Bilgi

Mutasyon oranlarına dayalı olarak gen sayısında bir üst sınır kaynağı

Mutasyon oranlarına dayalı olarak gen sayısında bir üst sınır kaynağı


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bu yüzden kendimi bir kez daha karmaşıklığın ("gen sayısının" bir vekil olduğu bir miktar olduğu sürece) bir üst sınırı olduğu ve Muller'in cırcırla ilgili süreçleri tarafından sınırlandığı fikrine bir yanıtta atıfta bulunurken buldum. Eğer zararlı mutasyonlar, doğal seçilimden daha hızlı gerçekleşirse, onları ortadan kaldırabilir, genomun zararlı mutasyonları biriktireceği ve organizmaların uyumunun zamanla bozulacağı fikri; ve bunun işlevsel bir genomun boyutuna bir üst sınır getirdiğini, çünkü meydana gelebilecek zararlı mutasyonların sayısı açıkça işlevsel genomun boyutuna bağlı olduğunu (yani, bir mutasyonun muhtemelen zararlı olabileceği yerde kaç tane baz olduğu).

Muller's Ratchet'i biliyordum ve ona atıfta bulunurken genellikle Wikipedia sayfasına atıfta bulunuyorum. Ama ilk olarak bu Daha Az Yanlış gönderide (ilk okuduğumdan beri düzenlenmiş olabilir) bunun karmaşıklıkta bir üst sınır tanımladığı (evrimin devasa bir paradoksu ve eşeyli üreme için makul bir neden olmanın aksine) kavramıyla karşılaştım. .

Bu kavramı hemen hemen bir şey olarak benimsedim; bu bana mantıklı geliyor ve biyologların mutasyon oranlarıyla sınırlanan böyle bir üst sınıra başka göndermeler gördüm, örneğin en son Nick Lane tarafından yapılan bu konuşmada (39:15).

Ancak ne zaman tartışmalarda veya tartışmalarda bunun hakkında konuşsam ve kaynak arasam, biyoloji alanında görüldüğü gibi bu argümanı sunan, bağlanması kolay bir kaynak bulamıyorum. Muller'ın mandalındaki Wikipedia sayfası bundan sadece aseksüel üreme bağlamında bahsediyor ve LessWrong bir biyoloji kaynağı değil. Gönderi, George Williams'ın Adaptasyon ve Doğal Seleksiyon kitabında bu argümanı ortaya koyduğunu ve Nick Lane'in videoda bahsettiği şey de bu olabilir, ancak bir kitaptan çevrimiçi olarak bahsetmek zordur ve böyle güçlü bir kavramın olmasını beklerdim. yine de bu konuda daha fazla malzeme var.

Bu kavram aslında biyoloji alanındaki fikir birliği mi, yoksa evrimsel biyoloji bunu başaramıyor mu? Her iki durumda da, kavramı açıklayan veya fikir birliği değilse tartışan iyi, tercihen bağlanabilir kaynakları nerede bulabilirim?


Mutasyon oranı

Genetik alanında, mutasyon oranı zaman içinde tek bir gen veya organizmada yeni mutasyonların sıklığıdır. [2] Mutasyon oranları sabit değildir ve tek bir mutasyon türüyle sınırlı değildir, bu nedenle birçok farklı mutasyon türü vardır. Mutasyon oranları, belirli mutasyon sınıfları için verilmiştir. Nokta mutasyonları, tek bir bazdaki değişiklikler olan bir mutasyon sınıfıdır. Yanlış ve Mantıksız mutasyonlar, nokta mutasyonlarının iki alt tipidir. Bu tür ikamelerin oranı, genetik bağlamın mutasyon oranı üzerindeki etkisini tanımlayan bir mutasyon spektrumuna daha da bölünebilir. [3]

Bu oranların her biri için birkaç doğal zaman birimi vardır; oranlar, hücre bölünmesi başına baz çifti başına, nesil başına gen veya nesil başına genom başına mutasyonlar olarak karakterize edilir. Bir organizmanın mutasyon oranı, evrimleşmiş bir özelliktir ve çevreden gelen güçlü etkiye ek olarak, her organizmanın genetiğinden güçlü bir şekilde etkilenir. Mutasyon oranlarının gelişebileceği üst ve alt sınırlar, devam eden araştırmaların konusudur. Bununla birlikte, mutasyon oranı genom üzerinde değişiklik gösterir. DNA, RNA veya tek bir gen üzerinde mutasyon oranları değişmektedir.

İnsanlarda mutasyon oranı arttığında, örneğin kanser ve diğer kalıtsal hastalıklar gibi belirli sağlık riskleri ortaya çıkabilir. Mutasyon oranları hakkında bilgi sahibi olmak, kanserlerin ve birçok kalıtsal hastalığın geleceğini anlamak için hayati önem taşımaktadır. [4]


Bildirilen insan genomunun fonksiyonel kısmı için yeni sınırlar

Houston Üniversitesi'ndeki bir evrim biyoloğu, insan genomunun yüzde 25'inden fazlasının işlevsel olmadığını gösteren yeni hesaplamalar yayınladı. Bu, ENCODE projesiyle bilim insanlarının genomun yüzde 80'inin işlevsel olduğu yönündeki önerilerinin tam tersidir.

İnternette yayınlanan çalışmada Genom Biyolojisi ve Evrimi, Dan Graur, insan genomunun işlevsel kısmının muhtemelen yüzde 10 ila yüzde 15 arasında düştüğünü ve yüzde 25'lik bir üst sınır olduğunu bildiriyor. Geri kalanı sözde hurda DNA veya işe yaramaz ama zararsız DNA'dır.

Graur, John ve Rebecca Moores UH'de Biyoloji ve Biyokimya Profesörü, zararlı mutasyon oranını - yani zararlı mutasyonların meydana gelme hızını - ve yerine geçen doğurganlığı kullanarak genomun ne kadarının işlevsel olduğunu belirlemek için aldatıcı derecede basit bir yaklaşım benimsedi. oran.

Hem genom boyutu hem de genomun fonksiyonel bölümlerindeki zararlı mutasyonların oranı daha önce belirlenmişti ve tarihsel veriler insan popülasyon seviyelerini belgeliyor. Bu bilgiyle Graur, genomun işlevsel olan kısmıyla ilgili olarak "mutasyon yükü" olarak bilinen zararlı mutasyonların neden olduğu üreme başarısındaki düşüşü hesaplamak için bir model geliştirdi.

Genomun işlevsel kısmı, seçilmiş bir etki işlevine sahip olan, yani doğal seçilim yoluyla ortaya çıkan ve sürdürülen bir işlev olarak tanımlanır. Protein kodlayan genler, RNA'yı belirleyen genler ve DNA reseptörleri, seçilen etki fonksiyonlarının örnekleridir. Onun modelinde, genomun sadece işlevsel kısımları zararlı mutasyonlardan zarar görebilir. Fonksiyonel olmayan kısımlardaki mutasyonlar nötrdür, çünkü fonksiyonsuz kısımlar ne zarar görebilir ne de geliştirilebilir.

Zararlı mutasyonlar nedeniyle, her nesildeki her çift, sabit bir popülasyon büyüklüğünü korumak için ikiden biraz daha fazla çocuk üretmelidir. Son 200.000 yılda, ikame düzeyindeki doğurganlık oranları, çift başına 2,1 ila 3,0 çocuk arasında değişiyordu, dedi ve küresel nüfusun, yenidoğanlarda ölüm oranlarının azalmasıyla sonuçlanan doğurganlık oranlarının ikame oranını aşmasıyla sonuçlandığı 19. yüzyılın başına kadar oldukça sabit kaldığını belirtti. seviyeler.

Graur, genomun yüzde 80'i işlevsel olsaydı, zararlı mutasyon oranı tahminlerin alt ucunda olsa bile, popülasyonu sürdürmek için gerçekçi olmayan yüksek doğum oranlarının gerekli olacağını buldu.

"İnsan genomunun yüzde 80'inin işlevsel olması için, dünyadaki her çiftin ortalama 15 çocuk sahibi olması ve ikisi dışında hepsinin ölmesi veya ürememesi gerekir" diye yazdı. "Zararlı mutasyon oranı için üst sınırı kullanırsak (jenerasyon başına nükleotit başına 2 & çarpı 10-8 mutasyon), o zaman her çiftin sabit bir popülasyon büyüklüğünü korumak zorunda kalacağı çocuk sayısı, yıldız sayısını aşacaktır. on büyüklük mertebesi ile görünür evrende."

2012 yılında, DNA Elementleri Ansiklopedisi (ENCODE), genomun yüzde 80'inin biyokimyasal bir işlevi olduğunu açıkladı. Graur, bu yeni çalışmanın yalnızca bu iddiaları sona erdirmekle kalmayıp, insan genomiği bilimine yeniden odaklanmaya yardımcı olacağını umduğunu söyledi.

"Biyomedikal araştırmaları hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için kullanılabilecek parçalara odaklamak için insan genomunun işlevsel kısmını bilmemiz gerekiyor" dedi. "Güneşin altında her şeyi sıralamaya gerek yok. Sadece işlevsel olduğunu bildiğimiz bölümleri sıralamamız gerekiyor."


Somatik Hipermutasyon ve Sınıf Değiştirme Rekombinasyonunun Moleküler Mekanizmaları

S.P. Methot , J.M. Di Noia , Advances in Immunology , 2017

2 SHM ve CSR'nin Moleküler Mekanizmaları

2.1 Genel Bakış

SHM ve CSR, bir enzimin bir sonrakinin substratını oluşturduğu biyokimyasal yollar olarak tanımlanabilir (Şekil 1). Tavuklar gibi bazı türler rekombinasyona dayalı bir mekanizma kullanır. Ig IgV'yi çeşitlendirmek için SHM'ye ek olarak veya onun yerine gen dönüşümü (inceleme için bakınız Tang & Martin, 2007). Bu üç süreç mekanik olarak ilişkilidir ve AID tarafından aynı enzimatik reaksiyon yoluyla başlatılır: DNA sitozin bazlarının onları urasillere dönüştürmek için deaminasyonu (Şekil 1). Bu aktivite, SHM ve CSR için DNA deaminasyon modelinde öngörülmüştür (Petersen-Mahrt, Harris, & Neuberger, 2002 Poltoratsky, Goodman, & Scharff, 2000). Çok büyük kanıtların bulunduğu model, DNA'daki AID katalizli urasillerin ya urasil-DNA glikozilaz UNG tarafından ya da MSH2 ve MSH6 enzimleri. UNG ve MutSα, evrimde AID'den önce gelir ve normal olarak orijinal sitozini yeniden oluşturacak hatasız urasil onarım yollarını başlatır. Bununla birlikte, AID, UNG ve MutSα'dan aşağı akış, birçoğu mutajenik olan ve antikor gen çeşitliliğini destekleyen çeşitli olası sonuçlarla urasil işlemeyi başlatır. Böylece, DNA'daki urasil, diğer bazlar ile değiştirilebilir veya yakınında, AID'nin doğrudan değiştiremeyeceği A:T çiftlerindeki mutasyonları içerecek şekilde SHM spektrumunu genişleten başka mutasyonlar başlatabilir. Urasiller ayrıca CSR için gerekli olan DNA DSB'lerine dönüştürülebilir. Bu nedenle, SHM ve CSR'nin yolları, SHM seviyelerini ve CSR'nin verimliliğini tanımlayan alternatif yollar arasındaki çok sayıda düzenleme ve rekabet ile AID'den aşağı doğru ilerledikçe giderek daha karmaşık hale gelir. Buna göre, çağlayandaki erken faktörler, gelişimde daha belirleyici roller oynamaktadır. Ig AID aktivitesini düzenleyen yolların çokluğu ile çarpıcı bir şekilde örneklendiği gibi, çeşitlendirme ve daha fazla düzenlenme ihtiyacı. Kanonik DNA onarım rolleri ile UNG ve MutSα'nın altüst edici eylemi arasındaki rekabet de antikor yanıtını şekillendirir. Burada, bu genel şemayı bir çerçeve olarak kullanarak bu alandaki son gelişmeleri gözden geçireceğiz (Şekil 1).

Şekil 1. B hücrelerinde antikor çeşitlendirmesi sırasındaki ana adımların şeması. Bu şema, gözden geçirme için bir çerçeve sağlar. B hücreleri, antikor genlerinin SHM ve CSR'sini başlatmak için B hücresi reseptörü (BCR) olarak görev yapan yüzey antikoru yoluyla antijeni (Ag) tanıdıktan sonra AID'yi eksprese eder. AID, sitoplazmada ve çekirdekte çoklu seviyelerde düzenlenir. Çekirdekte, AID, Ig DNA'ya erişmek için transkripsiyon makinesi ile ilişkisi yoluyla loci. AID, urasilleri (U) oluşturmak için DNA'daki sitozin bazlarını (C) deamine eder. U, UNG veya MutSα heterodimer tarafından tanınır ve daha sonra birkaç olası yolla işlenir. Lezyonun nihai çözünürlüğü, SHM veya CSR yoluyla sadık onarım veya antikor çeşitlendirmesi ile sonuçlanır.

2.2 Hümoral Bağışıklık için Uygunluk

AID eksikliği, tüm antikor repertuarının mutasyona uğramamış IgM ile sınırlı olduğu dramatik immün yetmezliğe yol açar (Muramatsu ve diğerleri, 2000 Revy ve diğerleri, 2000). AID, KSS'yi tek başına tetikleyemezken, sınırlı bir SHM sürümü için yeterlidir. DNA'daki urasil, çoğu DNA polimeraz için timinden ayırt edilemez, dolayısıyla AID, C:G çiftlerinde (C:G'den T:A'ya, Şekil 1) doğrudan geçiş mutasyonları üretebilir ve böylece, eş zamanlı olarak çıkarılarak gösterildiği gibi, antikor genlerini çeşitlendirebilir. Ung ve MutSα (Shen, Tanaka, Bozek, Nicolae, & Storb, 2006 Xue, Rada, & Neuberger, 2006). SHM'nin bağırsak homeostazı için önemi, bağırsakta normal IgA seviyelerine izin veren ancak ciddi şekilde azaltılmış SHM sergileyen bir AID varyantını ifade eden bir fare modeli kullanılarak gösterildi (Wei ve diğerleri, 2011). Ancak, sadece AID ayak izi tarafından üretilen kısıtlı SHM modelinin adaptif bağışıklık için yeterli olup olmayacağını test etmek zordur çünkü bu fareler tamamen CSR'den yoksundur. Bununla birlikte, germ hattı dizileri bile belirli enfeksiyonlardan koruyabildiğinden, C:G'deki geçişlerle sınırlı SHM'nin bile bazı enfeksiyonlara karşı yanıt için avantajlı olması muhtemeldir. Örneğin, SHM, bazı türlerde büyük ölçüde C:G çiftleriyle sınırlıdır; Xenopus (Wilson ve diğerleri, 1992). Öte yandan, çok düşük CSR seviyelerine sahip normal SHM seviyeleri elde edilebilir. Ung-/- akut bağışıklama veya enfeksiyon üzerine fareler (Zahn ve diğerleri, 2013). Bu fareler, IgM yanıtının afinite olgunlaşması yeteneğine sahiptir, ancak enfeksiyonlarla savaşma yetenekleri test edilmemiştir. Bununla birlikte, CSR'nin ciddi şekilde azaltılmış kinetiği, Ung-/- fareler (Zahn ve diğerleri, 2013) ve UNG eksikliği olan hastaların derin bağışıklık yetmezliği (Imai ve diğerleri, 2003), bağışıklık tepkilerinde UNG ve CSR'nin kritik rolünü vurgulamaktadır. MutSα'dan veya onun aşağı akış faktörü PMS2'den yoksun hastalar, kanser yatkınlığı gösterirler, fakat aynı zamanda CSR'yi de azaltırlar, ancak immün yetmezlikleri AID veya UNG'si olmayan hastalardan daha hafiftir (Péron ve diğerleri, 2008 Whiteside ve diğerleri, 2002).


SEÇENEKLER

Seçenek Parametre Varsayılan Açıklama
-baskın Numara Eklemeli model yerine baskın olanı kullanın.
-resesif Numara Katkı modeli yerine çekinik olanı kullanın.
-pfile feno.txt Fenotip ve ortak değişkenler için dosyayı belirtin.
-gfile geno.txt Genotip dosyasını belirtin.
-mfile mapping.txt Nadir varyant analizi için gen-SNP eşleme dosyasını belirtin.
-wfile Numara Özelleştirilmiş ağırlık matrisini içeren dosyayı belirtin.
-dosya nadir.out Nadir varyant analizi için çıktı dosyasını belirtin.
-vtlog vt.log Bir gen içindeki MAF eşikleri için puan istatistiğini ve bilgi matrisini içeren günlük dosyasını belirtin.
-snplog snp.log Bir gen içindeki SNP'ler için puan istatistiğini ve bilgi matrisini içeren günlük dosyasını belirtin.
-çok günlük Numara Özelleştirilmiş ağırlık matrisine dayalı olarak yük puanları kümesi için puan istatistiğini ve bilgi matrisini içeren günlük dosyasını belirtin.
-msglog Numara Uyarı mesajları için günlük dosyasını belirtin
-MAF 0.05 0 ile 1 arasında herhangi bir sayı olan MAF üst sınırını belirtin.
-MAC 1 Herhangi bir tamsayı olan MAC alt sınırını belirtin.
-CR 0 0 ile 1 arasında herhangi bir sayı olan arama hızı alt sınırını belirtin.
-yeniden örnekle Numara Yeniden örneklemeyi açın ve maksimum yeniden örnekleme sayısını belirtin. Eğer r -1 olarak ayarlanırsa, aksi takdirde varsayılan 1 milyon yeniden örnek uygulanır, r 1 milyon ile 100 milyon arasında bir tam sayı olmalıdır. İkinci durumda, yazılım yeniden örnekleme gerçekleştirecektir. r 1 milyon yeniden örneklemeden sonra p değeri < 1e-4 olan herhangi bir yeniden örnekleme testi için
-EREC 1 ikili özellik için
2 standartlaştırılmış
sürekli özellik
Sabiti belirtin delta EREC testi için. Bu seçenek yalnızca yeniden örnekleme açıkken etkilidir.
-noNadir Numara Nadir varyant analizini kapatın.
-com Numara Ortak SNP'ler için tek varyant analizini açın (MAF > MAF_C).
-fileC com.out Tek varyant analizi için çıktı dosyasını belirtin.
-INT Numara Sürekli özelliğe ters normal dönüşüm (INT) uygulayın.
-R-INT 1 Burada açıklanan geleneksel standart sapmayı (eğer SD_TYPE=1 ise) veya sağlam standart sapmayı (eğer SD_TYPE=2 ise) kullanarak sürekli özelliğe yeniden ölçeklendirilmiş ters normal dönüşümü (R-INT) uygulayın http://en.wikipedia.org/wiki/Median_absolute_deviation .

Diyelim ki ilgilenilen gen için m MAF'leri daha az olan SNP'ler MAF_UB ve arama oranları daha yüksek CR_LB. Katkı modeli altında, denek için genetik puan ben aşağıdaki formülle hesaplanır:

nerede xji özne için küçük alel sayısıdır ben SNP'de J, ξJ SNP için ağırlık J. Eğer xji eksikse, değeri SNP'deki minör alellerin ortalama sayısı ile belirlenir. J.

T1 testi: Ağırlığı MAF < %1 ise 1, değilse 0 olarak ayarlayın.

T5 testi: Ağırlığı MAF < %5 ise 1'e, değilse 0'a ayarlayın.

MB testi: Ağırlığı ayarlayın

burada />, MAF'ler dahili olarak hesaplanıyorsa, havuzlanmış örnekte sözde sayımlarla tahmini MAF'dir, />dış kaynaktan gelen MAF'dir. MB, Madsen ve Browning'in kısaltmasıdır. Lin ve Zeng (2011), vaka-kontrol çalışmaları için, MAF'lerin başlangıçta Madsen ve Browning (2009) tarafından önerilen etkilenmemiş deneklerden oluşan örneklemden ziyade havuzlanmış örneklemden hesaplandığını vurgulamak için bu testi F_p olarak adlandırdı.

VT testi: Ağırlığı MAF ≤ eşik ise 1'e, aksi halde 0'a ayarlayın. Eşikler, en azından bir araya gelen benzersiz MAF'lerden oluşur. MAC_LB mutasyonlar. Nitelikli eşik sayısı 20'yi aşarsa, MAF'leri yuvarlayarak asimptotik test için sayıyı ≤ 20'ye düşürürüz. Yuvarlamadan sonra eşik sayısı hala 20'den fazlaysa, eşik sayısı 20 olana kadar en düşük eşikleri atlarız.

EREC testi: Ağırlığı tahmini regresyon katsayısı artı veya eksi olarak ayarlayın delta. Test istatistiği, iki ağırlık seti üzerinden maksimize edilir.

Özelleştirilmiş test: Özelleştirilmiş ağırlık dosyasında bir ağırlık vektörü bir sütunda bulunur. Ağırlık matrisinin d sütunu varsa, o zaman d genetik puan oluşturulacaktır. Test istatistiği, d ağırlık setleri üzerinden maksimize edilir. (Vektör değerli) puan istatistiği ve bilgi matrisi dosyaya çıkarılacaktır. çoklu günlük.

Baskın model altında T1, T5 ve VT testleri geçerli kalır ve seçenek belirtilerek gerçekleştirilebilir. -baskın. Ayarladık sben kümelenen varyantlar arasında en az bir mutasyon varsa 1'e, aksi takdirde 0'a. Toplama varyantları arasında eksik değerler varsa ve eksik olmayan sitelerdeki değerlerin tümü sıfır ise, sben i. deneğin kayıp bölgeleri arasında en az bir mutasyon olması ampirik olasılığa bağlıdır.

Resesif modelde T1, T5 ve VT testleri geçerli kalır ve opsiyon belirtilerek yapılabilir. -resesif. Ayarladık sben kümelenen varyantlar arasında en az iki mutasyon varsa 1'e, aksi takdirde 0'a. Toplama varyantları arasında eksik değerler varsa ve eksik olmayan sitelerdeki değerlerin tümü sıfır ise, sben i'inci deneklerin eksik bölgeleri arasında en az iki mutasyon olduğu ampirik olasılığa. Eksik olmayan sitelerde bir mutasyon varsa, o zaman sben i. deneğin kayıp bölgeleri arasında en az bir mutasyon olması ampirik olasılığa bağlıdır.


Veri ve materyallerin mevcudiyeti

Bu yazıda oluşturulan RNA dizileme verileri, NIH tarafından barındırılan NCBI Dizi Okuma Arşivinde (SRA) depolanmıştır (SRA erişimi: PRJNA678814) [51]. Üretilen DNA metilasyon verileri GEO'ya gönderilmiştir (GEO üyeliği: GSE161651) [52]. WES sıralama verileri kapılı depoda [53] depolanmıştır. WES veri kümesi erişim kontrolü gerektirir ve erişim izinlerini belirleyen ilgili bir Veri Erişim Komitesi (DAC) vardır. Veri erişim talepleri DAC [53] tarafından incelenir. TCGA-BLCA kohortundan gen ekspresyonu ve DNA metilasyon verileri UCSC Xena'dan (//xena.ucsc.edu/) indirildi ve somatik mutasyon verileri ve ayrıntılı klinikopatolojik bilgiler cBioPortal'dan (//www.cbioportal) elde edildi. .org/) Mesane Kanseri arşivi altında [33]. Mesane kanseri hücre dizilerinin DNA metilasyonu ve RNA-seq ekspresyonu, Genomics of Drug Sensitivity in Cancer'dan (GDSC, https://www.cancerrxgene.org/) alındı.


Yayıncının notu: Springer Nature, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.

Ek Şekil 1 ASD ve ID/DD'deki de novo varyasyon oranlarının karşılaştırılması.

a,B, Grafikler ASD'li hastalar için genler için DNM oranlarını karşılaştırır (n = 5.624 bağımsız örnek) ve ID/DD (n = 5,303 bağımsız örnek) birleşik analizimize dahil edilen çalışmalar. Genlerin %75'inden fazlası hem ASD hem de DD hastalarında DNM gösterir. Dört LGD geni tanımlıyoruz (ARID1B, ANDKRD11, KMT2A, DDX3X) (a) ve bir hatalı gen (KCNQ2) (B) bir ID/DD teşhisi için önyargılı olan Q0.1'lik değer eşiği (tek kuyruklu Fisher'ın kesin testi). Nominal öneme sahip fenotipik önyargı için ek adaylar (kesikli çizgiler P = 0.05, tek kuyruklu Fisher kesin testi) de tanımlandı. Özellikle ASD ile ilgili olarak gen önyargılarını doğrulamak için daha büyük kohortlara ihtiyaç duyulacaktır.

Ek Şekil 2 CSEA, belirli beyin bölgelerine yönelik önyargıyı tanımlar.

Birleşim kümesinin hücreye özgü zenginleştirme analizleri (CSEA) (n = 253 bağımsız gen), beynin çeşitli gelişmekte olan bölümlerine yönelik güçlü bir önyargıyı vurgular (renk, FDR'ye göre ayarlanmış tek kuyruklu Fisher'ın kesin testine karşılık gelir) P değerler, her altıgenin merkezine daha yakın olan gölgeli bölgeler, artan doku özgüllüğünü gösterir). a, Gen setimiz için her iki striatal orta dikenli nöron sınıfı için zenginleştirme gözlemliyoruz. Bu doku daha önce otizm ve aday nörogelişimsel genlerle ilişkilendirilmişti.J. Neurosci 34, 1420-1431, 2014) ve şimdi önemli miktarda DNM fazlalığına sahip genler arasında hücreye özgü zenginleşmeyi gözlemliyoruz. B, CSEA Uygulaması n = Zeisel et al. (Bilim 347, 1138–1142, 2015), korteks ve hipokampusun 5. tabakasındaki piramidal nöronları tanımlar. Renk, FDR ayarlı tek kuyruklu Fisher'ın kesin testine karşılık gelir P her altıgenin merkezine daha yakın olan gölgeli bölgelerin değerleri, artan doku özgüllüğünü gösterir.

Ek Şekil 3 Aday NDD genlerinin pan-nöronal ekspresyon kalıpları.

aC, Geniş bir inhibitör ve uyarıcı nöronal ekspresyon modelini gösteren ısı haritaları (medyan log2 (CPM + 1)) NDD gen setlerinde kontrol genlerine kıyasla. FWER sendika seti, daha büyük sendika gen setinden daha fazla pan-nöronal zenginleştirilmiş ekspresyon gösterir. Satırlar tek tek genleri temsil eder ve ekspresyonlu kümelerin sayısına göre sıralanır (medyan CPM > 1) ve sütunlar 41 inhibitör nöronal, 24 uyarıcı nöronal ve 6 glial kümeyi temsil eder. NSF, DNM için zenginleştirilmiş genler daha geniş olarak inhibitör olarak ifade edilir (NS) ve uyarıcı (e) nöronlar, LGD olayları için zenginleştirilmiş genler özellikle glial ekspresyonda zenginleşirken (F). G, Kontrol ve test gen listelerinin karşılaştırılması, hücre tipleri arasında benzer maksimum ortalama ekspresyon (CPM) gösterir. H, Bir beta işaretleyici skoru (Yöntemler) ile ölçülen hücre tipi özgüllüğü, NDD ve kontrol genleri için de benzerdir.


Teşekkür

Bu makaleyi, popülasyon genetiğine yaptığı birçok derin katkının onuruna Brian Charlesworth'a ithaf ediyoruz. LL, ilham verici birçok tartışma, teşvik edici düşünceler ve uzun bir dizi harika laboratuvar yemekleri için BC'ye teşekkür eder. WGH, USS tarafından desteklenmektedir ve BC'ye katılmayı dört gözle beklemektedir. Bu el yazmasını geliştiren öneriler için Fedya Kondrashov, Mohamed Noor, Allen Orr ve Wolfgang Stephan'a teşekkür ederiz. Evrimsel Biyoloji Enstitüsü ve onun öncül bölümlerindeki (ICAPB) meslektaşlarımız ve diğerleri.) Edinburgh'da uzun yıllar boyunca minnettar olduğumuz mükemmel bir çalışma ortamı sağladık. Edinburgh'daki Sistem Biyolojisi Merkezi, BBSRC ve EPSRC tarafından finanse edilen, BB/D019621/1 referanslı bir Bütünleştirici Sistemler Biyolojisi Merkezidir (CISB).


UTR Bölgelerindeki SSR'ler

3′-UTR'lerde ve 5'-UTR'lerde SSR Dağılımı

Transkripsiyonlu bölgelerde, insanlarda mevcut büyük ölçekli gözlemlere göre ve Arabidopsis veritabanlarında, UTR'ler kodlama bölgelerinden daha fazla SSR barındırır (Wren ve diğerleri 2000 Morgante, Hanafey ve Powell 2002). 5′-UTR'ler ve 3'-UTR'ler, insanlarda kodlama bölgelerindekilerden daha fazla monomer ve dimer motifleri içerir ve 5.000'de hem monomerleri hem de üçlüleri daha yüksek miktarlarda içerirler. Arabidopsis genler ( tablo 4).

UTR'lerdeki dimerik tekrarlar için bitkiler ve hayvanlar tamamen farklı önyargılar gösterir. İçinde Arabidopsis, UTR'ler, özellikle 5′-UTR'ler, AG/CT'ye karşı güçlü bir önyargı sergiler (Morgante, Hanafey ve Powell 2002). Bununla birlikte, 3′-UTR'ler, yayın balıklarında (34 SSR'nin %55.9'u Liu ve ark. 2001) ve insanlarda (44 SSR'nin %52.3'ü, Wren ve ark. 2000) AC/GT'ye bir yanlılık gösterir. İnsan genlerinde, 3′-UTR'lerdeki SSR'ler de (A/T) için bariz bir önyargı sergiler.7 (G/C) ile karşılaştırıldığında (%27,0)7 (%0.7) (Oliver ve ark. 2003).

5′-UTR'ler, insanlarda 3′-UTR'lerden daha fazla üçlü içeriyordu (%31,1'e karşı %4,6 Wren ve ark. 2000), arpada (%67'ye karşı %26 Thiel ve ark. 2003) ve Arabidopsis (%51.4'e karşı %33.4 Morgante, Hanafey ve Powell 2002). 5′-UTR'ler ayrıca farklı memeli genomlarında spesifik üçlü tekrarlara karşı güçlü bir önyargı sergiler (Stallings 1994). Örneğin, insan cDNA'sının 5′-UTR'lerinde tanımlanan 136 üçlü tekrardan 100'ü CGG veya CCG idi (Wren ve diğerleri 2000), nükleer proteinler için bağlanma yerleri olarak hizmet ediyor (Richards ve diğerleri, 1993 Stallings 1994).

Intron SSR Dağıtımı

İntronlar, genomik DNA'nınkine benzer bir tekrar-birim profiline sahiptir: intronik SSR'lerin çoğu, farklı taksonomik gruplar veya türlerdeki monomerler ve/veya dimerlerdir (tablo 4).

İntronlar ayrıca farklı tekrar sınıflarında dizi kompozisyon önyargıları gösterir (Tóth, Gáspári ve Jurka 2000). Örneğin, (A/T) yönünde güçlü bir önyargın farklı taksonomik grup ve türlerin intronlarındaki monomer tekrarları arasında bulundu ( tablo 4). 12 olası dimerik tekrar arasında, intronlar primatlarda, kemirgenlerde, memelilerde, omurlarda, artropodalarda ve mantarlarda AC/GT tekrarlarına karşı bir önyargı (%46.0-%67.5), ancak CG/GC'ye bir önyargı (%40.8-%96.4) gösterir. içinde tekrar eder C. elegans, embriyofit ve Saccharomyces cerevisiae. Yukarıdaki önyargıların işlevsel önemi belirsizdir.

İntronlardaki üçlü tekrarlar için, ACG tekrarları primatlarda, kemirgenlerde, memelilerde, omurlarda, embriyofitlerde ve mantarlarda ve (CCG)/(CGG)'de kesinlikle yoktur.n mantarlar hariç yukarıdaki taksonomik grupların tümünde intronlarda neredeyse tamamen yoktur (Tóth, Gáspári ve Jurka 2000). İntronlardan CCG ve ACG'nin olmaması, bu motifler içinde oldukça değişken CpG dinükleotidinin varlığı ile açıklanabilir. Ek olarak, ekleme makinelerinin gereksinimleri nedeniyle CCG tekrarları da seçilebilir. Uzun CCG dizileri, birleştirme makinesi bileşenlerinin alınmasında bu bölge ile rekabet edebilir ve bu da yetersiz birleştirme ile sonuçlanır. Ayrıca, kayda değer saç tokası oluşturma ve dörtlü oluşturma potansiyeli sergileyen CCG tekrarları, ön mRNA molekülünün ikincil yapısını etkileyebilir, eklemenin etkinliğini ve doğruluğunu modüle edebilir ve daha sonra olgun mRNA'nın oluşumuna müdahale edebilir (Coleman ve Roesser). 1998 Tóth, Gáspári ve Jurka 2000).

UTR'lerden SSR'lerin Fenotipik Etkisi

Yukarıda bahsedilen veriler, 5'-UTR'ler ve 3'-UTR'ler ve intronlardaki SSR dağılımının türler ve/veya taksonomik gruplar arasında değişiklik gösterdiğini göstermiştir. UTR tekrarlarının korunması, uzunlukları ile ters orantılıdır; daha uzun tekrarlar, 3′-UTR'ler veya 5'-UTR'lerden bağımsız olarak genellikle daha kısa tekrarlardan daha polimorfiktir (Suraweera ve diğerleri, 2001). UTR tekrarları, MSI-H tümörlerinde çok sık silinir ve MSI-H tümörlerinde mononükleotit tekrarları içindeki ortalama silme uzunluğu, 5′-UTR, intron veya 3′-UTR'ler (Suraweera ve ark. 2001). Bazı deneyler, 5'-UTR'lerde, 3'-UTR'lerde ve intronlarda bulunan SSR tekrar sayılarının gen ekspresyonunu düzenleyebileceğini göstermiştir (bkz. incelemeler: Kashi, King ve Soller 1997 Li ve diğerleri. 2002 Trifonov 2003). UTR'ler ve intronlardaki SSR varyasyonları ile hem in vitro hem/veya in vivo fenotipik değişiklikler arasında giderek daha fazla ilişki ortaya çıkarılmaktadır (aşağıya bakınız).

5′-UTR'deki SSR'nin Gen İfadesi ve Fenotip Üzerindeki Etkileri

5′-UTR'lerdeki SSR elemanları, bazı gen ekspresyonu için gereklidir. İnsan kalmodulin-1 geni (hCALM 1), stabil (CAG) içerir.7 5′-UTR'sinde tekrarlayın (Toutenhoofd ve diğerleri, 1998). Deneyler, bu tekrarın silinmesinin gen ekspresyonunu %45 oranında azalttığını, oysa tekrar genişletmelerinin 20 ve 45 tekrara veya karıştırılmış (C, A, G) eklenmesinin gösterdiğini göstermiştir.7 dizi, gen ekspresyonunu değiştirmedi (Toutenhoofd ve diğerleri, 1998). Bu veriler endojen tekrar elemanının hCALM1'in tam ifadesi için gerekli olduğunu ve protein kodlayan genlerin 5′-UTR'sindeki bazı üçlü tekrar genişlemelerinin iyi tolere edilebileceğini ve hatta gen ifadesini optimize edebileceğini göstermektedir (Toutenhoofd ve diğerleri, 1998). ). (CTG)'nin Genişletilmesin Bir raportör genin 5′-UTR'sinde, (CUG) genleşmesiyle stabil saç tokalarının oluşumu in vitro ve in vivo verimli translasyonu engelledi.n bir mRNA'nın 5′-UTR'sinde çalışan translasyon başlatmanın tarama adımını aşamalı olarak engeller (Raca ve diğerleri 2000).

5′-UTR'lerdeki SSR varyasyonları, gen ekspresyonunu etkiler ve protein adaptasyonuna yol açar. Genler arasında bir SSR lokusu bulunur. hifA ve hifB, fimbrial alt birim proteinlerini kodlayan H. grip (van Ham ve diğerleri, 1993). Tersinir faz değişimi, dual promotör kontrolünün −35 ve −10 bölgesini ayıran TA tekrarlarının sayısındaki değişikliklerden kaynaklanır. hifA ve hifB. Bunun transkripsiyonel etkinlik üzerinde açık bir etkisi vardır (van Belkum ve diğerleri, 1998). Streelman ve Kocher (2002), GT'nin Tilapia prolaktin 1 (prl 1) 5′-UTR promotörü, prl 1 gen ekspresyonu ve tuza meydan okuyan balıkların büyüme tepkisi. Uzun GT alelleri için homozigot bireyler, diğer genotiplere sahip balıklara göre tatlı suda daha az prl 1, yarı deniz suyunda daha fazla prl 1 ifade eder. Bu çalışma, bireyler arasındaki SSR uzunluğundaki farklılıkların gerçekten gen ekspresyonunu etkileyebileceğine ve ekspresyondaki varyansın eşlik eden fizyolojik sonuçlara sahip olduğuna dair in vivo kanıtlar sağlar. Bu tür sonuçlar, dinükleotit SSR'lerinin, düzenleyici evrim için yeterince takdir edilmeyen bir genetik varyasyon kaynağını temsil ettiğini göstermektedir (van Belkum ve diğerleri, 1998).

5′-UTR'lerdeki SSR'ler, protein bağlama bölgeleri olarak hizmet eder, böylece gen translasyonunu ve protein bileşenini ve işlevini düzenler. Örneğin, transkripsiyon faktörü CCAAT/arttırıcı bağlayıcı protein β (C/EBPβ), hepatosit büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. İntronsuz bir gen tarafından kodlanan tek bir C/EBPβ mRNA, muhtemelen AUG kodonunun alternatif kullanımı yoluyla birkaç protein izoformu üretir (Calkhoven ve diğerleri, 1994). Deneysel sonuçlar, birinci ve ikinci AUG kodonları arasında C/EBPβ mRNA'nın 5' bölgesinde iki CUG tekrar bağlanma bölgesinin varlığını göstermektedir. Bir bağlanma bölgesi, 5′-UTR'de CUG tekrarlarını içerirken, diğeri, daha önce C/EBPβ mRNA'nın alternatif translasyonunun düzenlenmesinde yer aldığı gösterilen ORF dizisinde CCG tekrarlarını içerir (Calkhoven ve diğerleri, 1994) . Bir CUG tekrar bağlama proteininin (CUGBP1) farklı RNA bağlama alanları, hem CUG hem de CCG tekrarlarına bağlanır. CUGBP1'in C/EBPβ mRNA'nın 5′ bölgesine bağlanması, düşük moleküler ağırlıklı C/EBPβ izoformlarının oluşmasına neden olur. Bu etkileşimin, aşağı akış AUG kodonlarında translasyon başlatmayı destekleyen bir yapıyı stabilize etmesi mümkündür (Timchenko ve diğerleri, 1999).

5′-UTR'lerdeki SSR'ler, gen ekspresyonunu düzenleyebilir ve fenotipik olarak insan hastalıklarına neden olabilir. Frajil X mental retardasyon-1 (FMR1) geninin 5′-UTR'sindeki CGG tekrarı, frajil X sendromlu ailelerde (CGG) ile genişler.≥200 FMR proteininin (FMRP) yokluğundan dolayı zihinsel geriliğe neden olur ve taşıyıcılarda önemli ölçüde azalmış FMRP seviyeleri, CGG tekrar sayısı ile negatif ilişkilidir (Kenneson ve ark. 2001). (CGG)40–200 farklı hastalıklarla da ilişkilidir ( tablo 5).

3′-UTR'lerde SSR Genişletmeleri Transkripsiyon Kaymasına Neden Oluyor

Mayadaki bir URA3 raportör geninin 3′-UTR'sinde bir CAG/CTG üçlü tekrarının transkripsiyonu, mRNA'nın beklenen boyuttan birkaç kilobaz daha uzun transkripsiyonuna yol açar. Bu uzun mRNA'lar, CTG tekrarları yerine CAG kopyalandığında daha kolay oluşur. Bu büyük mRNA molekülleri, hem in vitro (Deng ve Shuman 1997) hem de 3′-UTR'de genellikle kısa mononükleotit ve dinükleotit tekrarları tarafından uyarıldığı bildirilen bir fenomen olan transkripsiyon kayması ile oluşturulur (Fabre, Dujon ve Richard 2002). canlı E. koli ( Xiong and Reznikoff 1993) and, possibly, in mammalian systems ( Davis et al. 1997). It is generally assumed that during transcription, transient pausing of the RNA polymerase complex promotes backward slippage and leads to resynthesis of the same RNA sequence ( Jacques and Kolakofsky 1991). CAG/CTG repeats form secondary structures in vitro ( Gacy et al. 1995), and it was shown that CTG repeats induce transient pauses in RNA elongation after the first, second, and sixth to ninth triplet repeated in vitro unit ( Parsons, Sinden, and Izban 1998). Stable in vivo secondary structures formed by mRNA are important for transcription slippage. Fabre, Dujon, and Richard (2002) propose that stalling of the RNA Pol II complex by secondary structures formed on the template DNA strand would promote slippage and give rise to longer transcripts containing reiterations of the repeated sequence. Several rounds of stalling/slippage/synthesis would probably be required to reach long mRNA.

What are the consequences of transcription slippage induced by SSR expansions at the 3′-UTR? The following examples should give us some clue. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a dominant neuromuscular disorder caused by the expansion of CTG repeat in the 3′-UTR of the DM protein kinase (DMPK) genes (see review by Ranum and Day 2002). The expression of mutant DMPK mRNA containing an expanded repeat in the 3′-UTR inhibits differentiation of cultured myoblasts ( Amack and Mahadevan 2001) and transgenic models in which (CTG)>250 expressed at the RNA level, causes myotonia and muscular dystrophy ( Seznec et al. 2001). The pathogenic effect of the CTG expansion in mRNA is to accumulate as nuclear foci ( Davis et al. 1997 Mankodi et al. 2002) and to disrupt splicing and possibly other cellular functions ( Mankodi et al. 2002). A recent experiment proved that expression of the mutant DMPK 3-UTR mRNA carrying long repeat as (CTG)90 disrupted the nerve-growth-factor–induced Meurite outgrowth ( Quintero-Mora et al. 2002). Moreover, expression of the CTG expansion has a negative cis effect on protein production, so that the mRNA with expanded CTG repeat in 3′-UTR has been considered to be a cause of suppression of neuronal differentiation ( Quintero-Mora et al. 2002).

Intronic SSRs Affect Gene Transcription, mRNA Correct Splicing, or Export to Cytoplasm

Intronic SSRs can also regulate gene transcription. For instance, a (TCAT)n locus “HUMTH01” located in the first intron of the tyrosine hydroxylase (TH) gene acts as a transcription regulatory element in vitro ( Meloni et al. 1998). Up to a maximum of eight repeats of this motif and its flanking region are highly conserved in the first intron of the TH gene of several nonhuman primate genera ( Meyer et al. 1995), suggesting that evolutionary constraints may act on this sequence. The presence in the human population of a perfect and imperfect variant of (TCAT)10 showing transcriptional regulatory activity is not due to genetic drift, but it may be relevant to the expression of normal and/or pathological genetic traits ( Meloni et al. 1998). An intronic SSR can also behave as a co-regulator with SSRs in the 5′-UTR for gene expression. For example, the human type I collagen alpha2 (COL1A2) gene has one (CA)n repeat in the 5′-UTR and a (GT)n tract in its first intron. Experiment showed that transcriptional activity of the COL1A2 gene was enhanced by the co-presence of both repeats, but not by either repeat alone ( Akai, Kimura, and Hata 1999). Intronic SSRs also can regulate gene expression level and lead to human diseases, such as Friedreich's ataxia (FRDA), SCA10, and breast carcinogenesis ( table 5).

Intronic polymorphism can result in abnormal splicing. The GGG repeats located at the 5′ end of human introns proved to be involved in splice site selection, and this GGG repeat may act as an enhancer of the splicing reaction at the level of spliceosome assembly ( Sirand-Pugnet et al. 1995). Intronic splicing enhancers have been identified that can mediate tissue-specific exon inclusion. Although the intronic enhancers previously identified in genes generally exhibited a more complex sequence (see Gabellini 2001), in many cases some simple sequences such as SSRs were shown to act as intronic enhancers. For instance, the length polymorphism of (TG)m and (T)n repeats, both located at the intron 8/exon 9 splice acceptor site of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, whose mutations cause cystic fibrosis (CF), control splicing of the CFTR mRNA ( Pagani et al. 2000). The role for this polymorphic SSR site in the intron 8 of the CFTR gene is regulation of the alternative splicing and the skipping of exon 9 ( Pagani et al. 2000). It has been found that short (T)5, compared with (T)7 veya 9, significantly increases the alternative splicing of exon. Moreover, the polymorphic (TG)m locus juxtaposed upstream of the (T)n tract can further modulate exon 9 skipping, but only when activated by the (T)5 allele ( Niksic et al. 1999).

The human intron 2 of the Na + /Ca 2+ exchanger 1 (NCX1) gene contains GT repeats of variable length. Molecular dissection of the 5′-intron 2 sequence showed that the GT repeat is required for splicing activation. The remainder of the 5′-intron 2 segment was completely inactive. Moreover, the intron 2 segments with (GT)10–16 are equally effective in promoting splicing. The minimal (GT)n length required to enhance splicing remains a question for future investigation ( Gabellini 2001).

In previous studies of the cellular distribution of long triplet repeat-containing transcripts, it was shown that although the long transcripts were correctly spliced and polyadenylated, they were not correctly exported to the cytoplasm. (CUG)n-containing mRNAs have been reported to accumulate in the nuclei of DM cultured myoblasts ( Davis et al. 1997) and in the nuclei of muscle cells of transgenic mice expressing untranslated CUG repeats ( Mankodi et al. 2002). The human DM2 is caused by the expansion of a CCTG repeat in the first intron of the zinc finger protein 9 (ZNF9) gene ( Liquori et al. 2001). The longest normal allele observed was (CCTG)26, whereas the expanded range is extremely broad (∼75–11,000 CCTGs, mean ∼5000) with a high degree of somatic mosaicism, and somatic instability is indicated by the multiple expansion sizes often found in blood ( Liquori et al. 2001). Like the DM1, (CCUG)n-containing RNA foci are found in DM2 muscle, indicating nuclear retention of transcripts ( Liquori et al. 2001).

SCA10 disease is caused by expansion of an ATTCT motif located in intron 9 of the SCA10 gene ( Matsuura et al. 2000). The expanded SCA10 gene encodes a novel protein (475 amino acids) with no recognizable motifs or predicted structures ( Matsuura et al. 2000). Parallels between SCA10, DM1, DM2, and, possibly, SCA8 suggest that a gain of function mechanism at the RNA level could be involved ( Ranum and Day 2002). Unlike the SCA8, the gene harboring the mutation for SCA10 is ubiquitously expressed, indicating that if a toxic RNA mechanism is involved, secondary proteins that interact with the ATTCT motif may confer organ-specific pathogenicity ( Matsuura et al. 2000).

SSR Expansion in UTRs and Introns Leads to Gene Silencing or a Loss of Function

Gene expression is crucial to the maintenance of differentiated cell types in multicellular organisms, whereas aberrant silencing can lead to disease. The organization of DNA into euchromatin and heterochromatin is implicated in gene silencing. In euchromatin, DNA wraps around histones, creating nucleosomes. Further condensation of chromatin, associated with large blocks of repetitive DNA sequences, is known as heterochromatin. Position effect variegation (PEV) occurs when a gene is located abnormally close to heterochromatin silencing the affected gene in a proportion of cells ( Dillon and Festenstein 2002). It has been reported that the relatively short GAA or CTG repeat expansions found in the 3′-UTR of DM1 and the intron of the FRDA gene mediate heterochromatin-protein-1–sensitive variegated gene silencing on a linked transgene in mice ( Saveliev et al. 2003). Silencing was correlated with a decrease in promoter accessibility and was enhanced by the classical PEV modifier heterochromatin protein 1 (HP1). Notably, triplet repeat-associated variegation was not restricted to the classical heterochromatic region, but it occurred irrespective of chromosomal location ( Saveliev et al. 2003). Because this phenomenon shares important features with PEV, the mechanisms underlying heterochromatin-mediated silencing might have a role in gene regulation at many sites throughout the mammalian genome. They may modulate the extent of gene silencing, and hence disease severity in several triplet diseases such as DM1 and FRDA, among others ( Saveliev et al. 2003).


The Long-Term Prognosis

Summing up to this point, our current knowledge of the rate and likely effects of mutation in humans suggests a 1% or so decline in the baseline performance of physical and mental attributes in populations with the resources and inclination toward minimizing the fitness consequences of mutations with minor effects. A similar conclusion was arrived at previously in a less quantitative way at a time where today’s grand vision of personalized and precision medicine could hardly have been imagined (Muller 1950 Crow 1997). This decline applies to the extreme situation of complete relaxation of selection, which will likely be realized in only the most technologically advanced of populations. But for reasons to be discussed below, it is equally relevant that the estimate may be too low. Although it has been argued that the magnitude of fitness effects is less consequential if selection is soft (in the sense that individual performance is simply measured against the moving mean) (Keightley 2012 Lesecque ve diğerleri 2012), physical defects involving cancer, metabolic disease, and psychiatric disorders have very real costs regardless of the average population state.

From the standpoint of individual survivorship, there is little question that natural selection has been substantially relaxed for the past century or so. The average human desires to remain in operation for as long as feasible, and the applied life sciences are increasingly devoted to making this possible. In the United States, mean life span has doubled over the past 160 years, although maximum longevity has not notably changed and based on the preceding arguments is not likely to. Over the past four decades, age-adjusted incidences of reported cancers have increased by but are now leveling off in the United States, whereas postdiagnosis survivorship has increased by and continues to do so (Siegel ve diğerleri 2014). Because only of cancers occur before the age of 40 years, presumably because of prior selection against such expression in reproductive years (Frank 2007), the direct effects of relaxed selection on late age-at-onset cancers may be of minimal concern. However, an increase in the incidence of cancer at earlier ages may be expected as such cases continue to be mitigated through medical treatment to the point of allowing transmission of causal genes via reproduction. Similarly, although the incidence of cardiac disease in the United States has not changed discernibly over the past 40 years, associated mortality rates have declined by and exhibit a continuing downhill trend (Ford ve diğerleri 2014). Given the very high heritabilities of most human traits (Lynch and Walsh 1998), it is likely that a substantial fraction of variation in the predisposition to heart disease has a genetic basis.

The preceding arguments need not imply that human behavior by natural selection has come to a standstill (Reed and Aquadro 2006), one key issue being that natural selection is a function of both survival and reproduction. Even if variance in survival were to be eliminated entirely, phenotypes that are associated with reproductive output will inevitably be promoted by the blind forces of selection. However, another aspect of modern human behavior—the tendency toward families of similar size (the two-child syndrome in middle-class neighborhoods in westernized societies)—may thwart this aspect of selection as well. Notably, this very strategy (equilibration of family sizes) has been used to accumulate deleterious mutations in experimental populations of Meyve sineği, yielding a 0.2–2% decline in fitness per generation (Shabalina ve diğerleri 1997).

Sexual selection presumably continues to play some role in human evolution, although cosmetic surgery, acquisition of wealth, and other factors may relax this as well. For example, although it has been argued that female choice for healthy males may aid in reducing the mutation load (Whitlock and Agrawal 2009), the strength of such reinforcement would also be diminished in human populations where suboptimal male phenotypes are hidden by various medical procedures. Moreover, sexual selection need not operate in the same direction as natural selection Örneğin., given the very high heritabilities of human morphological traits (Lynch and Walsh 1998), female selection for large physical stature in males would be expected to lead to increased difficulties in the natural birthing process. Clearly, the issues here are highly complicated, and it is by no means even certain that traits that are beneficial in an absolute sense (Örneğin., exceptional physical or mental attributes) are the ones currently being promoted by natural or sexual selection.

Thus, without any compelling counterarguments at this time, it remains difficult to escape the conclusion that numerous physical and psychological attributes are likely to slowly deteriorate in technologically advanced societies, with notable changes in average preintervention phenotypes expected on a timescale of a few generations, yani, 100 years, in societies where medical care is widely applied. In the United States, the incidences of a variety of afflictions including autism, male infertility, asthma, immune-system disorders, diabetes, etc., already exhibit increases exceeding the expected rate. Much of this change is almost certainly due to alterations in environmental factors. However, mitigating these effects by modifications in behavior and/or medical intervention will also simply exacerbate the issues noted above by relaxing selection on any underlying genetic factors. Determining the genetic contribution to any long-term trend in phenotypic attributes will require the development and implementation of standardized measurement methods that control for historical changes in ascertainment and environmental effects. Given the massive support devoted to biomedical research, surely this is a goal worth pursuing.

One final matter worthy of consideration is the fact that most prior work on the effects of mutations has focused on simple measures of survival and reproduction, usually in model invertebrate systems. Little consideration has been given to behavior, but work with Caenorhabditis elegans, a nematode with a relatively simple nervous system, suggests a rate of decline in behavioral performance similar to that for immediate fitness traits (Ajie ve diğerleri 2005). This observational work may substantially underestimate the mutational vulnerability of the world’s most complex organ, the human brain. Because human brain function is governed by the expression of thousands of genes, the germline mutation rate to psychological disorders may be unusually high. At least 30% of individuals with autism spectrum disorders appear to acquire such behaviors by yeni mutation (Iossifov ve diğerleri 2015). Notably, human brain cells also incur up to dozens of mobile-element insertions per cell (Erwin ve diğerleri 2014 Richardson ve diğerleri 2014), implying a level of somatic mutation far beyond the expectation noted above based on point mutations.

Arguably, by providing a mechanism for partitioning of mentally demanding tasks, societal living may serve as still another way by which selection is relaxed on traits within individuals, although it may also be argued that complex societies impose selection for novel ways of processing information. It has been suggested that there has been a slow decline in intelligence in the United States and the United Kingdom over the past century (Crabtree 2013 Woodley 2015), although again the underlying issues with respect to environmental factors have not been fully resolved, and not surprisingly these arguments are controversial. The key point here is that the one truly exceptional human attribute, brain function, may be particularly responsive to mutation accumulation, possibly exhibiting a response to relaxed selection greater than the 1% benchmark suggested above.

A fitness decline of a few percent on the timescale of a century is on the order of the rate of global warming, and that is part of the problem. What will it take to promote serious discourse on the slowly emerging, long-term negative consequences of policies jointly promoted by political, social, and religious factors? Should such a discussion even be pursued or should the process of accelerated genetic change simply be allowed to run its course—a slow walk down the path to what Hamilton (2001) called “the great Planetary Hospital”? Unlike global environmental change, there is no obvious technological fix for the uniquely human goal of intentionally ameliorating the effects of mutation, nor is there a simple ethical imperative for doing otherwise, short of refocusing our ethical goals on future descendants. Unless some altered course is taken, as improved biomedical procedures continue to minimize the cumulative consequences of our genetic (and/or environmentally induced) afflictions, and the associated biomedical industries reap the financial rewards, this will come at a progressively increasing cost for individuals with the resources and/or desires to apply such solutions.


Videoyu izle: มวเทชน การกลายพนธ (Haziran 2022).