin işlevleri arasında sinyal-gürültü oranını iyileştirme [110], [111], [112], yoğunluk kodlamasında dinamik aralığı genişletme [113], koklear amplifikasyonu kontrol etme [114], [115] ve kokleayı yüksek seslerden korumak [116], [117], [118].
3. Görünüm
Modern tıbbın diğer birçok disiplininde olduğu gibi, genetik ve moleküler biyoloji alanlarındaki bilimsel gelişmeler, işitme süreci ve genetik işitme bozuklukları konusundaki anlayışımızı değiştirmiştir.
İşitme gelişiminde ve işlevinde rol oynayan artan sayıda gen ve proteini tanımlamanın ve karakterize etmenin mümkün olduğu kanıtlanmıştır. Temel araştırmalardaki bu bilimsel ilerleme, genetik danışmanlık ve genetik işitme bozukluğunun erken tespiti ve tedavisi için ön koşul olduğu için yüksek klinik öneme sahiptir. İşitme araştırmalarının iç kulak rejenerasyonu alanında ilerleme hızı –, örneğin –, işitme kaybı tedavisine biyolojik nedensel yaklaşımların yakın gelecekte klinik gerçeklik haline geleceği umudu için iyi temeller sağlar.
Teşekkür
Yazarlar, figürlerin oluşturulmasındaki yardımları için Bay Alfred Möller ve Dr. Julia Fraedrich'e teşekkür etmek isterler.
Çıkar çatışması
Yazarlar bu çalışma ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.
Referanslar
1. Santi PA, Tsuprun VL. Koklear mikroanatomi ve üst yapı. İçinde: Jahn AF, Santos-Sacchi J, ed. Kulak Fizyolojisi. San Diego, CA: Tekil Yayıncılık 2001. 2. Slepecky NB. Koklear yapı. İçinde: Dallos P, Popper AN, Fay R, eds. Koklea. New York: Springer 1996. s. 44-129. DOI: 10.1007/978-1-4612-0757-3_2İşitsel Gelişim ve Restorasyon Programı
NIDCD Kulak Burun Boğaz Cerrahı-Bilim Adamı Programının (OSSP) bir parçası olan İşitsel Gelişim ve Restorasyon Programı, yetişkin koklear hücre tiplerinin gelişimini ve işlevini ve bunların yapısal ve işlevsel dejenerasyonuna neden olan patofizyolojik süreçleri araştırır. Laboratuvarın uzun vadeli hedefi, işitme dalgalanmasını iyileştirmek için bir temel oluşturmak ve yetişkin iç kulağında işitme restorasyonunu sağlamaktır.
Endokoklear potansiyel (EP), uygun tüy hücresi işlevi ve işitme için gereklidir. Kokleanın yan duvarının yapısı ve işlevi, bu endokoklear potansiyelin oluşumunda merkezi bir rol oynar. Bunu akılda tutarak, laboratuvar şunları amaçlamaktadır: 1) stria vaskülaris gelişimi, yapısı ve işlevi konusundaki anlayışımızı, işlevsiz iç kulak iyonu homeostazını işitme kaybı ve işitme dalgalanmasına bağlayan mekanizmaları belirlemek için kullanmak ve 2) stria vasküler hastalığı tedavi etmek için terapötik stratejileri belirlemek. tabanlı işitme kaybı ve işitme dalgalanması.
Yan duvarın patofizyolojisi, yaşa bağlı işitme kaybı (presbiakuzi), ani sensörinöral işitme kaybı, Ménière hastalığı, otoimmün iç kulak hastalığı, DFN3 ve Jervell ve Lange-Nielson sendromu, Bartter dahil olmak üzere çeşitli kalıtsal bozukluklar spektrumuyla ilişkilendirilmiştir. sendromu, SeSAME sendromu ve Waardenburg sendromu. Sonuç olarak, laboratuvarın araştırması, stria vaskülarisin gelişimi ve işlevi hakkındaki anlayışımızı geliştirmeyi amaçlamaktadır. Araştırmalar, koklear lateral duvardaki patolojiye bağlı işitme kaybının yanı sıra bu patolojinin terapötik olarak hedeflenmesi için potansiyel yollar hakkında fikir verebilir.
Laboratuvarda, koklear yan duvardaki stria vaskülaris işlevini incelemek için fare modellerini kullanıyoruz. Stria vaskülaris, lümen yüzeyinde marjinal hücreler, merkezi katmanda ara hücreler ve bazolateral katmanda bazal hücrelerden oluşan üç hücre katmanından oluşur. Ara hücre, EP'nin üretilmesi için esastır, ancak tamamen işlevsel bir organla sonuçlanan üç hücre tipi arasındaki yakın etkileşimdir.
Stria vaskülaris hücresel heterojenliği ve organizasyonu
(A): Stria vaskülarisin (SV) şeması ve kokleadaki yapılarla ilişkisi. SV, üç hücre katmanından oluşur ve +80 mV endokoklear potansiyelin (EP) ve endolenf içeren skala ortamındaki yüksek potasyum konsantrasyonunun üretilmesinden sorumludur. Marjinal, orta ve bazal hücreler arasındaki ilişki, hem marjinal hem de bazal hücrelerle iç içe geçen çift yönlü hücresel projeksiyonlara sahip olan ara hücrelerle iç içe geçmek için marjinal uzanan bazolateral projeksiyonlarla gösterilmiştir. Bu hücre tiplerine ek olarak, iğ hücreleri (sarı), endotel hücreleri, perisitler ve makrofajlar (gösterilmemiştir) dahil olmak üzere diğer hücre tipleri SV'de bulunur.
(B): Anti-SLC12A2 (marjinal hücreler, kırmızı), anti-KCNJ10 (ara hücreler, yeşil) ve DAPI (4′,6-diamidino-2 ile immüno-lekelenmiş postnatal, 30. gün (P30) farede stria vaskülarisin kesiti -fenilindol) çekirdekler için. Hem ara hem de marjinal hücrelerden hücresel süreçlerin iç içe geçtiğine dikkat edin. Ölçek çubuğu 20 μm'dir.
Kaynak: Korrapati S, Taukulis I, Olszewski R, Pyle M, Gu S, Singh R, Griffiths C, Martin D, Boger E, Morell J, Hoa M. Tek hücre ve tek hücre çekirdeği RNA-Seq, hücresel heterojenliği ve homeostatik düzenleyici ağları ortaya koyuyor yetişkin fare stria vaskülariste. Ön Mol Neurosci 2019 Aralık 20.
doi: 10.3389/fnmol.2019.00316. eKoleksiyon 2019.
Bu etkileşimleri araştırmak için laboratuvar, tek hücreli mRNA dizilimi, biyoinformatik, floresanla aktive olan hücre sınıflandırması (FACS), yetişkin ve perinatal immünohistokimya, konfokal mikroskopi, hayvan işitsel fonksiyon testi, farmakoloji ve moleküler biyoloji tekniklerinin bir kombinasyonunu kullanır.
İçindekiler
Etkilenen anatomi Düzenle
Not: İnsan kulağının tam anatomisi kapsamlıdır ve iç kulak ve dış kulak olarak ikiye ayrılabilir. Bu makalenin geri kalanında esas olarak koklea, dış tüy hücreleri ve Corti organına atıfta bulunulmaktadır.
Genel olarak, insan kulağının herhangi bir anatomik parçasındaki yapısal hasarlar, işitme ile ilgili sorunlara neden olabilir. Genellikle, iç kulaktaki stereocilia'nın hafif bükülmesi, geçici işitme kaybı ile ilişkilidir ve işitsel yorgunlukta rol oynar. Stereosilyanın tamamen kaybı, kalıcı işitme hasarına neden olur ve daha çok gürültüye bağlı işitme kaybı ve diğer işitsel hastalıklarla ilişkilidir.
Dış tüylü hücreler veya OHC'ler, iç tüylü hücrelere uyarı sağlayan mikro yükselticiler olarak düşünülebilir. OHC'ler saç hücrelerinin en kırılganlarıdır, bu nedenle işitsel yorgunluk ve diğer işitme bozukluklarına dahil olurlar.
Balıklardaki işitme organı, ses basıncına değil parçacık hareketine duyarlı olan otolit olarak adlandırılır. Bazı balıkların yan çizgisi de vardır.
| Koklea gösteren iç kulak | Corti organını gösteren koklea | Saç hücrelerini gösteren Corti organı |
Etkilenen mekanizmalar Düzenle
Yürüyen dalga teorisi Düzenle
İşitsel yorgunlukla ilgili geçici eşik kaymaları, uyaranla yönlendirilen hareket eden bir dalganın genliği ile ilgilidir. [4] Bunun doğru olduğuna inanılır, çünkü aktif süreç tarafından yayılan titreşim genellikle bu dalganın maksimum genliğinin merkezinde değildir. Bunun yerine, çok daha aşağıda yer alır ve aralarındaki farklar, eşikteki değişimi açıklar. [2] Yaşanan TTS, aşağıda açıklanan koklear amplifikatör tarafından sürülen hareket eden dalganın lokusunda bulunan aktif sistemin tükenmesidir. [4] İşitsel yorgunluk, düşük seviyeli uyarımdaki (<30 dB) aktif sürecin nispi aktivitesi ile açıklanabilir. [2]
Klasik pasif sistem Düzenle
Kokleanın mekaniği ile ilişkili iki farklı sistem vardır: klasik pasif sistem ve aktif süreç. Pasif sistem, iç tüy hücrelerini doğrudan uyarmak için çalışır ve 40 dB'nin üzerindeki seviyelerde çalışır. [4] Pasif sistemin uyarılmasını engelleyen uyarı seviyelerinde, uzun süreli gürültüye maruz kalma, gürültünün gerçek yoğunluğu değişmese bile zamanla duyulan ses şiddetinde azalmaya neden olur. [2] Bu, aktif sürecin tükenmesinden kaynaklanır.
Aktif süreç Düzenle
Aktif süreç aynı zamanda koklear amplifikatör olarak da bilinir. Bu amplifikasyon, Corti Organından elde edilen enerji yoluyla baziler membranın titreşimlerini arttırır. [4] Stimülasyon arttıkça, ilerleyen dalganın neden olduğu baziler membran yer değiştirmesinin koklea açısından sürekli olarak daha bazal hale geldiği varsayılır.[5] Sürekli düşük seviyeli bir uyaran, aktif sistemin enerjik tükenmesine neden olabilir ve bu da pasif sistemin aktifleşmesini engeller.
Aşırı titreşimler Düzenle
Halihazırda işitsel yorgunluk ve NIHL'nin, iç kulağın yapısal hasarlara neden olabilen aşırı titreşimleri ile ilişkili olduğuna inanılmaktadır. [6] [7] [8] Gürültüye maruz kalma ve ses tanıma sırasında mekanik-elektrik ve elektro-mekanik transdüksiyonda kullanılan elektrokimyasal gradyanları korumak için metabolik aktivite gereklidir. [6] Metabolik aktivite, OHC hareketliliğine neden olan bir motor protein olan prestin içeren ses kaynaklı titreşimin bileşenleri olan aktif yer değiştirmelerle ilişkilidir. [6] Aşırı titreşimler, artan metabolik enerji gerektirir.
Ayrıca bu ekstra titreşimler, reaktif oksijen türleri veya ROS olarak bilinen serbest radikallerin oluşumuna neden olabilir. [9] [10] Yüksek ROS seviyeleri, sistemin metabolik taleplerini artırmaya devam ediyor. Bu artan talepler sistemi yorar ve sonunda Corti Organında yapısal hasarlara yol açar. [6] [11]
Kurtarma Düzenleme
Tüm işitsel yorgunluk durumlarında, yeterli iyileşme süresi, işitme bozukluğunun tam olarak düzeltilmesine ve eşik seviyelerinin başlangıç değerlerine dönmesine izin vermelidir. [2] İşitsel yorgunluktan kurtulmak için gereken süreyi tahmin etmenin bir yolu yoktur, çünkü genellikle yaralanma meydana gelene kadar tespit edilemez. İyileşme süresini ölçen çalışmalar, gereken sürenin ilk işitme kaybının büyüklüğü ile ilgili olduğunu kaydetti. [12] En belirgin iyileşmenin, gürültüye maruz kalmanın kesilmesini takip eden ilk 15 dakika içinde gerçekleştiği bulundu. [13] [14] Yeterli iyileşme süresi ayrılmadığında, etkiler kalıcı hale gelir ve edinilmiş gürültüye bağlı işitme kaybına neden olur. [12] Yalnızca 95 dB'lik gürültüler için 120 dakikaya kadar kurtarma süresi gerekebilir. [12] Karşılaştırma için, bu seviyede gürültü üretebilen yaygın parçalar motosikletler ve metrolardır. [15]
Koruyucu önlemler Düzenle
Sertleşme ve enerji yayılımı Düzenle
Gürültüye maruz kalma miktarı ve bu maruziyetin süresi ile ilgili olarak iki koruyucu önlem araştırılmıştır. Bunların kendiliğinden meydana gelmesi durumunda düzenlenmesi zor olsa da, işleme süreleri veya uzun bir süre boyunca yüksek ses üreten diğer sistemler için yönergeler belirlenebilirse, çalışma koşulları üzerinde olumlu bir etkisi olabilir. Güçlendirme etkisi, sistemin zaman içinde gürültüye karşı direncini artırarak yerine getirilir. [16] Şu anda, koklear sertleşmeye neden olan spesifik mekanizmalar bilinmemektedir. Ancak, OHC'ler ve ilgili süreçlerin bir rol oynadığı bilinmektedir. [17] Diğer sıkılaştırma önlemi, belirli bir miktardaki enerjiyi sisteme daha uzun bir süre boyunca yaymaktır. Bu, maruz kalma süresinin arttırılmasıyla elde edilen sessiz aralar sırasında iyileşme süreçlerinin gerçekleşmesine izin verecektir. [16] Şimdiye kadar, çalışmalar, sertleşme miktarı ile deneyimlenen eşik kayması miktarı arasında doğrudan bir ilişki göstermedi. [16] Bu, sertleştirilmiş bir kokleanın bile tam olarak korunmayabileceğini düşündürmektedir.
Maddeler Düzenle
Hem furosemid hem de salisilik asit, belirli dozlarda ototoksik olarak kabul edilir. İşitsel yorgunluğa ve kalıcı hasara karşı koruma yeteneklerini belirlemek için araştırmalar yapılmıştır. sertleşme fenomeni, azaltılmış aktif koklear yer değiştirmelerle tanımlanan bir durum. İlişkili riskleri nedeniyle koruyucu ilaç rejimleri açısından bu iki maddeyle sınırlı araştırma yapılmış olsa da, her ikisi de aşağıda açıklanan bireysel mekanizmalar yoluyla ROS oluşumunu azaltarak işitsel yorgunluğu azaltmada olumlu sonuçlar göstermiştir. [6] [18]
Furosemid Düzenle
Gürültüye maruz kalmadan önceki furosemid enjeksiyonlarının endokoklear potansiyeli azalttığı gösterilmiştir. [19] Bu azalma, aktif koklear yer değiştirmelerde bir azalma ile sonuçlanır ve furosemid ile korumanın, koklear amplifikatör bastırılırken aşırı titreşimlerin sınırlandırılmasından kaynaklandığına inanılmaktadır. [20]
Salisilik asit Düzenle
Salisilik asit, anyonun OHC prestine bağlanmasına rekabetçi bir şekilde müdahale ederek hareketliliği azaltır. Aktif yer değiştirmedeki bu azalma, yine, gürültüye maruz kalma sırasında yaşanan aşırı titreşimleri azaltan koklear amplifikatörün depresyonu ile ilişkilidir. [7] [8] [9] [11]
Antioksidanlar Düzenle
Antioksidanların koruyucu eğilimlerini araştıran çalışmalarla A, C ve E vitaminlerinin 'serbest radikal temizleyicileri' olduğu gösterilmiştir. [21] Ayrıca, NAC veya N-asetil-L-sisteinin (asetilsistein), gürültüye maruz kalmanın neden olduğu aşırı titreşimlerle ilişkili ROS oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. [10] [22] [23]
Sınırlamalar Düzenle
İşitme yorgunluğu ve NIHL koruyucu önlemler, sürekli olarak uzun ve yüksek seslere maruz kalanlar için yararlı olsa da, maddelerle olumsuz ilişkiler nedeniyle mevcut araştırmalar sınırlıdır. [6] Furosemid, idrar söktürücü özelliğinden dolayı konjestif kalp yetmezliği tedavilerinde kullanılmaktadır. Salisilik asit, akne önleyici yıkamalarda en sık kullanılan bir bileşiktir, ancak aynı zamanda bir pıhtılaşma önleyicidir. Bu maddelerin diğer kullanımlarının bireye göre ve yalnızca yakın izleme altında kişiselleştirilmesi gerekecektir. Antioksidanlar bu olumsuz etkilere sahip değildir ve bu nedenle işitsel yorgunluğa karşı koruma amacıyla en çok araştırılan maddelerdir. [6] Ancak şu anda pazarlanan bir uygulama bulunmamaktadır. Ek olarak, şu anda ilaçlar arasında işitsel yorgunluğu azaltma derecesi üzerinde hiçbir sinerjistik ilişki keşfedilmemiştir. [24]
İşitme sistemine tek başına zarar vermeyebilecek birkaç faktör vardır, ancak uzun bir gürültüye maruz kalma süresi ile birleştiğinde işitsel yorgunluk riskini arttırdığı gösterilmiştir. Bu önemlidir, çünkü insanlar ağrı eşiğini geçerse gürültülü bir ortamdan uzaklaşacaktır. [12] Bununla birlikte, fiziksel olarak zarar verici olarak algılanamayan diğer faktörlerle eşleştirildiğinde, TTS daha az gürültüye maruz kalsa bile daha büyük olabilir. Böyle bir faktör fiziksel egzersiz. Bu genellikle vücut için iyi olsa da, yüksek düzeyde fiziksel aktiviteler sırasında birleşik gürültüye maruz kalmanın, yalnızca gürültüye maruz kalmaktan daha büyük bir TTS ürettiği gösterilmiştir. [25] [26] Bu, fiziksel egzersiz sırasında zaten artmış olan metabolik aktiviteyi daha da arttıran aşırı titreşimler tarafından üretilen ROS miktarı ile ilgili olabilir. Bununla birlikte, bir kişi genel olarak kardiyovasküler zindeliğini geliştirerek TTS'ye olan duyarlılığını azaltabilir. [12]
ısıya maruz kalma diğer bir risk faktörüdür. Kan sıcaklığı yükseldikçe, yüksek frekanslı gürültüye maruz kalma ile eşleştirildiğinde TTS artar. [12] Yüksek frekanslı transdüksiyon için tüy hücrelerinin diğerlerinden daha fazla oksijen kaynağı gerektirdiği ve iki eşzamanlı metabolik sürecin kokleanın oksijen rezervlerini tüketebileceği varsayılmaktadır. [27] Bu durumda, işitsel sistem, yerel damarların vazokonstriksiyonuna yol açan koklear endolenfin oksijen basıncındaki azalmanın neden olduğu geçici değişikliklere uğrar. [28] Bunun, sürekli gürültüye maruz kalma sırasında da olan fiziksel egzersiz sırasında artan TTS'nin bir nedeni olup olmadığını görmek için daha fazla araştırma yapılabilir.
Zararlı olma belirtisi göstermeyebilecek bir diğer faktör de mevcut iş yoğunluğu bir kişinin. Ağır iş yükü olan kişilerde 95 dB'den fazla gürültüye maruz kalmanın ciddi TTS'ye neden olduğu gösterilmiştir. [12] Ayrıca, iş yükü, eşik seviyelerini başlangıç değerlerine döndürmek için gereken kurtarma süresi miktarında itici bir faktördü. [12]
İşitme sistemini doğrudan etkilediği bilinen bazı faktörler vardır. İletişime geç ototoksik kimyasallar stiren, toluen ve karbon disülfid gibi maddeler işitsel hasar riskini artırır. [12] Çalışma ortamlarındaki kişilerin, işitsel yorgunluk olasılığını artırabilecek gürültü ve kimyasal kombinasyonu deneyimleme olasılığı daha yüksektir. [10] [29] Bireysel olarak, stirenin fonksiyonel yetenekleri etkilemeden kokleada yapısal hasarlara neden olduğu bilinmektedir. [10] Bu, gürültü ve stiren arasındaki sinerjik etkileşimi açıklar çünkü gürültünün aşırı titreşimleri ve kimyasalın kendisinin neden olduğu hasar nedeniyle koklea giderek daha fazla zarar görür. Spesifik olarak, gürültü hasarı tipik olarak dış tüy hücrelerinin ilk tabakasına zarar verir. Stiren ve gürültüye maruz kalmanın birleşik etkileri, önceki sonuçları güçlendirerek, bunun yerine üç sıranın tümüne de zarar verir. [10] Ayrıca, bu kimyasalların ve gürültünün birleşik etkileri, bir kişinin bir faktöre maruz kalmasından hemen sonra diğerine maruz kalmasından daha fazla işitsel yorgunluğa neden olur. [10]
Gürültüye maruz kalmanın kendisinin eşik kaymalarında ve işitsel yorgunlukta ana etkili faktör olduğunu anlamak önemlidir, ancak yukarıdaki faktörlerle etkileşimler sırasında sinerjik etkiler meydana geldiğinde bireylerin daha büyük risk altında olabileceğini anlamak önemlidir. [12]
İnsanlar, [30] [31] deniz memelileri (yunuslar, [32] yunuslar [33] ve liman fokları [33] ) kemirgenler (fareler, [34] [35] sıçanlar, [10] gine üzerinde çalışmalar yapılmıştır. domuzlar [36] [37] [38] [39] ve çinçillalar [16] ) ve balıklar. [40]
TARTIŞMA
Bu çalışmanın amacı, gelecekteki otolojik ve odyolojik çalışmalar için temel bilgiler sağlamak amacıyla Çin deneysel minyatür domuzlarının koklear fizyolojisi ve morfolojisini incelemektir. İnsanlarda koklea iki buçuk dönüşe sahipken, minyatür domuzlar üç buçuk dönüşe sahiptir (West, 1985). Minyatür domuzlarda, kokleanın tüm uzunluğu boyunca üç sıra OHC ve bir sıra IHC vardır ve bu da insanlardakine benzerdir (Wright, 1983). İlginç bir şekilde, minyatür domuzda, kokleanın apikal dönüşündeki saç hücresi demetinin çoklu kümelere ayrıldığını ve apikal dönüşteki saç hücresi stereosilyasının uzunluğunun da bazal ve orta dönüşlerden önemli ölçüde daha uzun olduğunu gösterdik. (Şekil 3). Bu farklılıklar diğer türlerde tanımlanmamıştır. Bu yapının işitme eşiğini nasıl etkilediği açık değildir. Minyatür domuzlardan (gelecekteki el yazmalarında sunulacak veriler) bozulma ürünü otoakustik emisyonunu kaydettik, bu, elektromotilite özelliğinin minyatür domuzun saç hücrelerinde de mevcut olduğunu doğruladı.
Çin deneysel minyatür domuzlarının işitme eşikleri, Strain ve ark. (2006) ve Hansen ve ark. (1992). ABR eşikleri, sıçanlar (Cai ve diğerleri, 2013) ve çinçilla (Tanaka ve diğerleri, 2009) dahil olmak üzere diğer laboratuvar hayvanlarınınkiyle de karşılaştırılabilirdi. ABR'nin I, III ve V dalgalarının gecikmeleri, 1 günlük ve 30 günlük minyatür domuzlar arasında benzerdi (Tablo 1), bu da domuzların insanlara benzer bir erken tür olduğunu ve onların işitsel sistem doğuştan olgundur (Mu ve Pao, 1992). P-1d grubundakilere kıyasla P-30d grubundaki minyatür domuzlarda biraz daha uzun ABR tepe gecikmeleri gözlendi. Bu değişiklik, sıçanlar ve fareler gibi alt türlerde görülenin tam tersidir. Sıçanların ve farelerin kulak kanalları doğumdan 8-10 gün sonrasına kadar açılmadığından, doğumdan sonraki üçüncü ve dördüncü haftalarda ABR tepelerinin gecikmesi kısalır (Geal-Dor ve diğerleri, 1993). Domuz yavrularında, yaşamın ilk ayında kafatası ve beyin boyutu hızla artar. Toplam beyin hacmi, yaşamın ilk yarısından itibaren %100'den fazla artar ve maksimum artış 4 haftalıkken meydana gelir (Conrad ve ark., 2012). Beyin hacminin hızlı büyümesinin nöral jeneratör bölgelerinden kayıt elektrotlarına olan mesafeleri etkileyebileceğini ve bu nedenle ABR tepe noktalarında hafif bir gecikmeye neden olabileceğini düşünüyoruz.
Domuzların endolenfinin EP ve [K+] değerleri, elektrotun geçtiği tüm bölmelerdeki her iki değeri aynı anda ölçmek için çift namlulu bir K-seçici elektrot kullanılarak kaydedildi. EP değeri, yüksek bir potasyum konsantrasyonu ile korunur ve tüy hücrelerinde duyusal transdüksiyonu harekete geçirerek işitmeye yol açar (Dallos, 1996). EP kaydı ameliyata çok duyarlıdır ve endolenf sızıntısı sonuçları önemli ölçüde etkileyebilir. Kobaylar (Wu ve diğerleri, 1999) ve fareler (Wu ve Marcus, 2003) dahil olmak üzere çoğu kemirgende kaydedilen EP değeri ∼80-100 mV'dir.
Kokleanın bazal dönüşünde EP değeri apikal dönüşe göre yaklaşık 10 mV daha yüksektir. Kayıtlarımızda minyatür domuzlarda kokleanın ikinci dönüşünde kaydedilen ortalama EP değeri 77.3 ± 14 mV (n = 9) kobaylarda ve farelerde ölçülen değerlere benzerdir (Lawrence ve diğerleri, 1975, Vassout, 1984, Wu, 1993). Doğrudan insan kulağından yapılan EP kayıtları üzerine çok az çalışma yapılmıştır. Kobayashi et al. (1996), tümörün cerrahi olarak çıkarılması sırasında kaydedilen akustik nöromlu üç kulakta EP değerlerinin 38 ila 58 mV olduğunu buldu. Akustik nöromlarda nispeten düşük EP değerlerinin stria vaskülarisin hafif disfonksiyonu ile ilişkili olabileceğini öne sürdüler. EP'ye en büyük katkı, endolenfteki yüksek potasyum konsantrasyonundan, perilenfteki ile karşılaştırıldığında gelir. Marcus et al. stria ara hücrelerinde KCNJ10 potasyum kanalları bulunmayan farelerin bir EP oluşturmadığını ve endolenf hacmi ile K+ konsantrasyonunun azaldığını bildirdi (Marcus ve diğerleri, 2002). Endolenfteki normal [K+], kobaylarda ve farelerde kaydedildiği gibi yaklaşık 150 mM'dir (Vassout, 1984 Wu ve Marcus, 2003 Suzuki ve diğerleri, 2004). Minyatür domuzlarda endolenfteki [K + ], kemirgenlerde bildirilen verilere benzer şekilde 152 mM idi.
Özetle, bu çalışma Çin deneysel minyatür domuzlarının koklear morfolojisini ve elektrofizyolojisini karakterize etti. Minyatür domuzların ABR eşiği ve dalga biçimleri doğumda olgundu. Minyatür domuz kokleasının daha önce bildirilmeyen EP değerleri ve potasyum konsantrasyonları, kemirgenlerde ölçülen değerlerle karşılaştırılabilirdi. Bu sonuçlar, gelecekteki otolojik ve odyolojik çalışmalar için bir hayvan modeli olarak minyatür domuzların oluşturulmasına yardımcı olur.
Lateral koklear duvarın yapısı ve moleküler mimarisi
Yan duvarda, spiral bağ, tümü perilenfte yıkanmış beş tip fibrosit (I∼V) içerir (Şekil 1a). Stria vaskülaris üç hücre tipinden oluşur, yani marjinal, orta ve bazal hücreler (Şekil 1b). Epitelyal marjinal hücreler ve bazal hücreler, sıkı bağlantılara sahip tek tabakalar oluşturur ve striayı sırasıyla endolenf ve perilenften sınırlar. Ara hücreler, bazal hücreler ve fibrositler, boşluk bağlantılarıyla birbirine bağlanır ve böylece fonksiyonel bir sinsityal tabaka oluşturur [55, 56, 97]. Bu düzenlemede, bu üç hücre tipinin iç kısımlarının aynı elektrokimyasal özellikleri paylaşması ve sinsityal tabakanın bazolateral ve apikal yüzeylerinin sırasıyla fibrositler ve ara hücreler tarafından sağlanması muhtemel görünmektedir (Şekil 1b) [65, 92, 108]. Bu hususlar birlikte ele alındığında, yan duvar, marjinal hücre ve sinsityal katmanlardan oluşan çift katmanlı epitel benzeri bir doku görevi görür (Şekil 1b). Ayrıca, iki tabakaya nüfuz eden çok sayıda kılcal damarın endotel hücreleri de sıkı bağlantılarla birbirine bağlanır [47, 57, 58]. Bu gözleme ve marjinal ve bazal hücrelerde sıkı bağlantı ağlarının oluşması gerçeğine ek olarak, stria içindeki elektriksel olarak ölçülen giriş direncinin perilenf ve endolenften çok daha yüksek olduğu bulunmuştur [74]. boşluk morfolojik ve elektriksel olarak iki lenften ve kandan ayrılır. Bir diğer önemli özellik, ara hücre zarlarının ve marjinal hücrelerin bazolateral zarlarının karmaşık morfolojisidir. Bu membran kompartmanları yüksek oranda invajinasyona sahiptir, böylece hücre dışı boşluk 15 nm'ye kadar daralır [41].
Canlı hayvanların kullanıldığı klasik farmakolojik deneyler, yan duvarda ifade edilen kanalları ve taşıyıcıları karakterize etti ve olası fizyolojik rollerini değerlendirdi. Na + ,K + -ATPazlar blokörü veya furosemid ve bumetanid gibi loop diüretikleri olan ouabainin vasküler ve perilenfatik perfüzyonu, Na + ,K + ,2Cl − -kotransporter (NKCC) antagonistleri, EP'yi dramatik bir şekilde bastırdı, bu da EP'yi önemli ölçüde baskıladı. bu K+-alım taşıyıcılarının stria vaskülaris ve spiral ligamanda hareket ettiğini ve EP'ye kritik olarak katkıda bulunduğunu [38, 39, 62, 63, 66, 69, 90, 109]. K+ kanallarını inhibe eden sistemik Ba2+ enjeksiyonu üzerine de EP kaybı gözlendi, ancak bu blokerin perilenfatik uygulanmasıyla saptanmadı [35, 70]. Bu sonuçlar, stria vaskülariste ifade edilen K+ kanallarının EP'nin oluşumunda anahtar roller oynadığını ima eder.
1990'lardan itibaren, gelişmiş moleküler biyoloji, histokimyasal ve elektrofizyolojik teknikler, kanalların, taşıyıcıların ve diğer aygıtların moleküler bileşenlerini ve hücresel ve hücre altı lokalizasyonlarını ortaya çıkardı. Marjinal hücre tabakasındaki sıkı bağlantıların claudin-1, -2, -3, -8, -9, -10, -12 ve -14 içermesi ve bazal hücrelerdekilerin sadece claudin-11 içermesi muhtemeldir [ 58]. Sinsityal katmana dahil olan boşluk bağlantıları, connexin (Cx)-26, -29, -30 ve -43'ten oluşur [55, 56, 67, 96, 114, 118]. Stria vaskülaristeki Na + ,K + -ATPazlar α kompleksleridir.1 ve β2 alt birimlerdir ve marjinal hücrelerin bazolateral zarlarında lokalize olurken, spiral ligamandakiler α'dan oluşur.1 ve β1 alt birimlerdir ve fibrositlerin zarlarında ifade edilir (Şekil 1b) [19, 73, 81]. Yan duvardaki NKCC bir tip I ortak taşıyıcıdır (NKCC1) ve marjinal hücrelerde ve tip II, IV ve V fibrositlerde Na + ,K + -ATPazlar ile birlikte bulunur (Şekil 1b) [19, 73]. Ayrıca, tip I ve III fibrositler K + ,Cl − -taşıyıcı KCC3'ü taşır [11]. Daha önce içe doğru rektifiye edici bir K+ kanal alt birimi KCNJ10'un stria vaskülariste eksprese edildiğini ve EP oluşumunda yer alan Ba2+'ya duyarlı K+ kanallarından sorumlu olduğunu göstermiştik [35]. Daha sonra başka bir araştırma grubu, bu kanal alt biriminin ara hücrelerin zarında lokalize olduğunu buldu (Şekil 1b) [4, 98]. Ek olarak, marjinal hücrelerde, KCNQ1 ve KCNE1 alt birimlerinin bir araya geldiği ve fonksiyonel I oluşturduğu bulundu.KS Apikal membranda K + kanalları (KCNQ1/KCNE1) ve ayrıca bazolateral membranda ClC-Ka veya ClC-Kb'nin α alt birimini ve barttinin β alt birimini (ClC-K/barttin) içeren Cl − kanalları (Şek. 1b) [27, 77, 82, 88, 101]. Yukarıda açıklanan kanalların ve taşıyıcıların, yan duvar boyunca tek yönlü K+ taşınmasına ve EP oluşumuna doğrudan veya dolaylı olarak katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ayrıca, ayrışmış strial hücrelerin yama-kelepçe deneyleri, marjinal hücrelerin bazolateral ve apikal membranlarında seçici olmayan katyon (NSC) kanallarını tespit etti [95, 101, 102]. Apikal kanallar TRPM4 alt birimini oluşturur [83, 113].
Yan duvarda, diğer iyon kanalları ve taşıyıcılar ifade edilebilir ve tek yönlü K + taşınmasının kontrolünde yer alabilir. Adaylar, sıçan stria vaskülarisinden ekstrakte edilen membran proteinlerinin son kütle spektrometrisi analizimizle elde edilmiştir [105]. Analizde tespit edilen 3236 proteinden 16 iyon kanalı ve 62 taşıyıcı striada henüz tanımlanmamıştı. Bunlar, K + kanalları KCNJ13 ve KCNN4'ün yanı sıra K + ,Cl - - değiştirici aile proteinlerini (KCC'ler) içerir. Bu K+ taşıma moleküllerinin stria vaskülariste eksprese edilip edilmediği veya bunların kütle spektrometrisi ile saptanmasının diğer dokulardan kaynaklanan kontaminasyondan kaynaklanıp kaynaklanmadığı histokimyasal yaklaşımlarla dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekse de, bunların tanımlanması EP'nin yeni homeostaz mekanizmalarını ortaya çıkarabilir.
OU'da araştırma
Nin, F. Hibino, H. Doi, K. Suzuki, T. Hisa, Y. Kurachi, Y.
(Tıp Yüksek Okulu)
Endokoklear Potansiyel, İki K + Difüzyon Potansiyeline ve İç Kulağın Stria Vaskülaris'indeki Elektrik Bariyerine Bağlıdır
Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri, 105(5), 1751-1756 (2008)
Koklear endolenfte +80 mV endokoklear potansiyel (EP) işitme için gereklidir. EP'nin esas olarak iki epitel tabakası içeren stria vaskülariste tespit edilen pozitif potansiyelden kaynaklandığı görülmektedir. Ancak, EP'nin oluşumunun altında yatan kesin mekanizma belirsizliğini koruyor. Stria vaskülaristeki yüksek potansiyelin, bir katmanda hakim olan bir K + difüzyonuna ve strianın elektriksel bariyer işlevine atfedildiğini bulduk. Diğer katmanda meydana gelen A K+ difüzyon potansiyeli de EP'ye katkıda bulunur.
Okada, K. Toyama, K. Inoue, Y. Isa, T. Kobayashi, Y.
(Sınır Biyolojik Bilimler Yüksek Okulu)
Farklı Pedunkulopontin Tegmental Nöronlar Sinyali Öngörülen ve Gerçek Görev Ödülleri
Nörobilim Dergisi, 29, 4858-4870 (2009)
Takviyeli öğrenme, maksimum ödülü ortaya çıkarması beklenen davranışları seçerek ve bu tahminleri, tahmin edilen ve gerçek ödül sinyali arasındaki fark olan ödül tahmin hatasını en aza indirecek şekilde revize ederek gerçekleştirilir. Sinir yapılarının sinyalleri sağladığı öğrenme mekanizmasının en temel sorusu belirsizliğini koruyor. Ödül arayan hayvanlarda beyin sapının nöronal aktivitesini kaydettik. Bu nöronların iki farklı grubu, ödül tahmin hatasının hesaplanması için gerekli bilgi olan tahmin edilen ve gerçek ödülü seçici olarak işaret eder.
Oshino, S. Kato, A. Hirata, M. Kishima, H. Saitoh, Y. Fujinaka, T. Yoshimine, T.
(Tıp Yüksek Okulu)
Serebral Tıkayıcı Vasküler Hastalığı Olan Hastalarda İpsilateral Motora Bağlı Hiperaktivite
İnme, 39, 2769-2775 (2008)
Tek taraflı el hareketi sırasında kortikal salınım değişiklikleri, serebral tıkayıcı vasküler hastalığı olan hastalarda manyetoensefalografi kullanılarak nicel olarak değerlendirildi. Hastalarda motor semptom görülmemesine rağmen, aterosklerotik lezyonu olanlarda kontra-lezyonel el ile yapılan motor görev sırasında anormal ipsilateral hiperaktivite anlamlı olarak saptandı. Manyetik rezonans görüntülerindeki ileri yaş ve ciddi morfolojik değişikliklerle ilgili bu fenomen, ateroskleroza bağlı serebral iskemiye eşlik eden subklinik fonksiyonel değişikliği yansıtacaktır.
Tanaka, H. Kato, K. Yamashita, E. Sumizawa, T. Zhou, Y. Yao, M. Iwasaki, K. Yoshimura, M. Tsukihara, T.
(Protein Araştırma Enstitüsü)
3.5 Angstrom Çözünürlükte Sıçan Karaciğer Kasasının Yapısı
Bilim, 323, 384-388 (2009)
Kasalar, en büyük sitoplazmik ribonükleoprotein parçacıkları arasındadır ve çok sayıda ökaryotik türde bulunur. Çoklu ilaç direnci ve doğuştan gelen bağışıklıktaki roller önerilmiş olsa da, hücresel işlev belirsizliğini koruyor. Sıçan karaciğer kasasının X-ışını yapısını 3.5 Å çözünürlükte belirledik. Bir tonoz parçacık kabuğu, 78 MVP'den (major vüst Protein) 39 kat dihedral simetriye sahip zincirler. MVP'nin omuz bölgesi yapısal olarak SPFH'ye benzer (sdomates/Prohibitin/Flotilin/HflK/C) lipit sal birlikteliğine dahil olan alan. Bu sonuçlar, kasa işlevinin aydınlatılmasında çığır açıcı olacaktır.
Tokunaga, F. *1 Sakata, S. *1 Saeki, Y. Satomi, Y. *4 Kirisako, T. Kamei, K. *1 Nakagawa, T. *1 Kato, M. Murata, S. Yamaoka, S. Yamamoto, M. *1 Akira, S. *3 Takao, T. *4 Tanaka, K. Iwai, K. *1, 2
*1 (Tıp Enstitüsü)
*2 (Lisansüstü Biyolojik Bilimler Okulu)
*3 (İmmünoloji Sınır Araştırma Merkezi)
*4 (Protein Araştırma Enstitüsü)
NF-κB Aktivasyonunda NEMO'nun Lineer Polyubiquitilasyonunun Katılımı
Nature Cell Biology, 11(2), 123-132 (2009)
Tsuda, H. *1 Aoki, T. Oku, N. Kimura, Y. Hatazawa, J. *2 Kinoshita, H. *2
*1 (İnsan Bilimleri Enstitüsü)
*2 (Tıp Enstitüsü)
Bir Prehensile Aracının Manipülasyonu ile İlişkili Fonksiyonel Beyin Alanları: Bir PET Çalışması
Human Brain Mapping, 2009 Ocak 26. [Baskı öncesi Epub]
PET kullanılarak, iyi öğrenilmiş bir aletin (yemek çubukları) kullanımını temsil eden Beyin alanları, 10 normal ortak kullanıcıda araştırıldı. Deneysel görev, aleti sağ elinde tutmak ve onu masadan küçük bir iğneyi alıp taşımak için kullanmaktı. Sadece parmaklar kullanılarak gerçekleştirilen aynı görevin verileri de kontrol olarak elde edildi. Sonuçlar, aletin kullanıldığı ve kullanılmadığı aktif alanlarda kapsamlı bir örtüşme gösterdi. Alet kullanımıyla kavrama, parmakla kavramayla karşılaştırıldığında, kaudal-ventral premotor, dorsal premotor, superior parietal, posterior intraparietal, orta temporal girus ve birincil duyu, oksipital korteks ve beyincikte daha yüksek aktivitelerle ilişkilendirildi. Dolayısıyla bunlar, çalışılan aletin kullanımını temsil eden insan kortikal ve subkortikal substratları olarak kabul edilir.
2015 İşitme ve Denge Dengesi
- NS ses ve kafa hareketinin neden olduğu sıvı hareketlerini ileten mekanoreseptörler içinde bulunur İç kulak, derinin petroz kısmının içinde Şakak kemiği. oluşturan karmaşık aksesuar yapıları labirentler hem işitme hem de denge için gereklidir. dış ve orta kulaksesleri modüle etmek tarafından dönüştürülmeden önce koklea.
- Büyük modifiye apokrin bezleri dermisin derinliklerinde dış işitsel meatus üretmek kulak kiri (kulak kiri) normalde kulak zarını korur. balmumu olur ise etkilenmişve/veya kulak kanalının derinliklerine itildiğinde, bir Iletken işitme kaybı.
- Timpanik zarın titreşimi neden olur malleus ve inkus ile eksen, sonuçlanan stapes ayak plakası oval pencerede titreşim. NS basınçta kazanç kemikçiklerin hareketlerinden dolayı enerji kaybının bir kısmını önler bir hava/sıvı geçişinin doğasında bulunur ve hava iletiminin kemik iletiminden daha iyi olması (temel rinne testi).
- A Iletken işitme kaybı nedeniyle işitme eşiklerinde bir artıştır. dış ve/veya orta kulak yoluyla ses iletiminde azalma. Hava iletimi azalır ancak kemik iletimi etkilenmez. CHL'nin yaygın nedenleri arasında şunlar bulunur: yırtılmış kulak zarı, intratimpanik sıvı (genellikle orta kulak iltihabı), ve otoskleroz.
- NS İç kulak farklı akışkanlar içeren 2 yapısal bölgeden oluşur: kemikli (kemikli) labirentiçeren Na + -zengin perilenf, ve zarlı labirentiçeren K + -zengin endolenf. İç kulağın 6 alıcı bölgesinin her birindeki histoloji benzerdir.
- İç kulak reseptörleri iki tipe ayrılır, her iki tip de mekanik enerjiyi reseptör potansiyellerine dönüştürür. TİP I (İÇ SAÇ HÜCRELERİ) bunlar gerçek duyu alıcıları bilgiyi beyin sapına iletir. TİP II (DIŞ SAÇ HÜCRELERİ) işlev olarak biyolojik yükselteçler, esas olarak motor üniteler olarak hareket eder.
İç kulak transdüksiyonu YÖNLÜ: yer değiştirme en uzun stereociliaya doğru (pozitif sapma) ile sonuçlanır DEPOLARİZASYON . Kokleada, bu, baziler membran skala vestibuli'ye doğru hareket ettiğinde meydana gelir. Negatif sapma (scala timpaniye doğru) ile sonuçlanır HİPERPOLARİZASYON .
NS YARIM DAİRESEL KANALLAR kafa dönüşünü tespit edin (açısal hızlanma). NS OTOLİT ORGANLAR (ÜTRİKÜL ve SAKKÜLE) yerçekimini tespit edin (doğrusal ivme). Vestibüler sistem denge ve duruşta, baş ve vücut hareketlerinin koordinasyonunda ve görsel görüntünün foveaya sabitlenmesinde rol oynar.
YARIM DAİRESEL KANALLAR ÇİFTLERDE ÇALIŞMA , kafa dönüşü ile AYNI yönde meydana gelen depolarizasyon ile (YATAY KANALLAR: baş sol & rarrdepolarizasyon solda, hiperpolarizasyon sağda). Doğal eşleşme SOL ÖN ÖN ile birlikte SAĞ ARKA KANAL (ve tersi).
NS VESTİBULO-OKÜLER REFLEKSİ bir 3 nöron yayı (saç hücresi/vestibüler sinir, vestibüler çekirdekler, kraniyal sinir motor çekirdekleri) kafa pozisyonundaki değişiklikleri telafi etmek için göz pozisyonunu ayarlayın (yani, görsel görüntüyü fovea üzerinde ortalanmış halde tutar). Aslında #4'te listelenen eşleşmeleri hatırlayarak, yollardan birinde depolarizasyon/uyarma/kasılma çiftin ve diğerinde hiperpolarizasyon/inhibisyon/gevşeme . Başın bir yöne dönmesi, gözlerin ters yönde dönmesine neden olur.
NYSTAGMUS den oluşur yavaş gözlerin bir yöne kayması (KOVALAMA) ardından bir ani ters yönde kurtarma hareketi (SAKADA) . Yön, hızlı bileşen için adlandırılmıştır. yani, bir SAĞA NİSTAGMUS içerir Gözlerin sola doğru yavaş hareketi, bunu takiben sağa hızlı iyileşme . NS KOVALAMA tarafından kontrol edilir vestibulo-oküler refleks To SACCADE tarafından daha yüksek merkezler (örneğin, korteks). nistagmus Normal insanlarda vestibüler sistem uyarımı sonrası uyarının olmadığı durumlarda da görülebilen altta yatan patolojinin bir işaretidir.
Kalorik test, beyin fonksiyonlarını değerlendirmek için kullanılır. Normal çalışan bir korteksi olan bir kişide, soğuk su enjeksiyonu sağ kulak, üretecek SOL NYSTAGMUS (SOĞUK=KARŞI, SICAK=AYNI &nadir İNEKLER). hasta ise KOMATOZ , SAKADE OLMAYACAK (beyin sapında çalışan VOR hala işlevseldir ve takip bozulmadan kalacaktır). hasta ise BEYİN ÖLÜ, hem PURSUIT hem de SACCADE YOK OLACAK.
orta kulak transfer fonksiyonu her frekansta mutlak işitme eşiğini belirler normal bireylerde &ndash koklea o kadar hassastır ki kendisine ulaşan herhangi bir sinyali iletebilir.. Bu, orta kulak fonksiyonunu değiştiren herhangi bir şeyin (enfeksiyon gibi) işitme eşiklerini önemli ölçüde etkileyeceği anlamına gelir.
Ses dalgaları kokleadan geçer ANINDA . Baziler membran üzerinde ilerleyen dalga paterni daha kademeli olarak kurulur ve BAĞIMSIZ hareketin nasıl başlatıldığıyla ilgili, yani oval pencereden ses iletmeye gerek yok --- kemiği kullanabilir! NS seyahat dalgası kurar sıklık ve yer ilişkisi koklea uzunluğu boyunca, yüksek frekanslar içinde dönüştürülür temel , ve düşük frekanslar içinde tepe.
Dış saç hücreleri baziler membran üzerinde kuvvet uygulamak için reseptör potansiyellerini kullanırlar ---böylece bir POZİTİF GERİ BİLDİRİM MEKANİZMASI Hangi Membranın titreşimini doğrusal olmayan, yüksek frekansa özgü bir şekilde yükseltir. Bu kuvvet, orta kulak aparatını titreştirerek ve kulaktan yayılan sesleri üreterek perilenften geri iletilen kendi sıvı dalgasını üretir.OTOAKUSTİK EMİSYONLAR).
NS STRİA VASKÜLARIS endolenf (yüksek K+) ve endokoklear potansiyeli (+80 mV) üretir. Striadaki iyon taşıyıcıların çoğu böbrektekilerle aynıdır., bu nedenle böbrek fonksiyonunu etkileyen ilaçlar genellikle ototoksiktir &ndash esp. döngü diüretikleri (bu Na+/K+/2Cl- taşıyıcı).
Sesler, iki kulak arasındaki zamanlama ve yoğunluk farklılıkları ile belirlenir. Yanal üstün zeytin (LSO) nöronlar lokalize yüksek frekanslı uyaranlar karşılaştırarak kulaklar arası yoğunluk farklılıkları (IID'ler) medial üstün zeytin (MSO) nöronlar kullanır kulaklar arası zamanlama farklılıkları (ITD'ler) yerelleştirmek düşük frekanslı uyaranlar.
Himes, C., Carlson, E., Ricchiuti, R.J., Otis, B.P. & Parviz, B.A. IEEE Trans. Nanoteknoloji. 9, 2–5 (2010).
Halamkova, L. et al. Canlı bir salyangozda çalışan implante edilmiş biyoyakıt hücresi. J. Am. Kimya Soc. 134, 5040–5043 (2012).
Mercier, P.P., Lysaght, A.C., Bandyopadhyay, S., Chandrakasan, A.P. & Stankovic, K.M. Nat. Biyoteknoloji. 30, 1240–1243 (2012).
Sarpeshkar, R. Ultra Düşük Güçlü Biyoelektronik: Temeller, Biyomedikal Uygulamalar ve Biyo-ilham Sistemler (Cambridge University Press, Cambridge, Birleşik Krallık 2010).
