Bilgi

4.8: Mutasyon Türleri - Biyoloji

4.8: Mutasyon Türleri - Biyoloji



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Albinizm neden olur?

Bu nadir albino timsahının bu kaliteye sahip olması için belirli "talimatlara" veya DNA'ya sahip olması gerekir. Albinizmin nedeni, deride ve gözlerde bulunan bir protein olan melanin genindeki bir mutasyondur. Böyle bir mutasyon, hiç melanin üretimine veya melanin miktarında önemli bir düşüşe neden olabilir.

Mutasyonlar

DNA veya RNA'daki bazların dizilimindeki değişikliklere denir. mutasyon. Mutasyon kelimesi size bilimkurgu ve böcek gözlü canavarları düşündürüyor mu? Tekrar düşün. Herkesin mutasyonları vardır. Aslında çoğu insanın DNA'sında düzinelerce hatta yüzlerce mutasyon vardır. Evrimin gerçekleşmesi için mutasyonlar gereklidir. Onlar tüm yeni genetik materyalin nihai kaynağıdır - yeni aleller - bir türde. Çoğu mutasyonun meydana geldikleri organizmalar üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen, bazı mutasyonlar faydalıdır. Zararlı mutasyonlar bile organizmalarda nadiren ciddi değişikliklere neden olur.

Mutasyon Türleri

Çeşitli mutasyon türleri vardır. İki ana mutasyon kategorisi, germ hattı mutasyonları ve somatik mutasyonlardır.

  • germ hattı mutasyonları gametlerde meydana gelir. Bu mutasyonlar özellikle önemlidir çünkü yavrulara aktarılabilirler ve yavrudaki her hücre mutasyona sahip olacaktır.
  • somatik mutasyonlar vücudun diğer hücrelerinde meydana gelir. Bu mutasyonların organizma üzerinde çok az etkisi olabilir çünkü bunlar sadece bir hücre ve onun yavru hücreleriyle sınırlıdır. Somatik mutasyonlar yavrulara aktarılamaz.

Mutasyonlar, genetik materyalin değiştirilme şekli bakımından da farklılık gösterir. Mutasyonlar bir kromozomun yapısını değiştirebilir veya sadece tek bir nükleotidi değiştirebilir.

Kromozomal Değişiklikler

kromozomal değişiklikler kromozom yapısını değiştiren mutasyonlardır. Bir kromozomun bir bölümü koptuğunda ve yanlış bir şekilde yeniden birleştiğinde veya hiç birleşmediğinde ortaya çıkarlar. Bu mutasyonların meydana gelebileceği olası yollar aşağıda gösterilmiştir. Figür aşağıda. Kromozomal değişikliklerle ilgili bir video için bu bağlantıya gidin: http://www.youtube.com/watch?v=OrXRSqa_3lU (2:18).

Kromozomal Değişiklikler. Kromozomal değişiklikler, genetik materyaldeki önemli değişikliklerdir.

Kromozom değişiklikleri çok ciddidir. Genellikle meydana geldikleri organizmanın ölümüyle sonuçlanırlar. Organizma hayatta kalırsa, çeşitli şekillerde etkilenebilir. İnsan kromozomal değişikliğine bir örnek, Down Sendromuna neden olan mutasyondur. Gelişimsel gecikmelere ve diğer anormalliklere yol açan bir çoğaltma mutasyonudur.

Nokta Mutasyonları

A nokta mutasyonu DNA'daki tek bir nükleotiddeki değişikliktir. Bu tip mutasyon genellikle kromozomal bir değişiklikten daha az ciddidir. Bir nokta mutasyonunun bir örneği, kodon UUU'yu kodon UCU'ya değiştiren bir mutasyondur. Nokta mutasyonları, aşağıda gösterildiği gibi sessiz, yanlış anlamlı veya anlamsız mutasyonlar olabilir. Tablo aşağıda. Nokta mutasyonlarının etkileri, genetik kodu nasıl değiştirdiklerine bağlıdır. Saçma mutasyonlarla ilgili bir animasyonu şu bağlantıdan izleyebilirsiniz: www.biostudio.com/d_%20Nonsen...20Mutation.htm.

TipAçıklamaÖrnekEtki
Sessizaynı amino asit için mutasyona uğramış kodon kodlarıCAA (glutamin) → CAG (glutamin)Yok
yanlışfarklı bir amino asit için mutasyona uğramış kodon kodlarıCAA (glutamin) → CCA (prolin)değişken
Saçmalıkmutasyona uğramış kodon, erken bir durdurma kodonudur.CAA (glutamin) → UAA (durdur)genellikle ciddi

Çerçeve Kayması Mutasyonları

A çerçeve kayması mutasyonu değiştiren bir veya daha fazla nükleotidin silinmesi veya eklenmesidir. okuma çerçeve baz dizisinden. Silmeler nükleotidleri kaldırır ve eklemeler nükleotidleri ekler. RNA'da aşağıdaki baz dizisini göz önünde bulundurun:

AUG-AAU-ACG-GCU = start-asparagin-treonin-alanin

Şimdi, bu sırada bir eklemenin gerçekleştiğini varsayalım. diyelim ki bir A nükleotid, başlangıç ​​kodonundan sonra eklenir Ağustos:

AUG-AAA-UAC-GGC-U = start-lizin-tirozin-glisin

Dizinin geri kalanı değişmemiş olsa da, bu ekleme okuma çerçevesini ve dolayısıyla onu takip eden tüm kodonları değiştirir. Bu örneğin gösterdiği gibi, bir çerçeve kayması mutasyonu, mRNA'daki kodonların nasıl okunduğunu önemli ölçüde değiştirebilir. Bunun protein ürünü üzerinde ciddi bir etkisi olabilir.

Özet

  • Germline mutasyonları gametlerde meydana gelir. Somatik mutasyonlar diğer vücut hücrelerinde meydana gelir.
  • Kromozomal değişiklikler, kromozom yapısını değiştiren mutasyonlardır.
  • Nokta mutasyonları tek bir nükleotidi değiştirir.
  • Çerçeve kayması mutasyonları, okuma çerçevesinde bir kaymaya neden olan nükleotidlerin eklenmesi veya silinmesidir.

Daha Fazlasını Keşfedin

Aşağıdaki soruları cevaplamak için bu kaynağı kullanın.

  • Mutasyonlar, genetik bilgideki değişikliklerdir. http://www.dnaftb.org/27/animation.html adresinde.
  1. nokta mutasyonu nedir?
  2. Nokta mutasyonunun etkileri nelerdir?
  3. Çerçeve kayması mutasyonu nedir?
  4. Çerçeve kaymasına ne sebep olur?
  5. Nokta mutasyonlarını kim tanımladı?

Gözden geçirmek

  1. Üç tip kromozomal değişikliği tanımlayın.
  2. Sessiz, yanlış anlamlı ve anlamsız nokta mutasyonlarını ayırt edin.
  3. Çerçeve kayması mutasyonu nedir? Bu tür mutasyona ne sebep olur?
  4. Bir nokta mutasyonunun AUU kodonunu AUC olarak değiştirdiğini varsayın. Bu neden sessiz bir mutasyon?
  5. Aşağıdaki mutasyona bakın: AUG-GUC-CCU-AAA → AUG-AGU-CCC-UAA-A. Baz A, AUG başlatma kodonunu takiben yerleştirildi. Bu mutasyonun kodlanmış amino asit dizisini nasıl etkilediğini açıklayın.
  6. Germ hattı mutasyonlarını ve somatik mutasyonları karşılaştırın ve karşılaştırın.

Kanserde WNT yolu tümör baskılayıcılarının mutasyonları ve mekanizmaları

WNT-β-katenin sinyallemesinin mutasyona bağlı aktivasyonu, insan kanserinde sık görülen bir sürücü olayıdır. Sürekli WNT-β-katenin yolu aktivasyonu, kanser hücrelerine sürekli kendini yenileyen büyüme özellikleri sağlar ve terapi direnci ile ilişkilidir. Sağlıklı yetişkin kök hücrelerde, WNT yolu aktivitesi, çekirdek yol tümör baskılayıcıları ve ayrıca negatif geri besleme düzenleyicileri tarafından dikkatlice kontrol edilir. Fare modellerinde gen inaktivasyonu deneyleri, kanser büyümesi için WNT tümör baskılayıcı fonksiyon kaybı mutasyonlarının ilişkisini kesin olarak göstermiştir. Bununla birlikte, insan kanserinde, yanlış anlamlı veya kesik mutasyonların, farklı fonksiyonel ve fenotipik dallanmalar ile mutant proteinlerin stabil ekspresyonuna aracılık ettiği çok daha karmaşık bir tablo ortaya çıkmıştır. Burada, WNT tümör baskılayıcı genlerin farklı mutasyonel alt kümelerinin farklı kanser türleri, klinik sonuçlar ve tedavi stratejileri ile nasıl bağlantılı olduğuna dair anlayışımızdaki son gelişmeleri ve zorlukları gözden geçiriyoruz.


ANGPTL3-4-8 modeli, trigliserit kaçakçılığı için moleküler bir mekanizma

Lipoprotein lipaz (LPL), dolaşımdaki trigliseritleri (TG) periferik dokular tarafından alınan serbest yağ asitlerine hidrolize etmek için hız sınırlayıcı bir enzimdir. Postprandiyal LPL aktivitesi beyaz yağ dokusunda (WAT) yükselir, ancak kalp ve iskelet kasında azalır, böylece dolaşımdaki TG'yi depolama için WAT'a yönlendirir, oruç sırasında bunun tersi doğrudur. Bununla birlikte, hızlı besleme döngüsü sırasında LPL aktivitesinin dokuya özgü düzenlenmesi için mekanizma zor olmuştur. Angptl3 ve Angptl4 ile birlikte beslenmeyle indüklenen bir hepatokin olan lipasin/anjiyopoietin-benzeri 8'in (Angptl8) yakın zamanda tanımlanması, ilgi çekici, ancak şaşırtıcı bilgiler sağlar, çünkü üç Angptl üyesinin tümü LPL inhibitörleridir ve eksikliği (aşırı ekspresyonu). herhangi biri hipotrigliseridemiye (hipertrigliseridemi) neden olur. O halde, doğa neden üçüne birden ihtiyaç duyar? Angptl8'in özellikle kalp ve iskelet kaslarında LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğine dair son verilerimiz bir Angptl3-4-8 modeli önermektedir: beslenme, Angptl8'i indükler, Angptl8-Angptl3 yolunu aktive eder, bu da kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi inhibe eder, böylece dolaşımdaki TG'yi için kullanılabilir hale getirir. Angptl4'ün azalması nedeniyle LPL aktivitesinin yükseldiği WAT tarafından alım, oruç sırasında bunun tersi doğrudur, bu da Angptl8'i baskılar, ancak Angptl4'ü indükler, böylece TG'yi kaslara yönlendirir. Model, TG ticaretinin nasıl düzenlendiğine ilişkin genel bir çerçeve önerir.

1. Lipoprotein lipaz

Vücuda enerji depolamak ve sağlamak için ana lipid formu olan trigliseritler (TG), insan yaşamı için gereklidir. TG'nin kan sisteminde dolaşmasına izin vermek için, lipitler proteinler tarafından emülsiyon haline getirilerek lipoproteinler oluşturulur. Şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), TG açısından zengin iki ana lipoprotein sınıfıdır. Yemekten sonra, duodenum villuslarındaki mukozal hücrelerde diyet TG'den şilomikronlar oluşur ve lenfatik sistem yoluyla kan dolaşımına ulaşır. Oruç sırasında, VLDL karaciğerde TG sentezi ile üretilir ve doğrudan kan dolaşımına salgılanır. Bu TG açısından zengin lipoproteinler, enerji üretmek için depolama veya oksidasyon için TG'yi çeşitli dokulara taşır ve dağıtır. Bu dokuların kılcal damarlarında, TG hidrolizi ve ortaya çıkan yağ asitlerinin alımı büyük ölçüde tek bir enzime, lipoprotein lipazına (LPL) bağlıdır [1-5].

LPL'nin keşfi, yetmiş yıldan fazla bir süre önce Hahn tarafından yapılan, heparinize plazmanın köpeklerde diyete bağlı lipemiyi temizlediğine dair tesadüfi bir gözlemden kaynaklandı, ancak heparinin tek başına bu etkiye sahip değildi, bu da heparin enjeksiyonunun yağları temizleyen bir faktör saldığını gösterir. plazmada [6]. Hahn'ın [6] belirttiği gibi, 'Bu fenomen o kadar çarpıcıydı ki, lipemi derecesinin plazmanın hafif kremi düşündürecek kadar olduğu durumlarda bile'. Heparin tarafından salınan bu temizleme faktörü daha sonra LPL olarak tanımlandı [7], çünkü aktivasyonu VLDL, yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) ve şilomikronlar [1-5] dahil olmak üzere lipoproteinlerin bir bileşeni olan apolipoprotein C2'ye bağlıdır.

LPL, dolaşımdaki lipoproteinlerde bulunan TG'yi hidrolize eden, kalp [9-11], kas [12-14] ve yağ [4] dahil olmak üzere periferik dokular [8] tarafından alınan serbest yağ asitleri üreten hız sınırlayıcı bir enzimdir. . LPL, esas olarak enerji üretimi için yağ asidi oksidasyonuna bağlı olan kalp ve iskelet kasında ve emilen yağ asitlerinden TG'nin yeniden sentezi ile enerji depolayan beyaz adipoz dokuda (WAT) bol miktarda eksprese edilir [15]. Hem insanlarda hem de farelerde, LPL eksikliği şiddetli hipertrigliseridemi ile sonuçlanır [16-18]. LPL'nin lipoprotein metabolizmasında ve dokuya özgü substrat dağıtımı ve kullanımında oynadığı kritik rol nedeniyle, LPL aktivitesi, farklı beslenme durumlarında çeşitli dokuların enerji taleplerini karşılamak için dokuya özgü bir şekilde dikkatle düzenlenir. Örneğin, beslenme, WAT'daki LPL aktivitesini yukarı regüle eder, ancak kalp ve iskelet kasındaki aktivitesini aşağı regüle eder, oruç sırasında bunun tersi doğrudur [4]. LPL aktivitesindeki çoğu fizyolojik varyasyonun, örneğin tok-hızlı döngü sırasında olduğu gibi, apolipoproteinler ve anjiyopoietin benzeri protein ailesinin (Angptl) üyeleri dahil olmak üzere etkileşimli proteinleri içeren translasyon sonrası mekanizmalar tarafından belirlendiği genel olarak kabul edilmektedir [4].

2. GPIHBP1

LPL, kalp, iskelet kası ve WAT dahil olmak üzere periferik dokuların kılcal damarlarının yüzeyindeki TG'den zengin lipoproteinlerde TG'yi hidrolize eder, ancak LPL kılcal endotelyal hücreler tarafından eksprese edilmez, ancak parankimal hücreler, miyositler ve adipositler tarafından üretilir [3] . Bu nedenle, LPL, endotel hücreleri boyunca kapillerlerin luminal yüzeyine taşınmalıdır. LPL biyolojisi ile ilgili önemli bir keşif, bir endotel hücre proteini glikosilfosfatidilinositol bağlantılı yüksek yoğunluklu lipoprotein bağlayıcı protein 1'in (GPIHBP1) LPL'yi kılcal damarlara taşımasıdır, burada LPL, GPIHBP1 tarafından kılcal duvara sabitlenmiş olarak kalır [19-21]. Gpihbp1 nakavt (KO) farelerinde, LPL, miyositleri ve adipositleri çevreleyen interstisyel boşluklara yanlış lokalizedir ve KO fareleri şiddetli hipertrigliseridemi (şilomikronemi) sergiler [20,21]. İnsanlarda, GPIHBP1 fonksiyon kaybı mutasyonları, ailesel şilomikronemi ile sonuçlanır [22-25]. GPIHBP1 olmadan LPL kapiller lümene ulaşamaz ve TG'den zengin lipoproteinler kapiller lümenine bağlanmaz [19]. Bu nedenle GPIHBP1, LPL'nin kılcal yüzey üzerinde işlev görmesi için gereklidir ve TG açısından zengin lipoproteinlerin lipolitik işlenmesi için anahtar bir platformdur [26-28].

3. Angptl3 ve Angptl4

Angptl3 ve Angptl4, iyi bilinen LPL inhibitörleridir [29]. Angptl proteinlerinin lipid metabolizmasına dahil olduğuna dair ilk ipucu, aşırı derecede düşük serum TG seviyeleri sergileyen KK/San farelerinin çalışmasından alınmıştır. Konumsal klonlama gerçekleştirerek, Koishi et al. [30] bu farelerde Angptl3'te bir fonksiyon kaybı mutasyonu tanımladı, bu da düşük TG seviyesinin Angptl3 eksikliğinden kaynaklandığını düşündürdü. Angptl3, spesifik olarak eksprese edildiği karaciğerden salgılanan bir dolaşım faktörüdür [30]. Ayrıca, ya adenovirüs enfeksiyonu ya da rekombinant protein i.v. enjeksiyon, KK/San farelerinin düşük TG fenotiplerini kurtarır ve vahşi tip farelerde hipertrigliseridemiye yol açar [30]. Tutarlı bir şekilde, farelerde Angptl3'ün silinmesi serum TG ve kolesterol seviyelerini düşürür [29,31].

Mekanik olarak Angptl3, LPL aktivitesini inhibe ederek dolaşımdaki TG seviyelerini arttırır. Angptl3 bulunmayan farelerde, VLDL-TG'nin klirens oranı artarken, VLDL-TG sentezi veya salgılanması etkilenmedi [32]. Angptl3'ün iki fonksiyonel alanı vardır, bir N-terminal sarmal-bobin alanı ve bir C-terminali fibrinojen benzeri alan. Angptl3, LPL inhibisyonu için yeterli ve gerekli olan N-terminal alanını vermek üzere 221-224 pozisyonunda tanıma yoluyla proprotein dönüştürücüler tarafından proteolitik olarak bölünür [33,34]. N-terminal alanına bağlanan bir Angptl3 monoklonal antikoru, tutarlı bir şekilde farelerde ve maymunlarda serum TG seviyelerini düşürür [35,36]. Angptl3 KO farelerinde, kalp, kas ve kahverengi yağ dahil olmak üzere oksidatif dokularda LPL aktivitesi ve VLDL-TG katılımı artmıştır [37].

Angptl4, adipositlerde peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör (PPAR) yoluyla aç bırakılarak indüklenen yeni bir Angptl ailesi üyesi olarak tanımlandı [38-40]. Angptl4, güçlü bir LPL inhibitörüdür [29,41] ve açlık ve egzersiz koşulları altında LPL aktivitesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar [42]. Angptl3'ün alan yapısına benzer şekilde, Angptl4, LPL'yi güçlü bir şekilde inhibe eden N-terminal sarmal-sarmal alanını serbest bırakmak için 161-164 pozisyonunda korunmuş proprotein konvertaz tanıma dizisinde bölünür [43,44]. Angptl4'ün LPL'yi inhibe ettiği farklı mekanizmalar önerilmiştir [45-48]. ANGPTL4'ün N-terminal alanı, dimerizasyonunu bozarak, enzimi inaktif monomerlere dönüştürerek LPL aktivitesini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder [47,48]. Endotelyal hücre yüzeyinde GPIHBP1'e komplekslenen LPL'yi incelemek için bir hücre kültürü sistemi kullanarak, Chi et al. [46], Angptl4'ün GPIHBP1'e kompleks oluşturan LPL'yi bağlayabildiğini ve inaktive edebildiğini ve LPL'nin Angptl4 tarafından etkisizleştirilmesinin, LPL'nin GPIHBP1 için afinitesini büyük ölçüde azalttığını gösterdi.

Angptl4 N-terminal alanına karşı bir monoklonal antikor enjekte edilen fareler, düşük plazma TG seviyeleri gibi Angptl4-boş farelerinkine benzer fenotipler sergiler [35,49]. Aslında, Angptl4-boş fareler, daha düşük plazma TG ve artmış heparin sonrası plazma LPL aktivitesi sergiler, bunun tersine, rekombinant Angptl4 enjeksiyonu veya onun transgenik aşırı ekspresyonu, plazma TG'yi arttırır [29,41]. Angptl4, LPL'yi yağa özgü bir şekilde inhibe ediyor gibi görünmektedir [50,51]. Örneğin, soğuğa maruz kalma yoluyla, WAT ve BAT'ye dahil edilen etiketli TG miktarı Angptl4 KO farelerinde değiştirilirken, kasa TG eklenmesi KO ve vahşi tip fareler arasında karşılaştırılabilirdi [50].

ANGPTL3 ve ANGPTL4'ün dizi varyasyonları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile lipid profillerine sağlam bir şekilde bağlıdır. İnsanlarda, ANGPTL3'ün fonksiyon kaybı mutasyonları için homozigotlar veya bileşik heterozigotlar, VLDL, LDL ve HDL gibi tüm lipoprotein sınıflarında bir azalma ile karakterize edilen ailesel kombine hipolipidemiye neden olur [52,53]. ANGPTL4'teki E40K ikamesi, daha düşük plazma TG ve HDL-C konsantrasyonları ile ilişkilidir [54,55]. Protein kodlayan bölgelerin yeniden sıralanması, Dallas Kalp Çalışması (DHS) popülasyonunun %1'inin ve en düşük çeyrekte plazma TG'si olan katılımcıların %4'ünün ANGPTL3, ANGPTL4 veya ANGPTL5'te fonksiyon kaybı mutasyonlarına sahip olduğunu gösterdi [56 ].

4. Lipasin/Angptl8

Daha önce karakterize edilmemiş bir gen olan Gm6484'ün lipid metabolizmasındaki fonksiyonel rolleri, 2012 yılında RIFL [57], lipasin [58], Angptl8 [59] ve betatrophin [60] gibi çeşitli isimler altında birçok grup tarafından keşfedilmiş ve rapor edilmiştir. Ekim 2015'te, HUGO gen isimlendirme komitesi [61] bu genin resmi adını, mevcut derlemede benimsenen ANGPTL8 (insan) ve Angptl8 (fare) olarak atadı. Angptl8 üzerine geçmiş yıllarda yapılan aktif araştırmalar, işlevi, etki mekanizması ve terapötik potansiyeli hakkında kritik bilgiler sağlamıştır [62,63].

Kuyruk damarı enjeksiyonu yoluyla adenovirüs kullanarak fare karaciğerinde Angptl8'i aşırı eksprese ettik ve Angptl8 aşırı ekspresyonu, serum TG seviyelerini önemli ölçüde artırdı [58]. Quagliarini et al. [59] aşırı eksprese edilen Angptl8'in Angptl3'e bağlı bir şekilde serum TG seviyelerini arttırdığını buldu. Angptl8'den yoksun fareler, artmış post-heparin LPL aktivitesine sahip olarak artan plazma TG klirensi nedeniyle sürekli olarak daha düşük TG seviyeleri sergiler [64,65]. Yakın zamanda Angptl8 KO farelerinin özellikle kalp ve iskelet kaslarında daha yüksek LPL aktivitesine sahip olduğunu bulduk [66]. Bu sonuç, Angptl8'in bu iki dokudaki LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğini göstermektedir. Ayrıca, Angptl8, bir monoklonal antikor ile nötralizasyonu nedeniyle terapötik bir hedeftir (epitop, E'dir.97IQVEE) serum TG düzeylerini düşürür [66].

Angptl8 ekspresyonu karaciğer, WAT ve BAT'ta yüksek oranda zenginleştirilmiştir [57-59]. Ayrıca, Angptl8 ekspresyonu açlıkla azalır ve hem karaciğer hem de yağ dokularında beslenmeyle yüksek oranda indüklenir [57-59]. Kahverengi yağda, Angptl8 soğuğa maruz kalma ile yukarı doğru düzenlenir [67]. Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinin (Srebp) farklı izoformlarından yoksun fareler kullanılarak, Angptl8'in Srebp'den bağımsız beslenmeyle indüklendiği gösterilmiştir [59]. AMP ile aktive olan protein kinazın, HepG2 hücrelerinde LXR/SREBP-1 sinyalleme ile indüklenen Angptl8 ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir [68]. Angptl8, adipogenez sırasında yüksek düzeyde düzenlenir ve yıkılması adiposit farklılaşmasını önemli ölçüde baskılar [57]. Ek olarak, Angptl8 tiroid hormonu tarafından yukarı regüle edilir ve otofajiyi modüle eder [69].

İnsanlarda, ANGPTL8 dizi varyasyonlarının GWAS tarafından lipid profilleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Üç ANGPTL8 SNP, lipid profilleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.İlk SNP, rs2278426, kalıntı 59'da arginin (R)'den triptofana (W) eşanlamlı olmayan bir amino asit değişikliği ile sonuçlanan bir nükleotid geçişini (C'ye karşı T, CGG'den TGG'ye) temsil eder. et al. [59], 59W varyantının çeşitli etnik gruplarda daha düşük LDL-C ve HDL-C seviyeleri ile ilişkili olduğunu buldu. Tutarlı bir şekilde, 4361 Meksikalıdan oluşan bir çalışmada, Weissglas-Volkov et al. WW homozigotlarının RR homozigotlarından %14 daha düşük HDL-C'ye sahip olduğunu buldu. DHS'deki Afrikalı Amerikalılar, WW homozigotlarında RR homozigotlarına göre %15 daha düşük LDL-C'ye sahipti [70]. İkinci SNP, rs145464906, kalıntı 121'de erken bir durdurma kodonu ile sonuçlanan bir nükleotit geçişini (C'ye karşı T, CAG'den TAG'ye) temsil eder ve bu nedenle bu SNP tarafından kesik bir ANGPTL8 üretilir. Avrupa kökenli bu muhtemelen kısmi işlev kaybı mutasyonunun taşıyıcıları, HDL-C'de 10 mg dl -1 daha yüksek ve TG düzeylerinde %15 daha düşüktü [71]. Üçüncü SNP, rs737337'nin de HDL-C seviyeleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur [28] ve bu SNP, ANGPTL8 transkripsiyon başlangıç ​​bölgesinin yukarı akış bölgesinde yer almaktadır [72].

ANGPTL8'in insan fizyolojisi ve patolojisinde dolaşımdaki seviyeleri aktif bir araştırma alanı olmuştur. İnsanlarda dolaşımdaki ANGPTL8 seviyelerinin gece boyunca aç kalma [59] ile azaldığı ve tanımlanmış bir yemekten 2 saat sonra arttığı [73] bulundu. Dolaşımdaki ANGPTL8 düzeylerinin tip 2 diyabette [73-80], gestasyonel diyabette [81-83], insülin direnci olan obez çocuklarda [84] ve tip 1 diyabette [78,85] arttığı bulundu. Bununla birlikte, dolaşımdaki ANGPTL8 seviyeleri ile diyabet ve obezite arasındaki ilişki kesin değildir [86,87]. ANGPTL8 düzeylerinin diğer metabolik durumlarla da ilişkili olduğu bulunmuştur [88-96].

Bu nedenle, hem farelerde hem de insan GWAS'ında hem fonksiyon kaybı hem de fonksiyon kazanımı çalışmalarından elde edilen çok büyük kanıtlar, Angptl8'in lipid metabolizmasının güçlü bir düzenleyicisi olan beslenme kaynaklı bir hepatokin olduğunu göstermiştir.

5. Angptl3-4-8 modeli

TG, beslenmeden sonra depolanmak üzere WAT'a ve açlık sırasında enerji üretmek için oksidasyon için kalp ve iskelet kasına yönlendirilir. TG kaçakçılığı sürecinin kritik bir şekilde LPL tarafından belirlendiği artık açıktır. Beslendikten sonra, LPL aktivitesi WAT'ta yükselir, ancak kaslarda azalır, tersine, oruç sırasında LPL aktivitesi WAT'ta azalır, ancak kaslarda yükselir. Bununla birlikte, hızlı besleme döngüsü sırasında dokuya özgü LPL aktivitesini düzenleme mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir.

Angptl3 ve Angptl4'ün keşifleri, her ikisi de güçlü LPL inhibitörleri olduğundan, bu süreç hakkında önemli bilgiler sağlamıştır. Ancak, yalnızca Angptl3 ve Angptl4'e dayanarak, WAT, kalp ve iskelet kası arasındaki LPL düzenlemesi açıklanamaz. Angptl8'in keşfi, LPL düzenlemesi için oyuncu setini tamamlıyor gibi görünüyor, ancak üç Angptl üyesinin hepsinin LPL inhibitörleri olması ve bunlardan herhangi birinin eksikliğinin (aşırı ekspresyonu) hipotrigliseridemi (hipertrigliseridemi) ile sonuçlanması şaşırtıcı. O halde doğa neden LPL aktivitesini düzenlemek için üç Angptl üyesinin hepsine ihtiyaç duyuyor? Angptl8'in özellikle kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğine dair bulgumuz, hemen TG kaçakçılığı düzenlemesinin Angptl3, Angptl4 ve Angptl8 tarafından açıklandığı bir model önerdi (Angptl3-4-8 model şekil 1) [66].

Şekil 1. ANGPTL3-4-8 modeli. ANGPTL8, ANGPTL3 ve ANGPTL4, farklı beslenme durumları altında dokuya özgü bir şekilde lipoprotein lipazı inhibe ederek trigliserit (TG) kaçakçılığını düzenler. ANGPTL3 seviyesi, beslenme durumundan bağımsız olarak stabildir, ancak ANGPTL8 tarafından aktivasyon gerektirir. Açlık, dolaşımdaki TG'yi oksidasyon için kalp ve iskelet kaslarına yönlendirmek için WAT'taki LPL'yi inhibe eden ANGPTL4'ü indükler (a) tersine, besleme ANGPTL8'i indükler, ANGPTL8-ANGPTL3 yolunu aktive eder, bu da kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi depolama için dolaşımdaki TG'yi WAT'a yönlendirmek için inhibe eder (B).

Bu modele göre, Angptl8, kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesini inhibe etmek için endokrin bir şekilde Angptl3'ü aktive ederken, hücre içi ve dolaşımdaki türleri içeren Angptl4, WAT'ta LPL aktivitesini inhibe eder. Oruç, Angptl4'ü yukarı regüle eder, ancak Angptl8'i aşağı regüle eder ve sonuç olarak WAT'taki LPL aktivitesi azalır, ancak kaslarda artar ve bu nedenle TG, oksidasyon için kaslara yönlendirilir. Tersine, gıda alımı Angptl4'ü aşağı regüle eder, ancak Angptl8'i yukarı regüle eder ve sonuç olarak WAT'taki LPL aktivitesi artar, ancak kaslarda azalır, böylece dolaşımdaki TG'yi depolama için WAT'a yönlendirir (şekil 1) [66].

Birkaç kışkırtıcı bulgu not edilmelidir. 1964'te Eagle & Robinson [97], WAT'ta aktinomisin kullanılarak transkripsiyonu bloke etmenin, açlık sırasında LPL aktivitesini arttırdığını gösterdi. Tutarlı bir şekilde, Olivecrona ve çalışma arkadaşları [98], adipoz LPL aktivitesini aşağı regüle etmek için bir genin ifadesinin açılması gerektiğini gösterdi. Şimdi, WAT LPL'yi inhibe eden bu varsayımsal açlık kaynaklı proteinin Angptl4 olduğu anlaşıldı. Ben-Zeev, çok çeşitli fare türlerini inceleyerek et al. [99] yağ dokusunda ve kalpte ayrı genlerin LPL aktivitesini düzenlediğini öne sürdüler. Önemli olarak, Olivecrona ve çalışma arkadaşları [100], yağ dokusuna benzer şekilde, kalp LPL aktivitesini modüle etmede transkripsiyona bağımlı bir mekanizmanın rol oynadığını bulmuşlardır. Aktinomycin D enjeksiyonunu takiben, kalpteki tokluk LPL aktivitesi arttı. Bu nedenle, beslenmenin tokluk kardiyak LPL aktivitesini inhibe eden bir proteini indüklediğini öne sürdüler [100]. Bu varsayımsal beslenme kaynaklı proteinin Angptl8 olması muhtemeldir.

6. Angptl8 ve Angptl3 aynı yolda çalışır

Mevcut kanıtlar, Angptl8 ve Angptl3'ün aynı yolda işlev gördüğü, yani Angptl8'in kalp ve iskelet kaslarında Angptl3'e bağlı bir şekilde LPL'yi inhibe ettiği fikrini desteklerken, Angptl3'ün beslenme durumundan bağımsız olarak dolaşımda bol olmasına rağmen, ihtiyaç duyduğu besleme ile indüklenen Angptl8 tarafından aktive edilecek. Angptl3-4-8 modelini ve Angptl8 veya Angptl3'te eksik olan farelerin fenotiplerini birlikte ele alarak, iki Angptl üyesi arasındaki ilişki hakkında daha fazla bilgi edinebiliriz.

Angptl8 KO fareleri, tok haldeyken kalp ve iskelet kaslarında daha yüksek LPL aktivitesi sergiledi, bu da bu dokularda LPL inhibisyonu için Angptl8'in gerekli olduğunu düşündürdü [66]. Bu sonuç, bol Angptl3'e sahip farelerde elde edildi; bu, Angptl8'in yokluğunda Angptl3'ün bu dokularda LPL'yi etkili bir şekilde baskılamadığını düşündürür. Başka bir deyişle, Angptl3, kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi inhibe etmek için Angptl8'in fonksiyonel olarak aktif olmasını gerektirir.

Angptl3 KO fareleri, tok haldeyken kalp ve iskelet kasında daha yüksek LPL aktivitesi sergilemiştir [37], bu, bu dokularda LPL inhibisyonu için Angptl3'ün gerekli olduğunu düşündürür. Bu sonuç, beslenen durumda elde edildi, yani Angptl8 boldu, bu da Angptl8'in kas LPL'sini inhibe etmek için Angptl3'ü gerektirdiğini gösteriyor. Tutarlı bir şekilde, farelerde hepatik Angptl8 aşırı ekspresyonu, serum TG seviyelerini önemli ölçüde arttırdı [58], ancak bu artış Angptl3 KO farelerinde [59] ortadan kaldırıldı.

Angptl8'in Angptl3 ile etkileşime girdiği ve Angptl3 bölünmesini artırarak, LPL'yi güçlü bir şekilde inhibe eden N-terminal alanını serbest bıraktığı gösterilmiştir [59]. Bu sonuç, Angptl8 ve Angptl3'ün nasıl çalıştığına dair mekanizmalar için birçok olasılığa yol açar. Bir olasılık, Angptl8'in Angptl3 bölünmesini arttırarak N-terminal alanını serbest bırakmasıdır, bu da sırasıyla kas LPL'sini hedefler, ancak Angptl8'in kendisi dolaşımda kalır. Başka bir olasılık, iki proteinin, LPL'yi inhibe etmek için kas kılcal damarlarına yer değiştiren bir kompleks oluşturmasıdır. İkincisi, aşağıdaki nedenlerden dolayı daha olası görünüyor. Angptl8 KO fareleri, düşük Angptl3 N-terminal alanı [65] seviyeleri sergilemedi ve bu nedenle Angptl3 bölünmesi için Angptl8 gerekli değildir. Ayrıca, Angptl8 aşırı ekspresyonu olan farelerde dolaşımdaki Angptl3 seviyeleri azalmıştır [59], bu da ekzojen Angptl8'in Angptl3 ile kompleksler oluşturduğu ve bunun da kalp ve iskelet kasındaki kılcal damarlara yer değiştirdiği ve dolaşımdaki Angptl3 seviyelerinin düşmesine neden olduğu fikrini desteklemektedir. .

Hem Angptl8 hem de Angptl3, karaciğer tarafından dolaşıma salgılanır ve kalpte ve iskelet kasında eksprese edilmez ve bu nedenle endokrin bir şekilde çalışması muhtemeldir. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, beslenmeyle indüklenen Angptl8'in, kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi endokrin bir şekilde inhibe etmek için Angptl3'ü bağladığını ve aktive ettiğini kuvvetle önerir.

7. Angptl3-4-8 modeli tarafından Angptl8, Angptl3 veya Angptl4'ün değiştirilmiş ifadesi olan farelerde trigliserit düzeylerinin açıklaması

Angptl8 KO farelerinde çarpıcı bir fenotip, yeniden beslemenin serum TG düzeylerini düşürmesidir [65,66] (şekil 2C). Bu çarpıcı fenotip, model tarafından güzel bir şekilde açıklanmıştır. Angptl3-4-8 modeline göre, Angptl8 KO farelerinde, kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesi hem aç hem de tok haldeyken aktif kalır. Bununla birlikte, açlık durumunda bol miktarda Angptl4, WAT LPL'yi inhibe ederken, yeniden beslemeyi takiben Angptl4 azalır, bu da daha yüksek WAT LPL aktivitesi, artmış WAT yağ asidi alımı, artan dolaşımdaki TG klirensi ve dolayısıyla daha düşük serum TG seviyeleri ile sonuçlanır.

Şekil 2. Angptl8-eksikliği olan veya aşırı eksprese eden farelerde Angptl3-4-8 modeli tarafından açıklanan trigliserit seviyelerindeki değişiklikler. (a) Beslenmiş durumda, Angptl8-boş fareler hem WAT'ta hem de kaslarda yüksek LPL aktivitesine sahiptir ve bu da dolaşımdaki TG seviyelerinin düşmesine neden olur. (B) Tersine, açlık durumunda, Angptl8'i aşırı eksprese eden fareler, hem WAT'ta hem de kaslarda düşük LPL aktivitesine sahiptir, bu da önemli ölçüde daha yüksek dolaşımdaki TG seviyelerine neden olur. (CD) Angptl8 KO'daki TG seviyeleri (C) ve aşırı ifade (NS) fareler. Fareler, 24 saat aç bırakıldı veya açlığın ardından 4 saat süreyle yeniden beslendi. Paneller (CD) Scientific Reports'un izniyle [66], şekil 3'teki verilerden çoğaltılmıştır. Veriler ortalama ± s.e.m olarak sunulmuştur. n = grup başına 6-8. KO, nakavt WAT, beyaz yağ dokusu. *P < 0.05 # P < 0.01.

Beslenmiş durumda, Angptl8 KO fareleri ayrıca düşük Angptl4 seviyelerine sahiptir, bu da hem WAT'ta hem de kaslarda LPL'nin daha yüksek aktivitesine neden olur ve bu nedenle dolaşımdaki TG etkin bir şekilde hidrolize olur ve hem WAT hem de kaslar tarafından alınır, bu da hipotrigliseridemiye yol açar [65,66] ] (şekil 2AC). Açlık durumunda, Angptl4 indüklendiğinden, WAT LPL inhibisyonu korunur ve bu nedenle dolaşımdaki TG seviyeleri, vahşi tip farelerinkinden önemli bir fark göstermedi (tablo 1 ve şekil 2C). Angptl8 aşırı ekspresyonu durumunda, besleme durumunda, WAT'daki LPL aktivitesi Angptl4'ün yokluğunda hala yüksek olduğundan, dolaşımdaki TG'nin yükselmesi mütevazıdır. Bununla birlikte, açlık durumunda, hem WAT hem de kaslardaki LPL inhibe edilir, bu da dolaşımdaki TG'nin çarpıcı bir şekilde yükselmesine neden olur (şekil 2b, d).

Tablo 1. Değişmiş Angptl8 ekspresyonu olan farelerde serum trigliserit seviyeleri ve LPL aktivitesi [66]. ↑, arttı ↓, azaldı -, değişmedi ^, biraz arttı.


DNA Nasıl Çalışır?

İnsan genomunda 50.000 ila 100.000 gen vardır. DNA polimeraz DNA dizisini kopyalarken bazı hatalar meydana gelir. Örneğin, bir gendeki bir DNA bazı, bir başkasının yerine geçebilir. Buna bir denir mutasyon (özellikle bir nokta mutasyonu) veya gendeki varyasyon. Genetik kod yerleşik fazlalıklara sahip olduğundan, bu hatanın gen tarafından yapılan protein üzerinde fazla bir etkisi olmayabilir. Bazı durumlarda, hata bir kodonun üçüncü bazında olabilir ve yine de proteindeki aynı amino asidi belirtebilir. Diğer durumlarda, kodonun başka bir yerinde olabilir ve farklı bir amino asit belirtebilir. Değişen amino asit, proteinin önemli bir bölümünde değilse, olumsuz bir etki olmayabilir. Bununla birlikte, değişen amino asit proteinin önemli bir bölümündeyse, o zaman protein kusurlu olabilir ve iyi çalışmayabilir veya bu tür bir değişiklik hastalığa yol açabilir.

DNA'daki diğer mutasyon türleri, küçük DNA parçaları kromozomu kırdığında ortaya çıkabilir. Bu segmentler, kromozomdaki başka bir noktaya geri yerleştirilebilir ve normal bilgi akışını kesebilir. Bu tür mutasyonların (silmeler, eklemeler, ters çevirmeler) genellikle ciddi sonuçları vardır.

Yukarıda belirtildiği gibi, insan genomunda proteinleri kodlamayan çok sayıda ekstra DNA vardır. Bu ekstra kodlamayan DNA'nın yaptığı aktif olarak araştırılmaktadır. Belki bir kısmı, genleri transkripsiyon enzimleri için belirli bir mesafede tutmak için sadece boşluktur. Bazıları çevresel kimyasalların DNA transkripsiyonunu ve/veya translasyonunu bağlayabileceği ve etkileyebileceği yerler olabilir. Ayrıca, bu ekstra DNA içinde, DNA tiplemesinde kullanılan birçok varyasyon dizisi vardır (bkz. DNA Kanıtları Nasıl Çalışır).

DNA dizilimi

İnsan Genom Projesi (HGP), tüm insan genomunun dizisini belirlemek amacıyla 1990'larda başlatıldı. Hangi genler mevcuttu? Neredeydiler? Genlerin dizileri ve araya giren DNA (kodlayıcı olmayan DNA) nelerdi? Bu görev, ABD Apollo Projesi'nin Ay'a bir adam yerleştirme emri boyunca anıtsaldı. HGP bilim adamları ve müteahhitleri, DNA'yı sıralamak için otomatikleştirilmiş ve daha ucuz yeni teknolojiler geliştirdiler.

Temel olarak, DNA'yı sıralamak için, DNA'yı kopyalamak için gerekli tüm enzimleri ve nükleotidleri (A, G, C ve T) bir test tüpüne yerleştirirsiniz. Nükleotitlerin küçük bir yüzdesi, onlara bağlı bir floresan boyaya sahiptir (her tip için farklı bir renk). Ardından dizilemek istediğiniz DNA'yı test tüpüne yerleştirir ve bir süre kuluçkaya yatırırsınız.

Kuluçka işlemi sırasında, numune DNA'sı tekrar tekrar kopyalanır. Herhangi bir kopya için, içine bir floresan nükleotit yerleştirildiğinde kopyalama işlemi durur. Böylece, kuluçka sürecinin sonunda, farklı boyutlarda ve floresan nükleotitlerden birinde biten orijinal DNA'nın birçok parçasına sahip olursunuz. Bu DNA dizileme sürecinin bir animasyonu için DNA Interactive'i ziyaret edin, Teknikler'e, ardından Sıralama ve dizileme'ye gidin.

İnsan genomunun öğelerinin nasıl çalıştığını ve çevre ile nasıl etkileşime girdiğini anlamaya çalışırken DNA teknolojisi gelişmeye devam edecek.

DNA ve ilgili konular hakkında daha fazla bilgi için aşağıdaki bağlantılara göz atın.

DNA kodlarınızdaki bir gen, enzim (kimyasal reaksiyonu hızlandıran protein türü) adı verilen belirli bir amino asidi parçalamanıza izin verir. fenilalanin sütte bulunur. Bazı kişilerde bu gen eksik veya kusurludur. Enzim yapmazlar ve fenilalanin'i parçalayamazlar. Bebekken, bu bireyler düzenli süt veya süt ürünleri alırlarsa, kırılmamış fenilalanin birikerek beyin hasarına neden olur (Hastalık denir. fenilketonüri). Neyse ki, doğumda bu bebekleri tanımlayabilen bir genetik test yapılır ve daha sonra fenilalanin içermeyen süt ürünleri (soya sütü gibi) ile beslenebilir.


Daha bulaşıcı ve daha az patojenik olan bir virüsün hayatta kalma olasılığı daha yüksektir. - Carolyn Williamson

Williamson ve meslektaşları, Covid-19 virüsünün bu versiyonunun spike proteininde, daha yüksek bulaşabilirliğine katkıda bulunduğu düşünülen üçü de dahil olmak üzere sekiz farklı mutasyon taşıdığını buldu.

Williamson, "Bu varyantın nasıl ortaya çıktığını bilmiyoruz" diyor. Ancak, uzun süreli bir enfeksiyonu olan birinde de meydana gelmiş olabileceğini tahmin ediyor. "Genellikle SARS-CoV-2 akut bir enfeksiyondur ve hızla temizlenir. Bazı bireylerde viral evrimin gerçekleşmesine izin veren devam eden replikasyon olabilir."

Williamson ve ekibinin tespit ettiği mutasyonlar arasında, İngiliz B117 varyantında da görülen N501Y mutasyonu vardı. Bir başka mutasyonun - K417N - virüsün insan hücreleri üzerindeki ACE2 reseptörüne bağlanma gücünü artırmak için N501Y ile birleşmesi önerildi, ancak diğer bilgisayar modelleme çalışmaları, K417N'nin N501Y'de görülen artan bağlanmayı önleyebileceğini öne sürdü.

Şu anda daha ciddi bir hastalığa neden olduğuna dair bir belirti yok, ancak virüsün önceki formlarından daha hızlı yayılıyor gibi görünüyor. Williamson, "Daha bulaşıcı ve daha az patojenik olan bir virüsün hayatta kalma olasılığı daha yüksektir" diyor. Bunun nedeni, bir virüsün ev sahibini çok hızlı bir şekilde öldürmesi durumunda, o kadar çoğalıp diğer insanlara yayılmak için zamanının olmamasıdır.

Brezilya'da yayılan yeni varyant, halihazırda virüse sahip olan insanları yeniden enfekte edebileceğine dair işaretler gösterdi (Kredi: Mauro Pimentel/Getty Images)

Ancak çalışmalar, K417N mutasyonunun virüsün insan antikorlarına duyarlılığını azaltabileceğini öne sürdü. E484K adı verilen üçüncü bir mutasyon da virüsün antikorlara karşı savunmasızlığını azaltıyor gibi görünüyor. Bir çalışma, başak proteinindeki E484 bölgesinde yapılan değişikliklerin, bazı antikorların onu nötralize etme yeteneğinde 10 kat azalma üretebileceğini öne sürüyor. Daha yakın zamanlarda araştırmacılar, İngiltere'nin güneybatısındaki B117 varyantının bazı örneklerinde E484K mutasyonunu tespit ettiler ve bu mutasyonun, yayılırsa bağışıklığın bazı yönlerinden kaçma yeteneği kazanabileceği endişelerini artırdı.

Novavax aşısının Covid-19'a karşı küçük bir denemesinden elde edilen sonuçlar, Güney Afrika varyantına karşı virüsün orijinal ve İngiliz varyantlarına karşı olduğundan daha az etkili olduğunu gösteriyor. Pfizer aşısı tarafından üretilen antikorların da Güney Afrika varyantına karşı biraz daha az etkili olduğu bulunurken, Oxford/Astrazenica aşısının Güney Afrika varyantı ile enfekte olan genç yetişkinlerde hafif-orta dereceli Covid-19'a karşı yalnızca minimal koruma sağladığı bulundu.

Ancak Güney Afrika varyantının, T hücreleri tarafından sağlananlar gibi diğer bağışıklık türlerine karşı daha az savunmasız olup olmayacağı henüz belli değil. (T hücresi bağışıklığının önemi hakkında daha fazla bilgi edinin.) Daha önce virüsün daha erken bir formuyla enfekte olmuş ve daha sonra bir aşı yoluyla bağışıklığı güçlendirilmiş kişilerin Güney Afrika varyantına karşı dirençli olabileceğini düşündüren bazı cesaret verici sonuçlar da vardır, ancak bu yalnızca antikor numuneleri üzerinde yapılan testlerde gösterilmiştir. gerçek dünyadan ziyade hastalardan.

Brezilya varyantı

E484K mutasyonu, şu anda dünyaya yayılan başka bir ilgili varyantta önemli olduğunu kanıtlıyor. P1 varyantı, Güney Afrika varyantında bulunan E484K değişikliği de dahil olmak üzere 20 benzersiz mutasyon içerir. İlk olarak, pandemi tarafından özellikle ciddi şekilde etkilenen kuzey Brezilya'daki Amazonas eyaleti Manaus şehrinde ortaya çıkmış gibi görünüyor. Varyant, bu yıl 2 Ocak'ta kuzey Brezilya'dan Japonya'ya uçan dört yolcuda da tespit edildi.

Virüsün bu versiyonu, E484K ve K417T olarak adlandırılan değişikliğin yanında N501Y mutasyonunu da taşır.Bu mutasyonların kesin sonuçları bilim adamları tarafından hala araştırılıyor olsa da, suş küresel sağlık yetkilileri tarafından "Endişe Varyantı" olarak belirlendi ve Güney Afrika'dan B1351 varyantına benzer seviyelerde antikor kaçışına sahip olduğunu söylüyorlar. .

ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi'ne göre, Brezilya'daki P1 varyantının ortaya çıkması, virüsün bireyleri yeniden enfekte etme eğilimini artırıyor olabileceğine dair endişeleri artırıyor. Mart 2021'in ilk haftasında ABD, İngiltere, İtalya ve Belçika dahil 25 ülkede P1 tespit edildi.


ANGPTL3-4-8 modeli, trigliserit kaçakçılığı için moleküler bir mekanizma

Lipoprotein lipaz (LPL), dolaşımdaki trigliseritleri (TG) periferik dokular tarafından alınan serbest yağ asitlerine hidrolize etmek için hız sınırlayıcı bir enzimdir. Postprandiyal LPL aktivitesi beyaz yağ dokusunda (WAT) yükselir, ancak kalp ve iskelet kasında azalır, böylece dolaşımdaki TG'yi depolama için WAT'a yönlendirir, oruç sırasında bunun tersi doğrudur. Bununla birlikte, hızlı besleme döngüsü sırasında LPL aktivitesinin dokuya özgü düzenlenmesi için mekanizma zor olmuştur. Angptl3 ve Angptl4 ile birlikte beslenmeyle indüklenen bir hepatokin olan lipasin/anjiyopoietin-benzeri 8'in (Angptl8) yakın zamanda tanımlanması, ilgi çekici, ancak şaşırtıcı bilgiler sağlar, çünkü üç Angptl üyesinin tümü LPL inhibitörleridir ve eksikliği (aşırı ekspresyonu). herhangi biri hipotrigliseridemiye (hipertrigliseridemi) neden olur. O halde, doğa neden üçüne birden ihtiyaç duyar? Angptl8'in özellikle kalp ve iskelet kaslarında LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğine dair son verilerimiz bir Angptl3-4-8 modeli önermektedir: beslenme, Angptl8'i indükler, Angptl8-Angptl3 yolunu aktive eder, bu da kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi inhibe eder, böylece dolaşımdaki TG'yi için kullanılabilir hale getirir. Angptl4'ün azalması nedeniyle LPL aktivitesinin yükseldiği WAT tarafından alım, oruç sırasında bunun tersi doğrudur, bu da Angptl8'i baskılar, ancak Angptl4'ü indükler, böylece TG'yi kaslara yönlendirir. Model, TG ticaretinin nasıl düzenlendiğine ilişkin genel bir çerçeve önerir.

1. Lipoprotein lipaz

Vücuda enerji depolamak ve sağlamak için ana lipid formu olan trigliseritler (TG), insan yaşamı için gereklidir. TG'nin kan sisteminde dolaşmasına izin vermek için, lipitler proteinler tarafından emülsiyon haline getirilerek lipoproteinler oluşturulur. Şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), TG açısından zengin iki ana lipoprotein sınıfıdır. Yemekten sonra, duodenum villuslarındaki mukozal hücrelerde diyet TG'den şilomikronlar oluşur ve lenfatik sistem yoluyla kan dolaşımına ulaşır. Oruç sırasında, VLDL karaciğerde TG sentezi ile üretilir ve doğrudan kan dolaşımına salgılanır. Bu TG açısından zengin lipoproteinler, enerji üretmek için depolama veya oksidasyon için TG'yi çeşitli dokulara taşır ve dağıtır. Bu dokuların kılcal damarlarında, TG hidrolizi ve ortaya çıkan yağ asitlerinin alımı büyük ölçüde tek bir enzime, lipoprotein lipazına (LPL) bağlıdır [1-5].

LPL'nin keşfi, yetmiş yıldan fazla bir süre önce Hahn tarafından yapılan, heparinize plazmanın köpeklerde diyete bağlı lipemiyi temizlediğine dair tesadüfi bir gözlemden kaynaklandı, ancak heparinin tek başına bu etkiye sahip değildi, bu da heparin enjeksiyonunun yağları temizleyen bir faktör saldığını gösterir. plazmada [6]. Hahn'ın [6] belirttiği gibi, 'Bu fenomen o kadar çarpıcıydı ki, lipemi derecesinin plazmanın hafif kremi düşündürecek kadar olduğu durumlarda bile'. Heparin tarafından salınan bu temizleme faktörü daha sonra LPL olarak tanımlandı [7], çünkü aktivasyonu VLDL, yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) ve şilomikronlar [1-5] dahil olmak üzere lipoproteinlerin bir bileşeni olan apolipoprotein C2'ye bağlıdır.

LPL, dolaşımdaki lipoproteinlerde bulunan TG'yi hidrolize eden, kalp [9-11], kas [12-14] ve yağ [4] dahil olmak üzere periferik dokular [8] tarafından alınan serbest yağ asitleri üreten hız sınırlayıcı bir enzimdir. . LPL, esas olarak enerji üretimi için yağ asidi oksidasyonuna bağlı olan kalp ve iskelet kasında ve emilen yağ asitlerinden TG'nin yeniden sentezi ile enerji depolayan beyaz adipoz dokuda (WAT) bol miktarda eksprese edilir [15]. Hem insanlarda hem de farelerde, LPL eksikliği şiddetli hipertrigliseridemi ile sonuçlanır [16-18]. LPL'nin lipoprotein metabolizmasında ve dokuya özgü substrat dağıtımı ve kullanımında oynadığı kritik rol nedeniyle, LPL aktivitesi, farklı beslenme durumlarında çeşitli dokuların enerji taleplerini karşılamak için dokuya özgü bir şekilde dikkatle düzenlenir. Örneğin, beslenme, WAT'daki LPL aktivitesini yukarı regüle eder, ancak kalp ve iskelet kasındaki aktivitesini aşağı regüle eder, oruç sırasında bunun tersi doğrudur [4]. LPL aktivitesindeki çoğu fizyolojik varyasyonun, örneğin tok-hızlı döngü sırasında olduğu gibi, apolipoproteinler ve anjiyopoietin benzeri protein ailesinin (Angptl) üyeleri dahil olmak üzere etkileşimli proteinleri içeren translasyon sonrası mekanizmalar tarafından belirlendiği genel olarak kabul edilmektedir [4].

2. GPIHBP1

LPL, kalp, iskelet kası ve WAT dahil olmak üzere periferik dokuların kılcal damarlarının yüzeyindeki TG'den zengin lipoproteinlerde TG'yi hidrolize eder, ancak LPL kılcal endotelyal hücreler tarafından eksprese edilmez, ancak parankimal hücreler, miyositler ve adipositler tarafından üretilir [3] . Bu nedenle, LPL, endotel hücreleri boyunca kapillerlerin luminal yüzeyine taşınmalıdır. LPL biyolojisi ile ilgili önemli bir keşif, bir endotel hücre proteini glikosilfosfatidilinositol bağlantılı yüksek yoğunluklu lipoprotein bağlayıcı protein 1'in (GPIHBP1) LPL'yi kılcal damarlara taşımasıdır, burada LPL, GPIHBP1 tarafından kılcal duvara sabitlenmiş olarak kalır [19-21]. Gpihbp1 nakavt (KO) farelerinde, LPL, miyositleri ve adipositleri çevreleyen interstisyel boşluklara yanlış lokalizedir ve KO fareleri şiddetli hipertrigliseridemi (şilomikronemi) sergiler [20,21]. İnsanlarda, GPIHBP1 fonksiyon kaybı mutasyonları, ailesel şilomikronemi ile sonuçlanır [22-25]. GPIHBP1 olmadan LPL kapiller lümene ulaşamaz ve TG'den zengin lipoproteinler kapiller lümenine bağlanmaz [19]. Bu nedenle GPIHBP1, LPL'nin kılcal yüzey üzerinde işlev görmesi için gereklidir ve TG açısından zengin lipoproteinlerin lipolitik işlenmesi için anahtar bir platformdur [26-28].

3. Angptl3 ve Angptl4

Angptl3 ve Angptl4, iyi bilinen LPL inhibitörleridir [29]. Angptl proteinlerinin lipid metabolizmasına dahil olduğuna dair ilk ipucu, aşırı derecede düşük serum TG seviyeleri sergileyen KK/San farelerinin çalışmasından alınmıştır. Konumsal klonlama gerçekleştirerek, Koishi et al. [30] bu farelerde Angptl3'te bir fonksiyon kaybı mutasyonu tanımladı, bu da düşük TG seviyesinin Angptl3 eksikliğinden kaynaklandığını düşündürdü. Angptl3, spesifik olarak eksprese edildiği karaciğerden salgılanan bir dolaşım faktörüdür [30]. Ayrıca, ya adenovirüs enfeksiyonu ya da rekombinant protein i.v. enjeksiyon, KK/San farelerinin düşük TG fenotiplerini kurtarır ve vahşi tip farelerde hipertrigliseridemiye yol açar [30]. Tutarlı bir şekilde, farelerde Angptl3'ün silinmesi serum TG ve kolesterol seviyelerini düşürür [29,31].

Mekanik olarak Angptl3, LPL aktivitesini inhibe ederek dolaşımdaki TG seviyelerini arttırır. Angptl3 bulunmayan farelerde, VLDL-TG'nin klirens oranı artarken, VLDL-TG sentezi veya salgılanması etkilenmedi [32]. Angptl3'ün iki fonksiyonel alanı vardır, bir N-terminal sarmal-bobin alanı ve bir C-terminali fibrinojen benzeri alan. Angptl3, LPL inhibisyonu için yeterli ve gerekli olan N-terminal alanını vermek üzere 221-224 pozisyonunda tanıma yoluyla proprotein dönüştürücüler tarafından proteolitik olarak bölünür [33,34]. N-terminal alanına bağlanan bir Angptl3 monoklonal antikoru, tutarlı bir şekilde farelerde ve maymunlarda serum TG seviyelerini düşürür [35,36]. Angptl3 KO farelerinde, kalp, kas ve kahverengi yağ dahil olmak üzere oksidatif dokularda LPL aktivitesi ve VLDL-TG katılımı artmıştır [37].

Angptl4, adipositlerde peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör (PPAR) yoluyla aç bırakılarak indüklenen yeni bir Angptl ailesi üyesi olarak tanımlandı [38-40]. Angptl4, güçlü bir LPL inhibitörüdür [29,41] ve açlık ve egzersiz koşulları altında LPL aktivitesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar [42]. Angptl3'ün alan yapısına benzer şekilde, Angptl4, LPL'yi güçlü bir şekilde inhibe eden N-terminal sarmal-sarmal alanını serbest bırakmak için 161-164 pozisyonunda korunmuş proprotein konvertaz tanıma dizisinde bölünür [43,44]. Angptl4'ün LPL'yi inhibe ettiği farklı mekanizmalar önerilmiştir [45-48]. ANGPTL4'ün N-terminal alanı, dimerizasyonunu bozarak, enzimi inaktif monomerlere dönüştürerek LPL aktivitesini geri dönüşümsüz olarak inhibe eder [47,48]. Endotelyal hücre yüzeyinde GPIHBP1'e komplekslenen LPL'yi incelemek için bir hücre kültürü sistemi kullanarak, Chi et al. [46], Angptl4'ün GPIHBP1'e kompleks oluşturan LPL'yi bağlayabildiğini ve inaktive edebildiğini ve LPL'nin Angptl4 tarafından etkisizleştirilmesinin, LPL'nin GPIHBP1 için afinitesini büyük ölçüde azalttığını gösterdi.

Angptl4 N-terminal alanına karşı bir monoklonal antikor enjekte edilen fareler, düşük plazma TG seviyeleri gibi Angptl4-boş farelerinkine benzer fenotipler sergiler [35,49]. Aslında, Angptl4-boş fareler, daha düşük plazma TG ve artmış heparin sonrası plazma LPL aktivitesi sergiler, bunun tersine, rekombinant Angptl4 enjeksiyonu veya onun transgenik aşırı ekspresyonu, plazma TG'yi arttırır [29,41]. Angptl4, LPL'yi yağa özgü bir şekilde inhibe ediyor gibi görünmektedir [50,51]. Örneğin, soğuğa maruz kalma yoluyla, WAT ve BAT'ye dahil edilen etiketli TG miktarı Angptl4 KO farelerinde değiştirilirken, kasa TG eklenmesi KO ve vahşi tip fareler arasında karşılaştırılabilirdi [50].

ANGPTL3 ve ANGPTL4'ün dizi varyasyonları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile lipid profillerine sağlam bir şekilde bağlıdır. İnsanlarda, ANGPTL3'ün fonksiyon kaybı mutasyonları için homozigotlar veya bileşik heterozigotlar, VLDL, LDL ve HDL gibi tüm lipoprotein sınıflarında bir azalma ile karakterize edilen ailesel kombine hipolipidemiye neden olur [52,53]. ANGPTL4'teki E40K ikamesi, daha düşük plazma TG ve HDL-C konsantrasyonları ile ilişkilidir [54,55]. Protein kodlayan bölgelerin yeniden sıralanması, Dallas Kalp Çalışması (DHS) popülasyonunun %1'inin ve en düşük çeyrekte plazma TG'si olan katılımcıların %4'ünün ANGPTL3, ANGPTL4 veya ANGPTL5'te fonksiyon kaybı mutasyonlarına sahip olduğunu gösterdi [56 ].

4. Lipasin/Angptl8

Daha önce karakterize edilmemiş bir gen olan Gm6484'ün lipid metabolizmasındaki fonksiyonel rolleri, 2012 yılında RIFL [57], lipasin [58], Angptl8 [59] ve betatrophin [60] gibi çeşitli isimler altında birçok grup tarafından keşfedilmiş ve rapor edilmiştir. Ekim 2015'te, HUGO gen isimlendirme komitesi [61] bu genin resmi adını, mevcut derlemede benimsenen ANGPTL8 (insan) ve Angptl8 (fare) olarak atadı. Angptl8 üzerine geçmiş yıllarda yapılan aktif araştırmalar, işlevi, etki mekanizması ve terapötik potansiyeli hakkında kritik bilgiler sağlamıştır [62,63].

Kuyruk damarı enjeksiyonu yoluyla adenovirüs kullanarak fare karaciğerinde Angptl8'i aşırı eksprese ettik ve Angptl8 aşırı ekspresyonu, serum TG seviyelerini önemli ölçüde artırdı [58]. Quagliarini et al. [59] aşırı eksprese edilen Angptl8'in Angptl3'e bağlı bir şekilde serum TG seviyelerini arttırdığını buldu. Angptl8'den yoksun fareler, artmış post-heparin LPL aktivitesine sahip olarak artan plazma TG klirensi nedeniyle sürekli olarak daha düşük TG seviyeleri sergiler [64,65]. Yakın zamanda Angptl8 KO farelerinin özellikle kalp ve iskelet kaslarında daha yüksek LPL aktivitesine sahip olduğunu bulduk [66]. Bu sonuç, Angptl8'in bu iki dokudaki LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğini göstermektedir. Ayrıca, Angptl8, bir monoklonal antikor ile nötralizasyonu nedeniyle terapötik bir hedeftir (epitop, E'dir.97IQVEE) serum TG düzeylerini düşürür [66].

Angptl8 ekspresyonu karaciğer, WAT ve BAT'ta yüksek oranda zenginleştirilmiştir [57-59]. Ayrıca, Angptl8 ekspresyonu açlıkla azalır ve hem karaciğer hem de yağ dokularında beslenmeyle yüksek oranda indüklenir [57-59]. Kahverengi yağda, Angptl8 soğuğa maruz kalma ile yukarı doğru düzenlenir [67]. Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinin (Srebp) farklı izoformlarından yoksun fareler kullanılarak, Angptl8'in Srebp'den bağımsız beslenmeyle indüklendiği gösterilmiştir [59]. AMP ile aktive olan protein kinazın, HepG2 hücrelerinde LXR/SREBP-1 sinyalleme ile indüklenen Angptl8 ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir [68]. Angptl8, adipogenez sırasında yüksek düzeyde düzenlenir ve yıkılması adiposit farklılaşmasını önemli ölçüde baskılar [57]. Ek olarak, Angptl8 tiroid hormonu tarafından yukarı regüle edilir ve otofajiyi modüle eder [69].

İnsanlarda, ANGPTL8 dizi varyasyonlarının GWAS tarafından lipid profilleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Üç ANGPTL8 SNP, lipid profilleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. İlk SNP, rs2278426, kalıntı 59'da arginin (R)'den triptofana (W) eşanlamlı olmayan bir amino asit değişikliği ile sonuçlanan bir nükleotid geçişini (C'ye karşı T, CGG'den TGG'ye) temsil eder. et al. [59], 59W varyantının çeşitli etnik gruplarda daha düşük LDL-C ve HDL-C seviyeleri ile ilişkili olduğunu buldu. Tutarlı bir şekilde, 4361 Meksikalıdan oluşan bir çalışmada, Weissglas-Volkov et al. WW homozigotlarının RR homozigotlarından %14 daha düşük HDL-C'ye sahip olduğunu buldu. DHS'deki Afrikalı Amerikalılar, WW homozigotlarında RR homozigotlarına göre %15 daha düşük LDL-C'ye sahipti [70]. İkinci SNP, rs145464906, kalıntı 121'de erken bir durdurma kodonu ile sonuçlanan bir nükleotit geçişini (C'ye karşı T, CAG'den TAG'ye) temsil eder ve bu nedenle bu SNP tarafından kesik bir ANGPTL8 üretilir. Avrupa kökenli bu muhtemelen kısmi işlev kaybı mutasyonunun taşıyıcıları, HDL-C'de 10 mg dl -1 daha yüksek ve TG düzeylerinde %15 daha düşüktü [71]. Üçüncü SNP, rs737337'nin de HDL-C seviyeleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur [28] ve bu SNP, ANGPTL8 transkripsiyon başlangıç ​​bölgesinin yukarı akış bölgesinde yer almaktadır [72].

ANGPTL8'in insan fizyolojisi ve patolojisinde dolaşımdaki seviyeleri aktif bir araştırma alanı olmuştur. İnsanlarda dolaşımdaki ANGPTL8 seviyelerinin gece boyunca aç kalma [59] ile azaldığı ve tanımlanmış bir yemekten 2 saat sonra arttığı [73] bulundu. Dolaşımdaki ANGPTL8 düzeylerinin tip 2 diyabette [73-80], gestasyonel diyabette [81-83], insülin direnci olan obez çocuklarda [84] ve tip 1 diyabette [78,85] arttığı bulundu. Bununla birlikte, dolaşımdaki ANGPTL8 seviyeleri ile diyabet ve obezite arasındaki ilişki kesin değildir [86,87]. ANGPTL8 düzeylerinin diğer metabolik durumlarla da ilişkili olduğu bulunmuştur [88-96].

Bu nedenle, hem farelerde hem de insan GWAS'ında hem fonksiyon kaybı hem de fonksiyon kazanımı çalışmalarından elde edilen çok büyük kanıtlar, Angptl8'in lipid metabolizmasının güçlü bir düzenleyicisi olan beslenme kaynaklı bir hepatokin olduğunu göstermiştir.

5. Angptl3-4-8 modeli

TG, beslenmeden sonra depolanmak üzere WAT'a ve açlık sırasında enerji üretmek için oksidasyon için kalp ve iskelet kasına yönlendirilir. TG kaçakçılığı sürecinin kritik bir şekilde LPL tarafından belirlendiği artık açıktır. Beslendikten sonra, LPL aktivitesi WAT'ta yükselir, ancak kaslarda azalır, tersine, oruç sırasında LPL aktivitesi WAT'ta azalır, ancak kaslarda yükselir. Bununla birlikte, hızlı besleme döngüsü sırasında dokuya özgü LPL aktivitesini düzenleme mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir.

Angptl3 ve Angptl4'ün keşifleri, her ikisi de güçlü LPL inhibitörleri olduğundan, bu süreç hakkında önemli bilgiler sağlamıştır. Ancak, yalnızca Angptl3 ve Angptl4'e dayanarak, WAT, kalp ve iskelet kası arasındaki LPL düzenlemesi açıklanamaz. Angptl8'in keşfi, LPL düzenlemesi için oyuncu setini tamamlıyor gibi görünüyor, ancak üç Angptl üyesinin hepsinin LPL inhibitörleri olması ve bunlardan herhangi birinin eksikliğinin (aşırı ekspresyonu) hipotrigliseridemi (hipertrigliseridemi) ile sonuçlanması şaşırtıcı. O halde doğa neden LPL aktivitesini düzenlemek için üç Angptl üyesinin hepsine ihtiyaç duyuyor? Angptl8'in özellikle kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesini negatif olarak düzenlediğine dair bulgumuz, hemen TG kaçakçılığı düzenlemesinin Angptl3, Angptl4 ve Angptl8 tarafından açıklandığı bir model önerdi (Angptl3-4-8 model şekil 1) [66].

Şekil 1. ANGPTL3-4-8 modeli. ANGPTL8, ANGPTL3 ve ANGPTL4, farklı beslenme durumları altında dokuya özgü bir şekilde lipoprotein lipazı inhibe ederek trigliserit (TG) kaçakçılığını düzenler. ANGPTL3 seviyesi, beslenme durumundan bağımsız olarak stabildir, ancak ANGPTL8 tarafından aktivasyon gerektirir. Açlık, dolaşımdaki TG'yi oksidasyon için kalp ve iskelet kaslarına yönlendirmek için WAT'taki LPL'yi inhibe eden ANGPTL4'ü indükler (a) tersine, besleme ANGPTL8'i indükler, ANGPTL8-ANGPTL3 yolunu aktive eder, bu da kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi depolama için dolaşımdaki TG'yi WAT'a yönlendirmek için inhibe eder (B).

Bu modele göre, Angptl8, kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesini inhibe etmek için endokrin bir şekilde Angptl3'ü aktive ederken, hücre içi ve dolaşımdaki türleri içeren Angptl4, WAT'ta LPL aktivitesini inhibe eder. Oruç, Angptl4'ü yukarı regüle eder, ancak Angptl8'i aşağı regüle eder ve sonuç olarak WAT'taki LPL aktivitesi azalır, ancak kaslarda artar ve bu nedenle TG, oksidasyon için kaslara yönlendirilir. Tersine, gıda alımı Angptl4'ü aşağı regüle eder, ancak Angptl8'i yukarı regüle eder ve sonuç olarak WAT'taki LPL aktivitesi artar, ancak kaslarda azalır, böylece dolaşımdaki TG'yi depolama için WAT'a yönlendirir (şekil 1) [66].

Birkaç kışkırtıcı bulgu not edilmelidir. 1964'te Eagle & Robinson [97], WAT'ta aktinomisin kullanılarak transkripsiyonu bloke etmenin, açlık sırasında LPL aktivitesini arttırdığını gösterdi. Tutarlı bir şekilde, Olivecrona ve çalışma arkadaşları [98], adipoz LPL aktivitesini aşağı regüle etmek için bir genin ifadesinin açılması gerektiğini gösterdi. Şimdi, WAT LPL'yi inhibe eden bu varsayımsal açlık kaynaklı proteinin Angptl4 olduğu anlaşıldı. Ben-Zeev, çok çeşitli fare türlerini inceleyerek et al. [99] yağ dokusunda ve kalpte ayrı genlerin LPL aktivitesini düzenlediğini öne sürdüler. Önemli olarak, Olivecrona ve çalışma arkadaşları [100], yağ dokusuna benzer şekilde, kalp LPL aktivitesini modüle etmede transkripsiyona bağımlı bir mekanizmanın rol oynadığını bulmuşlardır. Aktinomycin D enjeksiyonunu takiben, kalpteki tokluk LPL aktivitesi arttı. Bu nedenle, beslenmenin tokluk kardiyak LPL aktivitesini inhibe eden bir proteini indüklediğini öne sürdüler [100]. Bu varsayımsal beslenme kaynaklı proteinin Angptl8 olması muhtemeldir.

6. Angptl8 ve Angptl3 aynı yolda çalışır

Mevcut kanıtlar, Angptl8 ve Angptl3'ün aynı yolda işlev gördüğü, yani Angptl8'in kalp ve iskelet kaslarında Angptl3'e bağlı bir şekilde LPL'yi inhibe ettiği fikrini desteklerken, Angptl3'ün beslenme durumundan bağımsız olarak dolaşımda bol olmasına rağmen, ihtiyaç duyduğu besleme ile indüklenen Angptl8 tarafından aktive edilecek. Angptl3-4-8 modelini ve Angptl8 veya Angptl3'te eksik olan farelerin fenotiplerini birlikte ele alarak, iki Angptl üyesi arasındaki ilişki hakkında daha fazla bilgi edinebiliriz.

Angptl8 KO fareleri, tok haldeyken kalp ve iskelet kaslarında daha yüksek LPL aktivitesi sergiledi, bu da bu dokularda LPL inhibisyonu için Angptl8'in gerekli olduğunu düşündürdü [66]. Bu sonuç, bol Angptl3'e sahip farelerde elde edildi; bu, Angptl8'in yokluğunda Angptl3'ün bu dokularda LPL'yi etkili bir şekilde baskılamadığını düşündürür. Başka bir deyişle, Angptl3, kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi inhibe etmek için Angptl8'in fonksiyonel olarak aktif olmasını gerektirir.

Angptl3 KO fareleri, tok haldeyken kalp ve iskelet kasında daha yüksek LPL aktivitesi sergilemiştir [37], bu, bu dokularda LPL inhibisyonu için Angptl3'ün gerekli olduğunu düşündürür. Bu sonuç, beslenen durumda elde edildi, yani Angptl8 boldu, bu da Angptl8'in kas LPL'sini inhibe etmek için Angptl3'ü gerektirdiğini gösteriyor. Tutarlı bir şekilde, farelerde hepatik Angptl8 aşırı ekspresyonu, serum TG seviyelerini önemli ölçüde arttırdı [58], ancak bu artış Angptl3 KO farelerinde [59] ortadan kaldırıldı.

Angptl8'in Angptl3 ile etkileşime girdiği ve Angptl3 bölünmesini artırarak, LPL'yi güçlü bir şekilde inhibe eden N-terminal alanını serbest bıraktığı gösterilmiştir [59]. Bu sonuç, Angptl8 ve Angptl3'ün nasıl çalıştığına dair mekanizmalar için birçok olasılığa yol açar. Bir olasılık, Angptl8'in Angptl3 bölünmesini arttırarak N-terminal alanını serbest bırakmasıdır, bu da sırasıyla kas LPL'sini hedefler, ancak Angptl8'in kendisi dolaşımda kalır. Başka bir olasılık, iki proteinin, LPL'yi inhibe etmek için kas kılcal damarlarına yer değiştiren bir kompleks oluşturmasıdır. İkincisi, aşağıdaki nedenlerden dolayı daha olası görünüyor. Angptl8 KO fareleri, düşük Angptl3 N-terminal alanı [65] seviyeleri sergilemedi ve bu nedenle Angptl3 bölünmesi için Angptl8 gerekli değildir. Ayrıca, Angptl8 aşırı ekspresyonu olan farelerde dolaşımdaki Angptl3 seviyeleri azalmıştır [59], bu da ekzojen Angptl8'in Angptl3 ile kompleksler oluşturduğu ve bunun da kalp ve iskelet kasındaki kılcal damarlara yer değiştirdiği ve dolaşımdaki Angptl3 seviyelerinin düşmesine neden olduğu fikrini desteklemektedir. .

Hem Angptl8 hem de Angptl3, karaciğer tarafından dolaşıma salgılanır ve kalpte ve iskelet kasında eksprese edilmez ve bu nedenle endokrin bir şekilde çalışması muhtemeldir. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, beslenmeyle indüklenen Angptl8'in, kalp ve iskelet kaslarında LPL'yi endokrin bir şekilde inhibe etmek için Angptl3'ü bağladığını ve aktive ettiğini kuvvetle önerir.

7. Angptl3-4-8 modeli tarafından Angptl8, Angptl3 veya Angptl4'ün değiştirilmiş ifadesi olan farelerde trigliserit düzeylerinin açıklaması

Angptl8 KO farelerinde çarpıcı bir fenotip, yeniden beslemenin serum TG düzeylerini düşürmesidir [65,66] (şekil 2C). Bu çarpıcı fenotip, model tarafından güzel bir şekilde açıklanmıştır. Angptl3-4-8 modeline göre, Angptl8 KO farelerinde, kalp ve iskelet kasındaki LPL aktivitesi hem aç hem de tok haldeyken aktif kalır. Bununla birlikte, açlık durumunda bol miktarda Angptl4, WAT LPL'yi inhibe ederken, yeniden beslemeyi takiben Angptl4 azalır, bu da daha yüksek WAT LPL aktivitesi, artmış WAT yağ asidi alımı, artan dolaşımdaki TG klirensi ve dolayısıyla daha düşük serum TG seviyeleri ile sonuçlanır.

Şekil 2. Angptl8-eksikliği olan veya aşırı eksprese eden farelerde Angptl3-4-8 modeli tarafından açıklanan trigliserit seviyelerindeki değişiklikler. (a) Beslenmiş durumda, Angptl8-boş fareler hem WAT'ta hem de kaslarda yüksek LPL aktivitesine sahiptir ve bu da dolaşımdaki TG seviyelerinin düşmesine neden olur. (B) Tersine, açlık durumunda, Angptl8'i aşırı eksprese eden fareler, hem WAT'ta hem de kaslarda düşük LPL aktivitesine sahiptir, bu da önemli ölçüde daha yüksek dolaşımdaki TG seviyelerine neden olur. (CD) Angptl8 KO'daki TG seviyeleri (C) ve aşırı ifade (NS) fareler. Fareler, 24 saat aç bırakıldı veya açlığın ardından 4 saat süreyle yeniden beslendi. Paneller (CD) Scientific Reports'un izniyle [66], şekil 3'teki verilerden çoğaltılmıştır. Veriler ortalama ± s.e.m olarak sunulmuştur. n = grup başına 6-8. KO, nakavt WAT, beyaz yağ dokusu. *P < 0.05 # P < 0.01.

Beslenmiş durumda, Angptl8 KO fareleri ayrıca düşük Angptl4 seviyelerine sahiptir, bu da hem WAT'ta hem de kaslarda LPL'nin daha yüksek aktivitesine neden olur ve bu nedenle dolaşımdaki TG etkin bir şekilde hidrolize olur ve hem WAT hem de kaslar tarafından alınır, bu da hipotrigliseridemiye yol açar [65,66] ] (şekil 2AC). Açlık durumunda, Angptl4 indüklendiğinden, WAT LPL inhibisyonu korunur ve bu nedenle dolaşımdaki TG seviyeleri, vahşi tip farelerinkinden önemli bir fark göstermedi (tablo 1 ve şekil 2C). Angptl8 aşırı ekspresyonu durumunda, besleme durumunda, WAT'daki LPL aktivitesi Angptl4'ün yokluğunda hala yüksek olduğundan, dolaşımdaki TG'nin yükselmesi mütevazıdır. Bununla birlikte, açlık durumunda, hem WAT hem de kaslardaki LPL inhibe edilir, bu da dolaşımdaki TG'nin çarpıcı bir şekilde yükselmesine neden olur (şekil 2b, d).

Tablo 1. Değişmiş Angptl8 ekspresyonu olan farelerde serum trigliserit seviyeleri ve LPL aktivitesi [66]. ↑, arttı ↓, azaldı -, değişmedi ^, biraz arttı.


Her Türlü Mutasyon Dersi: Genetik Koddaki Değişiklikler

Birimler, belirli bir içerik veya konu alanı için kılavuz görevi görür. Ünitelerin altında dersler (mor) ve uygulamalı etkinlikler (mavi) bulunur.

Tüm derslerin ve etkinliklerin bir ünite altında yer almayacağını ve bunun yerine "bağımsız" müfredat olarak bulunabileceğini unutmayın.

TE Bülteni

Genetik bir mutasyon, bazı kaplanlarda beyaz önlüklere neden olur.

Özet

Mühendislik Bağlantısı

Genetik mühendisleri organizmaların genomlarını manipüle edebilir, ancak sonuçlar her zaman faydalı değildir. Zararlı ve istenmeyen mutasyonları önlemek için, mühendislerin organizmaların genomlarındaki (birçoğu doğal mutasyonları inceleyerek görülebilir) belirli değişikliklerden ne gibi etkilerin ortaya çıktığını ve çevresel faktörlerin mutasyonların meydana gelme olasılığını nasıl etkileyebileceğini anlamaları önemlidir.

Öğrenme hedefleri

Bu dersten sonra öğrenciler şunları yapabilmelidir:

  • Farklı mutasyon türlerini listeleyin.
  • Mutasyonların bazı olası etkilerini açıklayın.
  • Genetik sendromlarda mutasyonların rolünü açıklar.

Eğitim Standartları

Her biri TeachMühendislik ders veya etkinlik, bir veya daha fazla K-12 bilim, teknoloji, mühendislik veya matematik (STEM) eğitim standardı ile ilişkilidir.

100.000'den fazla K-12 STEM standardının tamamı kapsanmaktadır TeachMühendislik tarafından toplanır, muhafaza edilir ve paketlenir. Başarı Standartları Ağı (ASN), bir proje D2L (www.achievementstandards.org).

ASN'de standartlar hiyerarşik olarak yapılandırılmıştır: ilk önce kaynağa göre Örneğin., duruma göre kaynak içinde türe göre Örneğin., bilim veya matematik içinde türe göre alt türe göre, sonra nota göre, vesaire.

NGSS: Yeni Nesil Bilim Standartları - Bilim

HS-LS3-2. Kalıtsal genetik varyasyonların (1) mayoz bölünme yoluyla yeni genetik kombinasyonlardan, (2) replikasyon sırasında meydana gelen uygulanabilir hatalar ve/veya (3) çevresel faktörlerin neden olduğu mutasyonlardan kaynaklanabileceğine dair kanıtlara dayanarak bir iddiada bulunun ve savunun. (9 - 12. Sınıflar)

Bu hizalamaya katılıyor musunuz? Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Hizalama anlaşması: Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Hizalama anlaşması: Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Çevresel faktörler de özelliklerin ifadesini etkiler ve dolayısıyla bir popülasyonda özelliklerin ortaya çıkma olasılığını etkiler. Bu nedenle, gözlemlenen özelliklerin çeşitliliği ve dağılımı hem genetik hem de çevresel faktörlere bağlıdır.

Hizalama anlaşması: Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Hizalama anlaşması: Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Uluslararası Teknoloji ve Mühendislik Eğitimcileri Derneği - Teknoloji
  • Biyokimya ve moleküler biyoloji bilimleri, canlılarda bulunan genetik bilgilerin manipüle edilmesini mümkün kılmıştır. (9 - 12) Daha Fazla Detay

Bu hizalamaya katılıyor musunuz? Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Devlet Standartları
Teksas - Bilim
  • DNA'nın bileşenlerini tanımlayın ve bir organizmanın özelliklerini belirleyen bilgilerin DNA'da nasıl taşındığını açıklayın (Sınıf 9 - 11) Daha Fazla Detay

Bu hizalamaya katılıyor musunuz? Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Bu hizalamaya katılıyor musunuz? Geri bildiriminiz için teşekkürler!

Çalışma Sayfaları ve Ekler

Bunun Gibi Daha Fazla Müfredat

Öğrenciler, istenen özellikleri üretmek için belirli genleri manipüle etmek için mühendislerin DNA anlayışlarını nasıl uyguladıklarını ve mühendislerin bu uygulamayı insanlığın karşı karşıya olduğu mevcut sorunları ele almak için nasıl kullandıklarını öğrenirler. Öğrenciler, GDO'lar oluşturmak için genleri değiştirme yöntemlerini listelemek için bir akış şeması doldururlar ve örnek a.

Sınıf olarak öğrenciler, DNA'nın insan vücudu proteinleri yapmak için "tarifi" nasıl sağladığını gösteren bir örnek üzerinde çalışırlar. Nükleotid bazlarının (adenin, timin, guanin, sitozin) deseninin, DNA'nın çift sarmal merdiven şeklini nasıl oluşturduğunu ve gen yapmak için gereken adımların kodu olarak hizmet ettiğini görüyorlar.

Öğrenciler, bir bankayı kimin soyduğunu belirlemek için DNA profilini kullanır. FBI'ın Birleşik DNA İndeks Sistemi'nin (CODIS) olay yeri DNA'sını doku örneği DNA'sı ile eşleştirmek için nasıl kullanıldığını öğrendikten sonra, öğrenciler, CODIS ilkelerini kullanır ve üç şüpheliden hangisinin delillerle eşleştiğini belirlemek için DNA parçalarını örnek alır.

Öğrencilere moleküler yapıları görselleştirmek için kullanılan en son görüntüleme yöntemleri ve genetik kodu (DNA) tanımlamak ve karşılaştırmak için kullanılan elektroforez yöntemi tanıtılır.

Ön Talep Bilgisi

Öğrenciler, DNA'nın bir hücreden diğerine mayoz veya mitoz yoluyla nasıl kopyalandığını iyi anlamalıdır. Ayrıca DNA veya genlerdeki değişikliklerin, organizmaların özelliklerinde gözle görülür değişikliklere neden olabilecek veya olmayabilecek proteinlerin değişmesiyle sonuçlandığını da bilmelidirler.

Giriş/Motivasyon

(Sınıfa bir PowerPoint® dosyası olan 22 slaytlı Mutations Presentation'ı göstermeye hazır olun.)

(Slaytlar 1-3) Giriş/Motivasyon: Kim bana X-Men'den Cyclops'un süper güçlerini nasıl elde ettiğini söyleyebilir? (Cevap: O bir mutant ve süper güçleriyle doğdu.) Peki ya Hulk? (Cevap: Gama radyasyonuna maruz kalmaya bağlı mutasyon.) Ya Örümcek Adam? (Cevap: Radyoaktif bir örümcek tarafından ısırıldığında mutasyona uğrar.)

Böylece, mutasyonlardan bir tür özel yetenekler kazanmış üç süper kahraman belirledik. Cyclops ve herhangi bir X-Men için, güçlere doğum öncesi bir DNA veya genom mutasyonu neden oldu. Hulk ve Örümcek Adam güçleri, mutasyonlar daha sonra bir şekilde radyoaktiviteye maruz kaldıklarında meydana geldiğinden, biraz farklı oldu.

Bugün mutasyonların arkasındaki bazı bilimleri tartışacağız. Az önce tartıştığımız süper güçler ve yetenekler kurgusal olsa da, mutasyonların insanlar üzerinde önemli etkileri olabileceği doğrudur ve radyasyona maruz kalmanın mutasyon oranlarının artmasına neden olabileceğine dair kanıtlar mevcuttur. İlk olarak, farklı mutasyon türlerini, ardından nerede veya nasıl meydana gelebileceklerini tartışacağız. Ayrıca mutasyon oranını etkileyebilecek bazı çevresel faktörlerden bahsedeceğiz ve mutasyonların bazı olası etkilerine bakarak bitireceğiz.

(Devam edin, içeriği Ders Arka Planı bölümünde sunmaya devam edin.)

Öğretmenler için Ders Arka Planı ve Kavramlar

(Slayt 4) Mutasyon Türleri: Mutasyonlar birkaç farklı şekilde sınıflandırılabilir. Bu dersimizde mutasyonları DNA veya kromozom yapısı üzerindeki etkilerine göre sıralamaya odaklanacağız. Bu sınıflandırma için mutasyonlar, her biri birden fazla spesifik tipe sahip iki ana grup halinde organize edilebilir. İki genel kategori, küçük ölçekli ve büyük ölçekli mutasyonlardır. Çocukluktaki "telefon" oyununa benzer şekilde Mutasyon Telefonu etkinliği, öğrencilerin doğada mutasyonların nasıl meydana geldiğini göstermesine yardımcı olur.

Küçük ölçekli mutasyonlar nükleotid baz çiftlerinin normal dizisini değiştirerek DNA'yı moleküler düzeyde etkileyenlerdir. Bu tür mutasyonlar, mayoz veya mitoz sırasında DNA replikasyonu sürecinde meydana gelebilir. Üç olası küçük ölçekli mutasyon türü meydana gelebilir: ikameler, silmeler ve eklemeler.

(Slayt 5) "Nokta" mutasyonu olarak da anılır, ikameler DNA dizisinde bir nükleotid farklı bir nükleotit ile değiştirildiğinde meydana gelir. En yaygın ikameler, adenin ve guaninin (A ↔ G) veya sitozin ve timinin (C ↔ T) değiştirilmesini içerir. Toplam nükleotid sayısı korunduğundan, bu tip mutasyon sadece tek bir amino asit için kodonu etkiler.

(Slayt 6) Bir silme DNA dizisinden bir nükleotidin çıkarılmasıdır. Delesyonlara "frameshift" mutasyonları denir çünkü bir genden tek bir nükleotidin çıkarılması bile mutasyondan sonra her kodonu değiştirir (okuma çerçevesinin "kaydığı" söylenir) bu Şekil 1'de her iki delesyon için gösterilmiştir. eklemeler. Nükleotit sayısındaki değişiklik, normalde birlikte okunanları değiştirir.

Şekil 1. Örnek küçük ölçekli mutasyonlar. Yer değiştirmeler nokta mutasyonlarıdır ve proteindeki sadece bir amino asidi değiştirir. Eklemeler ve silmeler çerçeve kayması mutasyonlarıdır ve mutasyondan sonra kodlanan her amino asidi değiştirir.

(Slayt 7) Bir sokma DNA dizisine bir nükleotidin eklenmesidir. Silme işlemine benzer şekilde, eklemeler de "çerçeve kayması" mutasyonları olarak kabul edilir ve mutasyondan sonra okunan her kodonu değiştirir.

(Slayt 8) Büyük ölçekli mutasyonlar bir kromozomun tüm bölümlerini etkileyenlerdir. Bazı büyük ölçekli mutasyonlar yalnızca tek kromozomları etkilerken, diğerleri homolog olmayan çiftler arasında meydana gelir. Kromozomdaki bazı büyük ölçekli mutasyonlar, DNA'daki küçük ölçekli mutasyonlara benzerdir, fark, büyük ölçekli mutasyonlar için, DNA'nın yalnızca tek nükleotidleri yerine tüm genlerin veya gen setlerinin değiştirilmesidir. Tek kromozom mutasyonlarının büyük olasılıkla hücre büyümesinin DNA replikasyon aşamasındaki bazı hatalarla meydana gelmesi muhtemeldir ve bu nedenle mayoz veya mitoz sırasında meydana gelebilir. Birden fazla kromozomu içeren mutasyonların, profaz I sırasında meydana gelen çaprazlama sırasında mayozda meydana gelme olasılığı daha yüksektir. Bu mutasyonların çoğu Şekil 2'de gösterilmiştir.

Şekil 2. Büyük ölçekli mutasyonlar, bir kromozomun tüm bölümlerini etkiler.

(Slayt 9) Büyük ölçekli silme ana kromozomdan bir veya daha fazla gen(ler)in kaybını içeren tek bir kromozom mutasyonudur.

(Slayt 10) çoğaltma kromozomda zaten mevcut olan bir veya daha fazla genin eklenmesidir. Bu tek bir kromozom mutasyonudur.

(Slayt 11) Bir ters çevirme mutasyon, bir kromozom içindeki bir veya daha fazla genin (genlerin) tamamen tersine çevrilmesini içerir. Genler mevcuttur, ancak sıra ana kromozomdan geriye doğrudur. Bu aynı zamanda tek bir kromozom mutasyonudur.

(Slayt 12) Büyük ölçekli sokma birden fazla kromozom içerir. Bu tür yerleştirme için, bir veya daha fazla gen(ler) bir kromozomdan çıkarılır ve başka bir homolog olmayan kromozoma yerleştirilir. Bu, kromozomların çeşitliliği artırmak için genleri değiştirdiği mayoz bölünmenin I. fazındaki bir hatadan kaynaklanabilir.

(Slayt 13) yer değiştirme ayrıca çoklu homolog olmayan kromozomları içerir. Burada, kromozomlar bir veya daha fazla gen(ler)i başka bir kromozomla değiştirir.

(Slayt 14) A ayrılmama mutasyon, DNA replikasyonunda veya çaprazlamada herhangi bir hata içermez. Bunun yerine, bu mutasyonlar, kromozomlar yeni hücrelere doğru şekilde ayrılmadığında anafaz ve telofaz sırasında meydana gelir. Ortak ayrılmayanlar eksik veya fazla kromozomlardır. Mayoz sırasında ayrılmayan gametler üretildiğinde, monozomi veya trizomi (eksik veya ekstra homolog kromozom) olan yavrularla sonuçlanabilir.

(Slayt 15) mutasyonların etkileri hiçbir şeyden bir hücrenin yaşayamazlığına kadar değişebilir. Tüm mutasyonlar, protein sentezi sırasında oluşturulan proteinleri etkiler, ancak tüm mutasyonların önemli bir etkisi yoktur. Etkilere, küçük ölçekli ve büyük ölçekli mutasyonlar arasında farklı şekilde bakılabilir.

(Slayt 16) küçük ölçekli mutasyonların etkileri: Çerçeve kayması mutasyonları, genler üzerindeki eklemeler ve silmeler benzer etkilere sahiptir. DNA dizisine bir nükleotid eklendiğinde veya DNA dizisinden çıkarıldığında, dizi kaydırılır ve mutasyondan sonraki her kodon, Şekil 1'de gösterildiği gibi değiştirilir. bu proteinler için işlevsellik kaybı.

Yer değiştirmeler veya nokta mutasyonları çok daha belirsizdir ve üç olası etkisi vardır. Şekil 3'teki tablo, bazı nokta mutasyonlarının yaygın bozukluklara nasıl yol açabileceğini göstermektedir.

  • Sessiz: Nükleotid değiştirilir, ancak kodon yine de aynı amino asidi üretir.
  • Yanlış: Kodon şimdi, proteinin işlevini önemli ölçüde değiştirebilen veya değiştirmeyen farklı bir amino asit ile sonuçlanır.
  • Saçmalık: Kodon şimdi bir "dur" komutuyla sonuçlanır, mutasyona uğramış kodonun okunduğu yerde proteini keser, bu neredeyse her zaman protein işlevselliğinin kaybına yol açar.

Bu mutasyonlar DNA'nın herhangi bir yerinde meydana gelebilir, bu nedenle mutasyonun etkisi gerçekten bulunduğu yere bağlıdır. Mutasyon bir gende meydana gelirse, sonuç değiştirilmiş bir proteindir, ancak mutasyon DNA'nın gen olmayan bir bölgesinde de meydana gelebilir. İkinci durumda, mutasyonun organizma üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Şekil 3. Kayda değer küçük ölçekli mutasyonlar ve ortaya çıkan koşullar.

(Slayt 17-18) büyük ölçekli mutasyonların etkileri küçük ölçekli mutasyonlardan daha belirgindir. Birden fazla genin kopyalanması, bu genlerin aşırı ifade edilmesine neden olurken, silme işlemleri eksik veya eksik genlerle sonuçlanır. Silme, ters çevirme, yerleştirme ve yer değiştirme gibi kromozom üzerindeki genlerin sırasını değiştiren mutasyonlar, daha önce ya aynı kromozomdaki bir dizi gen tarafından ya da tamamen başka bir kromozom üzerinde ayrılmış olan birbirine yakın genlerle sonuçlanır. Belirli genler birbirine yakın konumlandırıldığında, normalde var olmayan ancak iki genin birleştiği bir mutasyon tarafından oluşturulan bir protein olan bir "füzyon proteini" kodlayabilirler. Bu yeni proteinlerin bazıları, hücrelere tümörlere ve kansere yol açan bir büyüme avantajı sağlar. Bir tür beyin tümörü olan astrositom, hücrelerin kanserli hale gelmesine izin veren yeni bir füzyon geni oluşturan bir delesyonun sonucudur.

Şekil 4. 23. kromozom çifti olarak XY'ye sahip normal bir insan erkek karyotipi.

(Slayt 19) Genellikle, büyük ölçekli mutasyonlar, yaşayamayan (ve mutasyon nedeniyle ölen) hücrelere yol açar. Bu özellikle tüm kromozomların eksik veya fazla olduğu gametlerdeki ayrılmayan mutasyonlar için geçerlidir. İnsanlarda, bir erkekten (sperm) gelen gamet, kromozomlarını bir dişiden (yumurta) gelen gamet ile birleştirdiğinde, yavru, Şekil 4'teki karyotipte gösterildiği gibi 23 homolog çift oluşturmak için her ebeveynden 23 kromozom alır. gametlerden biri ayrılmayan bir mutasyona sahip olduğunda, ortaya çıkan yavru bir çiftte sadece bir homolog (monozomi) veya bir çiftte üç homolog (trizomi) ile sonuçlanır. Çoğu zaman, bu yavrular canlı değildir.Canlı yavrularla sonuçlananlar, fazla veya eksik kromozom nedeniyle bazı fark edilir farklılıklara sahip olacaktır, bu değişiklik yavrularda kalıcı bir sendroma yol açar. En iyi bilinen sendrom, fazladan bir 21. kromozom olan trizomi 21'dir (bu karyotip Şekil 5'te gösterilmiştir) bu özel ayrılmama mutasyonu Down sendromuna yol açar.

Şekil 5. Down sendromuna yol açan bir mutasyon olan trizomi 21'i gösteren bir karyotip.

(Slayt 20) Mutasyonları ne etkileyebilir? Mutasyonlar doğal olarak zamanla meydana gelir ve bu da evrimin altında yatan nedendir. Gördüğümüz gibi, evrim bir organizmaya net fayda sağlayan çok yavaş bir süreçtir, ancak bazı çevresel faktörler ek mutasyonları etkileyebilir veya tetikleyebilir. Bu indüklenen mutasyonlar genellikle kanser gibi zararlı hastalıklara yol açar.

Belirli kimyasallara maruz kalma, DNA mutasyonlarını indükleyebilecek bir çevresel faktördür. Tipik olarak, kanserojen (kansere neden olabilir) olarak tanımladığımız her şeyin DNA üzerinde olumsuz yan etkileri vardır ve kansere yol açabilir. Bu, sigara dumanında bulunan kimyasalların yanı sıra ızgarada pişirilen etlerde bulunan kimyasalları da içerir. Bu kimyasallar, mutajenler adı verilen daha büyük bir sınıfa aittir, yani genetik materyalde değişikliklere yol açabilirler.

Fiziksel mutajenlerle karşılaştığımız tek mutajen türü kimyasallar değil, çevrede de var olan radyasyon yani radyasyon. Güneşten gelen ultraviyole radyasyon, DNA'daki nükleotitlerin özelliklerini değiştirerek genetik materyale zarar verebilir. Ultraviyole radyasyona aşırı maruz kalmanın cilt kanserine yol açtığı bilinmektedir. X-ışınları ve gama radyasyonu da fiziksel mutajenler ve iyonlaştırıcı radyasyon biçimleridir; bu, bu tür radyasyonların elektronları atomlardan uzaklaştırmak için yeterli enerjiye sahip olduğu, böylece iyonlar oluşturduğu ve farklı biyomoleküllerin nasıl etkileştiğini etkilediği anlamına gelir. Tıbbi bir prosedür sırasında alınan tipik bir röntgen dozu düşük olsa da, kişinin kanser riskini marjinal olarak artırır.

Alternatif olarak, HIV gibi retrovirüsler, doğal olarak, DNA yerine RNA'ya sahip oldukları gerçeğine atfedilebilecek diğer organizmalardan çok daha yüksek oranda mutasyonlar yaşarlar. RNA'nın kopyalandığı ve kopyalandığı süreç, DNA'nınki kadar kesin değildir. Bu nedenle, bağışıklık sistemimiz HIV gibi bir virüsle savaşacak şekilde ayarlandığında, HIV virüsü çoktan mutasyona uğramıştır ve bağışıklık sistemi yeniden başlamalıdır. HIV'in RNA'sındaki mutasyonlar, bağışıklık sisteminin hedeflediği virüs üzerindeki protein belirteçlerinde değişikliklere yol açar ve hedef sürekli değişiyorsa, bağışıklık sisteminin virüsü ortadan kaldırması neredeyse imkansızdır.

(Slaytlar 21-22) Mühendislik Bağlantısı: Mutasyonlar zamanla doğal olarak meydana gelse de, biyolojik mühendisler çeşitli organizmaları genetik olarak değiştirebilirler. İnsanlar binlerce yıldır bitkileri ve hayvanları genetik olarak değiştiriyor. İnsanlar bunu, karpuzların daha büyük ve daha az tohuma sahip olması veya tavukların daha fazla beyaz et ve daha fazla göğüs etine sahip olması gibi belirli özellikleri üretmek ve “geliştirmek” için seçici olarak üreme veya akrabalı yetiştirme yoluyla başardılar.

Teknolojinin ilerlemesi ile mühendisler, bitki ve hayvanların genetik kodunu doğrudan manipüle edebilirler. Genetiği değiştirilmiş (ve tartışmalı) organizmaların bazı örnekleri arasında hastalığa dirençli papaya, A vitamini açısından zengin pirinç ve kuraklığa dayanıklı mısır bulunur. Şu anda, araştırmacılar rahimde gen düzenlemesi üzerinde çalışıyorlar. Doğmamış bir çocuğun bir hastalığı veya engeli olduğu belirlenirse, bir gün doğmamış çocuğun genlerini düzenleyebilir ve sorunun çocukta görünmesini engelleyebiliriz.

İlişkili Faaliyetler

  • Mutasyon Telefonu - DNA mutasyonlarının nasıl olabileceğini göstermenin bir yolu olarak, öğrenciler, DNA'nın bir hücreden diğerine geçişi ile ilgili biyolojik süreci modelleyen çocukluk “telefon” oyununa benzer bir aktivite yürütürler. Daha sonra öğrenciler, çeşitli mutasyon türlerinin (normal, ikame, silme veya yerleştirme) bir organizmanın vahşi doğada hayatta kalmasını nasıl etkilediğini test etmek için yırtıcı olarak hareket eder ve bu, mutasyona dayalı doğal seçilimin bir göstergesi olarak işlev görür.

Kelime/Tanımlar

kromozom: Birkaç protein oluşturmak için talimatları saklayan bir proteinin etrafına sarılmış uzun bir DNA dizisi. İnsanlarda 23 çift homolog kromozomdan oluşan 46 kromozom vardır.

Ayrılma: Mayoz bölünme sırasında kromozomların normal ayrılması.

DNA: Bir organizmanın tam genetik bilgisini içeren bir molekül. Deoksiribonükleik asidin kısaltması.

DNA replikasyonu: DNA'nın kopyalandığı ve yeni hücrelere aktarıldığı süreç.

gamet: Bir seks hücresi. Memelilerde sperm ve yumurta. Ana organizmanın kromozomlarının yarısına sahiptir.

gen: Bir hücreye tek bir protein oluşturma talimatı veren bir DNA alt kümesi.

genom: Bir organizma için tüm kromozomları içeren eksiksiz genetik bilgi.

karyotip: Homolog çiftler tarafından düzenlenen kromozomlarla bir organizmanın genomunun resmi.

mayoz: Eşeyli üreyen organizmalarda meydana gelen ve tipik olarak ebeveynin kromozom sayısının yarısına sahip dört hücre ile sonuçlanan bir hücre bölünmesi türü. İnsanlarda mayoz bölünme, her biri 23 kromozomlu sperm veya yumurtaların oluşmasıyla sonuçlanır.

mitoz: Ebeveyn ile aynı sayıda kromozoma sahip iki özdeş hücre ile sonuçlanan bir hücre bölünmesi türü.

monozomi: Bir kromozom çiftinde bir homologun eksik olduğu bir durum. Örneğin, 21. kromozom için yalnızca bir homolog varsa buna monomzomi 21 denir.

mutajen: Genetik materyali etkileyen fiziksel veya kimyasal bir ajan.

mutasyon: DNA replikasyonu sırasında DNA nükleotid dizisinde veya mayoz veya mitoz sırasında bir kromozomda kalıcı bir değişiklik.

ayrılmama: Mayoz bölünme sırasında kromozomların anormal şekilde ayrılması.

protein sentezi: DNA'da bulunan talimatların bir hücre veya organizma için protein üretmek üzere kullanıldığı bir işlem.

trizomi: Fazladan bir kromozomun mevcut olduğu bir durum. Örneğin, 21. kromozom için üç homolog varsa buna trizomi 21 veya Down sendromu denir.

Değerlendirme

Ders Öncesi Değerlendirme

Mutasyon Soruları: Dersin başında, öğrencilerin Ders Öncesi Çalışma Sayfasındaki üç soruya kısa cevaplar yazmasını sağlayın. İpucu: Kağıttan ve mürekkepten tasarruf etmek için fotoğraftaki kaplanın rengi bu değerlendirme için önemli olduğundan, çalışma sayfasını projektörle görüntüleyin ve öğrencilerin cevaplarını kendi kağıtlarına yazmasını sağlayın. Öğrencilerin cevapları, genetik, özellikler ve mutasyonlarla ilgili temel anlayışlarını ortaya koyuyor.

Ders Özeti Değerlendirmesi

Mutasyon Soruları: Dersten sonra, öğrencilerin Ders Sonrası Çalışma Sayfasındaki dört soruya kısa cevaplar yazmasını sağlayın. İpucu: Kağıttan ve mürekkepten tasarruf etmek için fotoğraftaki kaplanın rengi bu değerlendirme için önemli olduğundan, çalışma sayfasını projektörle görüntüleyin ve öğrencilerin cevaplarını kendi kağıtlarına yazmasını sağlayın. Öğrencilerin cevapları, dersin konusunu ve içeriğini kavradıklarını ortaya koymaktadır.

Araştırma: Öğrencilere bir mutasyonun neden olduğu (fazla veya eksik kromozomlar gibi) bir sendromu seçmelerini ve üzerine 3-5 cümlelik kısa bir paragraf yazmalarını sağlayın. Sendroma yol açan kromozomdaki spesifik mutasyondan ve bu mutasyonun neden olduğu etkilerden bahsettiklerinden emin olun.

Telif hakkı

Katkıda Bulunanlar

Destek Programı

Teşekkür

Bu dijital kütüphane içeriği, Houston Üniversitesi Mühendislik Fakültesi tarafından Ulusal Bilim Vakfı GK-12 hibe numarası DGE 0840889 altında geliştirilmiştir. Ancak, bu içerikler NSF'nin politikalarını temsil etmeyebilir ve federal hükümet tarafından onaylandığını varsaymamalısınız.


RNA seviyesi

  • bir değişikliğin RNA düzeyinde tanımlandığını belirtmek için bir “r.” kullanılır
  • nükleotidler (küçük harfle) a (adenin), c (sitozin), g (guanin) ve u (urasil) bazları ile gösterilir.
    • 78u>a, 78 nükleotidinde bir U'nun bir A'ya değiştirildiğini belirtir.
    • [r.76a>c r.76a>c + r.73_88del] iki RNA molekülünün ortaya çıkmasına neden olan c.76A>C nükleotid değişikliğini belirtir, biri yalnızca bu varyasyonu taşır ve diğeri ek olarak 73 ila 88 nükleotidlerin silinmesini içerir (birleştirme donörünün kayması ekson içinde site)
    • [r.= r.88_89ins88+1_88+10 + r.88+2t>c] iki RNA molekülünün ortaya çıkmasına neden olan g.88+2T>C intronik mutasyonunu belirtir, biri normal (r.=) diğeri intronik 88+2t>c nükleotid değişikliği ile 88+1 ila 88+10 nükleotidler
    • [r.88g>a + r.88_89ins88+1_88+10], intronik nükleotidlerin 88+1 ila 88+10 eklenmesine neden olan c.88G>A nükleotid değişikliğini belirtir (birleştirme donör bölgesinin bir intronik konuma kayması)

    İçindekiler

    DNA mutasyonları Düzenle

    DNA kopyalandığında bazen hatalar yapılır - bunlara mutasyon denir. Dört ana mutasyon türü vardır:

    • silmebir veya daha fazla DNA bazının dışarıda bırakıldığı yer.
    • sokma, bir veya daha fazla ekstra tabanın yerleştirildiği yer.
    • ikame, burada bir veya daha fazla baz, dizideki başka bir baz için değiştirilir.
    • çoğaltma, burada bütün genler kopyalanır.

    Kromozom mutasyonları Düzenle

    Bu terimler üçüncü diyagramda açıklanmıştır.

    • silme: üzerinde olabilecek herhangi bir genle birlikte bir kromozom parçası kaybolur.
    • çoğaltma: kromozomun bir kısmı tekrarlanır
    • ters çevirme: kromozomun bir kısmı uçtan uca ters çevrilir
    • sokma: daha uzun bir kromozoma daha küçük bir kromozom eklenir
    • yer değiştirme: kromozomun bir kısmı başka bir kromozoma taşınır

    Mutasyonlar organizma için kötü veya nötr olabilir veya organizmaya fayda sağlayabilir. Bazen mutasyonlar organizma için ölümcüldür - 'yeni' DNA tarafından yapılan protein hiç çalışmaz ve embriyonun ölmesine neden olur. Öte yandan, proteinin yeni versiyonu organizma için daha iyi çalıştığında, evrim mutasyonlarla ilerler.

    Mutasyonlar, varyasyonun nihai kaynağıdır. Doğal seçilim davranır. Olan, bazı mutasyonların organizmanın yaşama ve üreme yeteneğini etkilemesidir. Bu, evrim teorisinin önemli bir parçasıdır. Bir popülasyonun taşıdığı kalıtsal çeşitlilik çok büyük olabilir ve bunun sonucunda doğal popülasyonlar değişebilir ve çevrelerindeki koşullara uyum sağlayabilir. [1]


    Videoyu izle: การกลาย Mutation (Ağustos 2022).