We are searching data for your request:
Upon completion, a link will appear to access the found materials.
Son bölümde, hücresel enerjiye göre önemli oksidatif/indirgeyici roller oynayan metabolik yolaklara odaklandık. Bu bölümde, ele aldığımız yolların enerji açısından daha az rolleri vardır, ancak yine de proteinlerin ve nükleik asitlerin yapı taşlarının katabolizmasında ve anabolizmasında, nitrojen dengesinde ve şeker dengesinde önemli rolleri vardır. Bunlar bir anlamda “mutfak lavabosu” yolları olarak düşünülebilir, ancak tüm hücresel yolların önemli olduğu unutulmamalıdır. Metabolizmanın bu ikinci bölümünde, oksidasyona güçlü bir vurgu yapmayan metabolik yolları ele alıyoruz. kesinti.
- 7.1: Karbonhidrat Deposu ve Dağılımı
- Karbonhidratlar önemli hücresel enerji kaynaklarıdır. Glikoliz ve ara ürünlerin sitrik asit döngüsü, amino asit metabolizması (dolaylı olarak) ve pentoz fosfat yolu gibi yollara geçişi yoluyla hızlı bir şekilde enerji sağlarlar. Bu nedenle, bu önemli moleküllerin nasıl yapıldığını anlamak önemlidir.
- 7.2: Pentoz Fospat Yolu
- PPP'nin bölümleri, fotosentezin karanlık reaksiyonları olarak da bilinen bitkilerin Calvin Döngüsüne benzer. Bu reaksiyonları bir sonraki bölümde ayrı ayrı tartışacağız. PPP'nin birincil işlevleri, NADPH (anabolik indirgemelerde kullanım için), riboz-5-fosfat (nükleotidler yapmak için) ve eritroz-4-fosfat (aromatik amino asitler yapmak için) üretmektir. Glikolizin üç moleküler ara ürünü, PPP'ye dönüşebilir (veya glikolizde her zamanki gibi kullanılabilir).
- 7.3: Calvin Döngüsü
- Calvin Döngüsü, yalnızca fotosentetik organizmalarda meydana gelir ve “Karanlık Döngü” olarak adlandırılan fotosentezin bir parçasıdır. Karbondioksitin glikoza indirgenmesi nihai olarak on iki NADPH molekülünden (ve 18 ATP'den) elektronlar gerektirse de.Bir glikoz yapmak için gerekli indirgemeyi elde etmek için bir indirgeme 12 kez (1,3 BPG'den G3P'ye) gerçekleşir.
- 7.4: C4 Tesisleri
- Calvin Döngüsü, bitkilerin atmosferdeki karbondioksiti özümseyerek nihayetinde glikoza dönüştürdüğü bir araçtır. Bitkiler bunu yapmak için iki genel strateji kullanır. Birincisi, C3 bitkileri (çoğu bitki) olarak adlandırılan bitkiler tarafından kullanılır ve basitçe yukarıda açıklanan yolu içerir. C4 bitkileri olarak adlandırılan başka bir bitki sınıfı, asimilasyondan önce CO2'yi konsantre etmek için yeni bir strateji kullanır.
- 7.5: Üre Döngüsü
- Hücrelerde önemli olan bir başka döngüsel yol da üre döngüsüdür (Şekil 7.5.1). Sitoplazma ve mitokondriyi kapsayan reaksiyonlarla, üre döngüsü çoğunlukla karaciğer ve böbrekte gerçekleşir. Döngü, hücrelerdeki nitrojen dengesinde önemli bir rol oynar ve fazla aminleri atmanın bir yolu olarak üre üreten organizmalarda bulunur.
- 7.6: Azot Fiksasyonu
- Nitrojen fiksasyonu süreci dünyadaki yaşam için önemlidir, çünkü atmosferik nitrojen nihayetinde proteinlerdeki ve DNA'daki aminlerin kaynağıdır. Bu süreçte önemli bir rol oynayan enzime nitrojenaz denir ve diazotrof adı verilen belirli anaerobik bakteri türlerinde bulunur. Bazı bitkiler (örneğin baklagiller) ile nitrojen sabitleyen bakteriler arasındaki simbiyotik ilişkiler, bitkilere indirgenmiş nitrojene erişim sağlar.
- 7.7: Amino Asit Metabolizması
- Proteinlerde kullanılan amino asitlerin sentezi ve bozunması için yollar, biyolojik yapı taşlarını sentezleyen reaksiyonlar arasında en çeşitli olanıdır. Bazı terimlerle başlıyoruz. İlk olarak, tüm organizmalar ihtiyaç duydukları tüm amino asitleri sentezleyemez. Bir organizmanın sentezleyemediği (ve bu nedenle diyetlerinde bulunması gereken) amino asitlere esansiyel amino asitler denir. Vücudun sentezleyebileceği kalan amino asitlere esansiyel olmayan denir.
- 7.8: Amino Asit Katabolizması
- Glutaminin glutaminaz tarafından parçalanması, hücrede bir amonyum iyonu kaynağıdır. Diğer ürün glutamattır. Glutamat, elbette, bir transaminasyon reaksiyonu ile sitrik asit döngüsünde oksitlenebilen alfa-ketoglutarata dönüştürülebilir.
- 7.9: Nükleotid Metabolizması
- De novo yöntemiyle ribonükleotitlerin sentezi, biri pürinler ve diğeri pirimidinler için olmak üzere iki yolda gerçekleşir. Bu yolların her ikisinde de dikkate değer olan şey, nükleotitlerin çok basit yapı taşlarından oluşmasıdır.
- 7.10: Pirimidin de novo Biyosentezi
- Pirimidin biyosentezi için başlangıç malzemeleri arasında bikarbonat, glutaminden amin ve karbamoil-fosfat (üre döngüsünün reaksiyonuna benzer) yapmak için ATP'den fosfat bulunur. Karbamoil fosfatın aspartik aside bağlanması (karbamoil aspartat oluşturur), döngünün en önemli düzenleyici enzimi olan aspartat transkarbamoilaz (aspartat karbamoiltransferaz veya ATCase olarak da adlandırılır) tarafından katalize edilir.
- 7.11: Purin de novo Biyosentez
- Pürin nükleotitlerinin sentezi, bazların riboz halkası üzerine inşa edilmiş olması bakımından pirimidin nükleotitlerininkinden temel olarak farklıdır. Başlangıç materyali, ATP'den iki fosfat kullanılarak PRPP sentetaz tarafından PRPP'ye fosforile edilen riboz 5-fosfattır. PRPP amidotransferaz, karbon 1 üzerindeki pirofosfatın yerini alarak bir amin grubunun PRPP'ye transferini katalize eder. Böylece pürin halkasının sentezi başlar.
- 7.12: Deoksiribonükleotid de novo Biyosentez
- Deoksiribonükleotitlerin de novo sentezi, ribonükleotid redüktaz (RNR) adı verilen ilginç bir enzim gerektirir. RNR, ribonükleotitlerden deoksiribonükleotitlerin oluşumunu katalize eder. RNR'nin en yaygın şekli, substratları ribonükleosit difosfatlar (ADP, GDP, CDP veya UDP) olan Tip I enzimdir ve ürünleri deoksiribonükleosit difosfatlardır (dADP, dGDP, dCDP veya dUDP). Timidin nükleotidleri, dUDP'den sentezlenir.
Küçük Resim: Metabolik Metro Haritası. İzinle kullanılan resim (CC BY-SA 4.0; Chakazul).
Metabolizma Nedir, #038 İnsan Biyolojisinde Nasıl Çalışır?
Metabolizma, canlı organizmaların hücrelerinde yaşamı sürdürmelerini sağlayan tüm kimyasal süreçlerin veya kimyasal reaksiyonların toplamıdır.
Metabolizma, 3 ana işlevin toplamıdır: dönüştürmek enerjiye gıda, dönüştürmek yapı taşlarına gıda vücut için ve metabolik atıkları ortadan kaldırmak.
Metabolizma ayrıca sindirimi oluşturan kimyasal reaksiyonları ve hücreler arasında farklı maddelerin hücresel taşınmasını da içerir.
Bunlar enzim katalizli “metabolizma” olarak adlandırdığımız kimyasal reaksiyonlar, organizmaların büyümesine, çoğalmasına, hücresel yapılarını sürdürmesine ve çevresel uyaranlara tepki vermesine izin verir.
Metabolizmayı tanımlarken “enzim katalizli” kelimesini kullandığıma dikkat edin. Yukarıdaki cümle bağlamında, enzimlerin, hücresel kimyasal reaksiyonları yaşamı sürdürecek kadar hızlı hızlandırdığı anlamına gelir. Başka bir deyişle, enzimler metabolizmamızın önemli bir parçasıdır. Enzimler olmasaydı metabolizmamız çok yavaş olurdu ve yaşayamazdık.
Katabolizma ve Anabolizma
Ayrıca, Metabolizma iki kategoriye ayrılır: katabolizma ve anabolizma.
Katabolizma, organik maddenin parçalanmasıdır. Örneğin, hücresel solunum sırasında glikoz pirüvat için parçalanır.
Anabolizm, hücre bileşenlerinin oluşturulmasıdır. Örneğin, bir hücrenin protein ve nükleik asit üretimi.
Genel olarak, maddelerin parçalanması enerji açığa çıkarır ve maddelerin birikmesi enerji tüketir.
İyi bir örnek, yağ parçalandığında, enerji açığa çıktığında yağdır. Ancak vücutta fazla miktarda enerji olduğunda, vücut onu yağ olarak geri depolar.
Metabolik Yol Nedir?
son olarak şunu anlatayım metabolik yollar. İlk olarak, metabolizmanın kimyasal tepkimelerinin “metabolik yol” adı verilen şekilde organize edilebileceğini bilmelisiniz. Ve bir metabolik yol, bir hücre içinde meydana gelen ve genellikle enzimlerle (biyolojik katalizörler) desteklenen bir kimyasal reaksiyonlar zinciridir. Metabolik yollar öyle kurulur ki, genellikle bir reaksiyonun ürünü, bir sonraki kimyasal reaksiyon için substrat görevi görür.
Metabolizmanın büyük ölçüde enzimlere bağlı olduğunu unutmayın; öyle ki hücre, yolun kimyasal reaksiyonlarından herhangi biri için gerekli enzime sahip değilse, metabolik bir yol kapalı olabilir.
Enzimler ve yollar hakkında düşünmenin başka bir yolu da domino analojisidir. Bir domino dizisinin ortasından bir dominoyu çıkarırsanız ve ardından ilk dominoyu iterseniz, o zaman domino dizisi tamamen düşmez. Ama bunun yerine tam ortadaki domino taşını kaldırdığınız yerde durun. Ve enzimler, bir enzim eksikse metabolik reaksiyon zincirinin durması gibidir.
Atık Ürün Metabolizması
“metabolizma” dediğimiz şeyin altındaki bir başka kimyasal süreç de metabolik atıkları ortadan kaldırmaktır. Metabolik atıklar, hücresel solunum gibi metabolik süreçlerden arta kalan maddelerdir. Bu artık maddeler ya fazlalıktır ya da toksiktir ve organizma tarafından kullanılamaz.
Metabolik atık örnekleri arasında nitrojen bileşikleri, su, CO bulunur.2, fosfatlar, sülfatlar ve daha fazlası.
Hayvanlar bu metabolik atıkları salgılarlar. Bununla birlikte, bitkiler bu metabolik atıkların bir kısmını, özellikle azot bileşiklerini kurtarabilir (gübrenin neyden yapıldığını düşünün). Ve toprak bakterileri, arta kalan metabolik atıklarla daha fazla başa çıkabilir. Bu şekilde metabolik atık söz konusu olduğunda ekolojik bir döngü olduğunu görebilirsiniz.
7: Metabolizma II - Biyoloji
1. Moleküler biyoloji, ilgili kimyasal maddeler açısından canlı süreçleri açıklar.
Canlılarda en sık bulunan kimyasal elementler şunlardır:
- Aşağıdakiler de dahil olmak üzere canlı organizmalar tarafından çeşitli başka elementlere ihtiyaç vardır:
- fosfor
- kükürt
- Demir
- kalsiyum
- sodyum
2. Karbon atomları, çeşitli kararlı bileşiklerin var olmasına izin veren dört kovalent bağ oluşturabilir.
3. Yaşam, karbonhidratlar, lipidler, proteinler ve nükleik asitler dahil olmak üzere karbon bileşiklerine dayanır.
4. Metabolizma, bir hücre veya organizmadaki tüm enzim katalizli reaksiyonların ağıdır.
5. Anabolizm, monomerlerden yoğunlaştırma reaksiyonları ile makromoleküllerin oluşumu dahil olmak üzere daha basit moleküllerden karmaşık moleküllerin sentezidir.
- yoğunlaşma sentezi
- polimerler oluşturmak üzere birbirine bağlanmış (=anabolize edilmiş) monomerler
- H2O'nun serbest bırakılması yoluyla
- bir nükleotid şeker tarafından sağlanan enerji ile (örneğin, ADP-glukoz)
monosakkaritler, disakkaritler ve polisakkaritler:
- yoğunlaşma sentez reaksiyonları iki monosakkarit monomerini birbirine bağlar
- bir disakkarit molekülü ve bir H2O molekülü oluşturmak
- monosakkaritlerin tekrar tekrar eklenmesi bir polisakkarit üretir.
yağ asitleri, gliserol ve trigliseritler
- üç ayrı yoğunlaşma sentez reaksiyonu
- üç yağ asidi monomerini tek bir gliserol monomerine bağlar
- bir trigliserit molekülü ve üç H2O molekülü oluşturmak
amino asitler ve polipeptitler:
- iki amino asit monomeri bir dipeptit oluşturmak üzere bağlanır
- bir H2O molekülü serbest bırakmak
- tekrarlanan yoğunlaşma sentez reaksiyonları polipeptitler (=proteinler) üretir
6. Katabolizma, makromoleküllerin monomerlere hidrolizi dahil olmak üzere karmaşık moleküllerin daha basit moleküllere parçalanmasıdır.
- hidroliz
- monomerlere parçalanan (= katabolize edilen) polimerler (sindirimde olduğu gibi)
- -H ve bir -OH grubu kaynağı olarak kullanılan H2O ile
- enzimler tarafından katalize edilir
- polisakkaritler monosakkaritlere parçalanabilir
- -H ve a -OH gruplarının kaynağı olarak kullanılan H2O molekülleri
- enzimler tarafından katalize edilir
yağ asitleri, gliserol ve trigliseritler:
- bir trigliserit, bir gliserol ve üç yağ asidi molekülüne parçalanır
- -H ve a -OH gruplarının kaynağı olarak kullanılan üç H2O molekülü ile
- enzimler tarafından katalize edilir
amino asitler ve polipeptitler:
- bir polipeptit, ayrı amino asit moleküllerine parçalanır
- -H ve a -OH gruplarının kaynağı olarak kullanılan H2O molekülleri ile
- enzimler tarafından katalize edilir
Uygulamalar ve beceriler:
• Uygulama: Canlı organizmalar tarafından üretilen ancak yapay olarak da sentezlenebilen bir bileşiğe örnek olarak üre.
Beceri: Glikoz, riboz, doymuş bir yağ asidi ve genelleştirilmiş bir amino asidin moleküler diyagramlarını çizme.
Beceri: Moleküler diyagramlardan şekerler, lipitler veya amino asitler gibi biyokimyasalların tanımlanması.
Rehberlik: Çizimlerde sadece D-riboz, alfa-D-glukoz ve beta-D-glukozun halka formları beklenmektedir.
Alkol Fermantasyonu
Bilinen bir başka fermantasyon süreci alkol fermantasyonudur (şekil 2), bir alkol olan etanol üretir. Alkol fermantasyon reaksiyonu aşağıdaki gibidir:
şekil 2 Alkol fermantasyonu ile sonuçlanan reaksiyon gösterilmiştir.
Pirüvik asidin maya tarafından fermantasyonu, alkollü içeceklerde bulunan etanol üretir (Figür 3). Reaksiyon tarafından üretilen karbon dioksit, örneğin bira ve köpüklü şaraplarda fermantasyon odasından tahliye edilmezse, basınç bırakılana kadar ortamda çözünmüş halde kalır. Yüzde 12'nin üzerindeki etanol maya için toksiktir, bu nedenle şaraptaki doğal alkol seviyeleri maksimum yüzde 12'de oluşur.
Figür 3 Şarap yapmak için üzüm suyunun fermantasyonu CO üretir2 yan ürün olarak. Fermantasyon tankları, tankların içindeki basıncın serbest bırakılabilmesi için valflere sahiptir.
Yine, bu işlemin amacı etanol üretmek değil, daha çok NADH'yi tekrar NAD+'a dönüştürmektir, böylece glikoliz devam edebilir.
Solunum, glikoliz, Krebs döngüsü ve mitokondri zarlarının etrafına itilen bir grup elektronu içeren üç aşamalı bir süreçtir. Birlikte bu enerjiyi şekerle ilgili moleküllerden alırlar. Glikoz oksijenle birleşir ve kullanılabilir enerji, karbondioksit ve su açığa çıkarır.
Hücreler bu fazlalığı kullanabilir enerji işlevlerine güç vermek için. Enerji sadece etrafta dolaşmıyor. adı verilen uyarılabilir bir bileşikte depolanır. ATP (adenozin trifosfat). ATP, bir organizmanın tüm hücreleri tarafından bizi hayatta tutan ikincil reaksiyonlara güç vermek için kullanılan güç molekülüdür. NADH, NADPH veya FADH gibi diğer güç moleküllerini de duyabilirsiniz. Bunlar ATP kadar önemlidir, ancak daha az kullanılırlar. Nefes alırken karbondioksit veririz. Bu CO2, mitokondrimizdeki glikozun parçalanmasından gelir. Az önce size söylediğimiz gibi, bitkiler bu karbondioksiti alıp şeker yapmak için kullanabilirler. Bitkilerin de CO ürettiğini biliyor muydunuz?2? Bizim yaptığımız gibi solumayabilirler ama bitkilerin de enerjiye ihtiyacı var. Hücrelerindeki şekeri parçalayarak CO2 salgılarlar.2 tıpkı bizim gibi.
Bölüm 2: Mitokondriyal Metabolizma ve Hücre Kararları
00:00:08.09 Merhaba.
00:00:09.22 Benim adım Jared Rutter,
00:00:11.00 ve Biyokimya Bölümünde Profesörüm
00:00:13.06 ve Howard Hughes Tıp Enstitüsünden bir Araştırmacı
00:00:16.17 Utah Üniversitesi'nde.
00:00:18.03 Ve size serimin bu ikinci bölümünde anlatacağım
00:00:20.28 mitokondrinin çok önemli bir rolü olduğuna inandığım şey hakkında,
00:00:25.14 ve metabolizmaları,
00:00:27.15 hücrelerin nasıl karar verdiğini kontrol etmede.
00:00:30.27 Ve bu konuşmada bazı verilere değineceğim.
00:00:34.25 Vettore Therapeutics tarafından oluşturuldu,
00:00:36.17 kurucu ortağı olduğum bir şirket
00:00:39.03 ve ben oldukça ilgiliyim.
00:00:41.07 İlk bölümümde ima ettiğim gibi,
00:00:45.02 Bu serinin ilk bölümü,
00:00:47.27 laboratuvarım,
00:00:52.24 karaktersiz mitokondriyal proteinler
00:00:55.10 evrim boyunca korunur.
00:00:57.02 Ve bu bizi birçok farklı mitokondriyal süreç hakkında düşünmeye sevk etti.
00:01:02.06 ve inandığımız şeyleri yapmak bazı ilginç keşifler
00:01:04.27 mitokondrinin nasıl çalıştığı hakkında
00:01:08.06 ve hücrenin geri kalanıyla nasıl iletişim kurdukları.
00:01:10.16 Ve bugün size anlatacağım şey bir hikaye
00:01:13.22 metabolit taşınması hakkında.
00:01:16.14 Yani, hücreye glikoz getirildiğinde,
00:01:19.03 glikoliz eylemleriyle dönüştürülür
00:01:21.27 pirüvat için.
00:01:23.21 Ve vücudumuzdaki çoğu farklılaşmış hücrede bulunan bu piruvat,
00:01:27.06 mitokondriye alınır,
00:01:29.04 burada asetil-CoA'ya dönüştürülür,
00:01:31.02 daha sonra karbonlarını TCA döngüsüne bağışlar.
00:01:35.27 Ve bu süreç boyunca,
00:01:38.14 bu, yüksek verimli ATP üretimi sağlar,
00:01:41.01 Konuşmamın ilk bölümünde ayrıntılı olarak bahsettiğim gibi.
00:01:47.12 Ancak vücudumuzdaki bazı hücreler,
00:01:50.10 Bunu çok verimli bir şekilde yapmayın,
00:01:52.27 ve bunun yerine piruvat ve diğer glikolitik ara maddeleri dönüştürün
00:01:56.24 yakıt sağlamaya yardımcı olan yapı taşlarına dönüştürün
00:02:01.07 hücre büyümesi ve çoğalması.
00:02:02.22 Ve bu en çok kanser bağlamında ünlüdür,
00:02:05.02 bu, Warburg etkisi olarak bilinir.
00:02:07.23 Ve yine, bunun
00:02:10.20 Hücreye getirilen karbondan üretilecek yapı taşları,
00:02:14.15 sadece ATP üretimi yerine.
00:02:18.16 Bu bağlamda şunu da belirtmek istiyorum.
00:02:22.01 bu piruvatın bir kısmı laktata dönüştürülebilir,
00:02:27.07 ve laktat ihraç edilecek.
00:02:28.06 Ve bu çok önemli olacak
00:02:30.22 bu konuşmanın sonuna doğru.
00:02:34.10 Bu, tartışmasız en iyi bilineni,
00:02:38.23 Biyolojinin tamamında iyi çalışılmış metabolik yol.
00:02:42.03 Ancak şaşırtıcı bir şekilde, bu yolun zorunlu bir bileşeni
00:02:46.27 birkaç yıl öncesine kadar moleküler olarak tanımlanmamıştı,
00:02:49.11 ve bu süreç
00:02:52.21 piruvat mitokondriye girer.
00:02:54.25 Piruvat yüklü bir moleküldür
00:02:56.26 ve kendi başına zarlardan verimli bir şekilde geçmez.
00:02:59.01 Bunun gerçekleşmesi için bir proteine ihtiyacı var.
00:03:01.15 Ve bu protein, yine,
00:03:03.24 birkaç yıl öncesine kadar moleküler olarak tanımlanmamıştı,
00:03:06.15 ortaya çıktığında proteinlerden ikisi
00:03:09.16 çalıştığımız
00:03:11.23 yüksek oranda korunmuş ancak karaktersiz mitokondriyal proteinler olarak
00:03:15.24 dimerik bir kompleks oluşturdu
00:03:19.18 mitokondriyal piruvat taşıyıcı veya MPC olarak bilinir.
00:03:23.15 MPC zorunlu bir heterodimerdir.
00:03:25.26 Bir MPC1 proteini ve bir MPC2 proteini var.
00:03:29.00 Bu iki protein bir araya geliyor.
00:03:31.14 Her ikisi de kesinlikle gereklidir
00:03:34.04 bu kompleksin işlevi için.
00:03:35.28 Ve birinin ya da diğerinin yokluğunda,
00:03:38.08 diğeri bozuluyor.
00:03:40.12 Daha sonra fareler üzerinde yapılan çalışmalardan bahsederken buna değineceğim.
00:03:45.17 Yüksek lisans öğrencisi John Schell,
00:03:48.19, MPC'nin keşfine yoğun bir şekilde dahil oldu
00:03:51.07 ve bu kompleksin rolleri hakkında düşünmeye yönelik erken çalışmalar,
00:03:54.26 ve keşfe harika bir giriş yapıyor
00:03:58.18 ve bu proteinin önemi
00:04:01.16 bazı metabolik etkilere aracılık etmede
00:04:04.01 kanserde gördüğümüz.
00:04:05.25 Ve izlemek harika olurdu.
00:04:08.25 Ama ben sadece bunu özetlemek ve size söylemek istiyorum
00:04:11.20 John'un bulduğu bir şey, belki de şaşırtıcı değil,
00:04:15.06, bu sözde Warburg etkisini yapan hücrelerin çoğu,
00:04:19.00 piruvatın sitozolde tutulduğu yerde,
00:04:21.20 mitokondriye aktarılmaz ve oksitlenmez.
00:04:26.02 bu hücrelerin çoğu aslında
00:04:30.02 MPC'nin düşük ifadesi.
00:04:32.03 Veya bazı kanserlerde,
00:04:34.08 MPC'nin aktivitesini bozan mutasyonlar veya silmeler.
00:04:38.06 Ve sıklıkla, bu yüksek ifadeyle birleştirilir
Bu MCT4 laktat ihracatçısının 00:04:41.28
00:04:44.24 sitozolden laktatı uzaklaştırır.
00:04:48.22 Ama asıl soru şu, bu önemli mi?
00:04:52.13 Bu hücrelerin önemi var mı?
00:04:55.23 MPC-düşük/MCT4-yüksek durumuna sahip,
00:05:00.28 ve sonuç olarak bir metabolik programa sahip olmak
00:05:04.27 aerobik glikoliz ile karakterize edilir, yani sp.
00:05:08.24 öyle bilinir,
00:05:11.14 mitokondrideki karbonhidrat oksidasyonunun tersine mi?
00:05:14.17 Bu metabolizma gerçekten önemli mi?
00:05:17.07 bu hücrelerin davranışı için mi?
00:05:19.10 Ve bunu en ayrıntılı şekilde incelediğimiz sistem
00:05:22.28 burada gösterilmiştir ve bu, burada gösterilen bağırsak epitelidir.
00:05:27.11 Ve bunun en önemli özelliği bu bağırsak kök hücrelerinin olmasıdır.
00:05:31.05 o bağırsak kök hücreleri burada oturuyor
00:05:35.03 mahzenin dibinde,
00:05:37.08 korumalı bir bölmede,
00:05:39.06 ve çoğalır ve sonra farklılaşır
00:05:41.29 onlar mahzenden villusa doğru ilerlerken,
00:05:44.06 sonunda tüm olgun hücre tiplerini oluşturur
00:05:46.20 bağırsak epiteli
00:05:49.28 bariyer işlevini ve diğer tüm temel işlevleri yerine getiren
00:05:54.02 bu epitelin gerçekleştirdiğini.
00:05:57.04 Bağırsak epitelini incelemenin bir başka harika yanı daha var,
00:06:01.05 ve bu çok organize olmasıdır.
00:06:03.13 Yine, bu kriptin tabanında oturan kök hücrelerle,
00:06:07.13 Nerede olduklarını biliyorsun, neye benzediklerini biliyorsun.
00:06:10.08 Ayrıca, bu sistemi incelemek için harika ex-vivo sistemler var.
00:06:15.09 Ve bağırsak kök hücre sisteminin bir başka harika özelliği
00:06:19.19 beceridir. yapmak zorunda olduğumuz yetenek
00:06:22.26 burada gösterildiği gibi bu sözde bağırsak organoidleri,
00:06:25.23 ve bunlar gösterilen iki örnektir.
00:06:27.25 Yani, bu organoidler aslında bir bağırsak epitelidir.
00:06:31.23 oluşturmak için kendi üzerine katlanmış
00:06:34.28 Bağırsak kriptolarıyla tamamlanmış kapalı bir yapı,
00:06:39.04 burada gösterildiği gibi,
00:06:41.01 kök hücreler burada yine,
00:06:42.25 bu mahzenin dibine oturun,
00:06:45.07 ve çoğalıp farklılaştıkça
00:06:47.01 bu kriptin ekstrüzyonuna neden olur
00:06:50.01 aksi takdirde küresel bir organoid olurdu.
00:06:53.03 John'un yapmak istediği şeylerden biri
00:06:56.15 bu kök hücrelerin olup olmadığı sorusu sorulur,
Normalde MPC'nin düşük ifadesi olan 00:07:00.10,
00:07:03.14 aslında MPC'nin bu düşük ifadesini gerektirir
00:07:05.29 kök hücreler gibi davranmak için.
00:07:07.27 Yani yaptığı oldukça basitti:
00:07:10.12 bu kök hücreleri MPC'yi daha yüksek bir seviyede ifade etmeye zorlar
00:07:14.27 ve sorun, bunun sonucu nedir?
00:07:16.21 Ve bulduğu şey, esasen bu kök hücrelere neden olan şeydir.
00:07:20.03 kök hücreler gibi davranmayı durdurmak için.
00:07:22.02 Burada gösterildiği gibi yeni kriptolar yapma yeteneklerini kaybederler.
00:07:26.06 O hücreler ölmez,
00:07:28.21 ama kök hücre gibi davranmayı bırakıyorlar
00:07:30.24 ve hatta kök hücrelerin moleküler belirteçlerinin çoğunu ifade etmeyi bırakın.
00:07:33.26 Ve ilginç bir şekilde, bulduğu bir şey
00:07:36.14, MPC aşırı ifadesinin bu fenotipinin
00:07:39.22 tamamen tersine döndü
00:07:42.14 Bu organoidleri bir MPC inhibitörü ile tedavi ettiğinde
00:07:45.17 olmuştu. neredeyse 50 yıl önce keşfedilmişti,
00:07:48.22 ve artık oldukça spesifik olduğumuzu biliyoruz.
00:07:52.23 ve mitokondriyal piruvat taşıyıcısının çok faydalı inhibitörü.
00:07:57.16 Üstelik John başka bir deney yaptı,
00:08:00.17, kök hücreleri bu vahşi tip organoidlerden izole edecekti,
00:08:04.21 onları tekrar plakalayın,
00:08:07.08 ve yeni bir organoid yapma yeteneklerini isteyin.
00:08:10.07 Ve bulduğu şey, bu MPC inhibitörü ile tedavi
00:08:14.07 bu deneyde
00:08:16.13 oldukça dramatik bir artışa neden oldu
00:08:18.29 Bu kök hücrelerin yeni bir organoid yapma yeteneğinde,
00:08:21.18 benzer veya daha yüksek bir seviyeye
00:08:25.00 Çok kanonik, iyi bilinen ilaçların neden olduğu etkilerden daha fazla
00:08:29.10 köklüğü teşvik etmek için kullanılanlar:
00:08:31.10 valproik asit ve GSK3-beta proteininin bir inhibitörü,
00:08:35.06 Wnt/beta-katenin sisteminin aktivasyonuna neden olur.
00:08:40.15 Ve size bunun verilerini göstermeyeceğim, kayıp.
00:08:44.12 MPC'nin bağırsak kök hücrelerinde genetik kaybı,
00:08:46.27 in vivo farelerde,
00:08:49.06 şaşırtıcı olmayan bir şekilde genişlemiş ve hiperproliferatif bir kök hücre bölmesine yol açar
00:08:54.20 in vivo.
00:08:56.15 Ve bunun bazı sonuçlarına daha sonra değineceğim, diye düşünüyoruz.
00:08:59.14 Yani, MPC burada bu çok kritik kavşakta oturuyor,
00:09:04.20 arasında birçok kök hücre ve kanser hücresi tarafından işletilen metabolik programlar,
00:09:10.25 sitozolde piruvat metabolizması gerektiren,
00:09:15.26 ve mitokondride piruvat oksidasyonu ile karakterize edilenler.
00:09:20.08 Bu kritik kavşakta oturuyor.
00:09:22.02 Ve inanıyoruz ki bu MPC faaliyeti
00:09:24.16 -- bu kompleksin mitokondriyal piruvat ithalatını teşvik etme etkinliği --
00:09:28.22 farklılaşmayı teşvik etmede aktif bir role sahiptir
00:09:31.27 ve sınırlayıcı gövde.
00:09:35.15 Ve kritik bir noktaya değinmek istiyorum.
00:09:37.15 Bunu sık sık düşündük,
00:09:40.00 ve insanlar bize her zaman soruyor,
00:09:41.22 peki, bu kök hücrelerin mitokondrileri olmadığı anlamına mı geliyor?
00:09:44.18 Belirtildiği gibi çıkıyor.
00:09:47.25 burada sarı oklarla,
00:09:50.07 bu kök hücreler mitokondrilerle dolu.
00:09:53.08 Daha fazla mitokondrileri var
00:09:56.18 etraflarındaki farklılaşmış hücrelerden,
00:09:58.09 ama sadece mitokondriler odaklanmamış gibi görünüyor
00:10:02.08 mitokondriyal piruvat oksidasyonu hakkında. Yapabileceklerini düşünmek gerçekten büyüleyici
00:10:08.17 ve bu mitokondriyal fonksiyonun nasıl kontrol edildiği.
00:10:13.13 Yani, soru bunun nasıl bağlantılı olduğudur.
00:10:17.09 kök hücrelerde devam eden sinyalleşmeye,
00:10:19.22 çünkü hepimiz sinyalleşmeyi biliyoruz
00:10:22.12, bir kök hücreye, bir kök hücrenin korunması gerektiğini söyler.
00:10:26.01 Ve bu metabolik program bununla nasıl arayüz oluşturuyor?
00:10:30.09 Ve ben sadece birkaç deneye işaret etmek istiyorum
00:10:33.14 meslektaşlarım tarafından yapıldı,
00:10:35.09 Carl Thummel'in laboratuvarında yüksek lisans öğrencisi olan Roo Wisidagama
00:10:38.11 Utah Üniversitesi İnsan Genetiği Bölümü'nde.
00:10:42.21 Ve Drosophila sistemini kullandılar
00:10:45.16 ve orada MPC'nin etkilerini inceleyen gerçekten zarif bir çalışma yaptık.
00:10:52.04 Ve uyguladıkları sistem bir sistemdir.
00:10:54.21 Drosophila bağırsak epitelinde klonların oluşmasını sağlar
00:10:58.10, aynı anda genetik bir manipülasyona,
00:11:01.15 ayrıca GFP ifadesini de açar.
00:11:05.06 Burada bir klon görebilirsiniz. kontrol hayvanlarında,
Belirli sayıda hücrenin bir klonunu oluşturan 00:11:09.19.
00:11:13.02 Ve ne zaman APC geni.
00:11:15.03 Drosophila'da iki gen.
00:11:17.17 silinir, bu klon çok daha büyür.
00:11:19.28 Ve APC geni bir tümör baskılayıcıdır,
00:11:23.04 kolon kanserinde en sık mutasyona uğramış gen,
00:11:25.29, yapıcı aktivasyon yoluyla aşırı çoğalmaya neden olur
Wnt/beta-katenin yolunun 00:11:29.18.
00:11:31.25 Aynı şey sineklerde de olur,
00:11:34.08 ve bunun sonucunda hiperproliferasyon yaşarsınız
00:11:36.14 kök hücreler ve büyük bir klon.
00:11:40.13 Ve yaptıkları deney, diğerleri arasında,
00:11:43.26 şimdi bu kök hücreleri MPC'yi ifade etmeye zorlayacak,
00:11:48.24 ve sorun, bunun etkisi nedir?
00:11:50.24 Ve bunun etkisi, bu kök hücrelerin
00:11:54.04 aslında çoğalmayı durdurur.
00:11:56.16 Ve çok ilginç bir şekilde, bu kök hücreler ölmüyor.
00:11:59.14 Sadece çoğalmayı bırakırlar ve bu burada nicel olarak belirtilir.
00:12:02.28 Sadece çoğalmayı bırakırlar.
00:12:05.25 Yani, sinyal muhtemelen
00:12:10.06 bu kök hücrelere çoğalmalarını söylüyor.
00:12:12.17 APC mutasyona uğradı, . NS.
00:12:16.02 muhtemelen transkripsiyonel program çoğalmayı yönlendiriyor.
00:12:19.08 Ancak metabolizma işbirliği yapmadığında,
00:12:22.03 bu kök hücreler çoğalmaz.
00:12:26.00 Sanırım bu
00:12:29.11 Sapma ve farklılaşmayı kontrol eden MPC
00:12:32.10 çok ilginç bir ışık.
00:12:35.24 Yani, memelilerdeki ve sineklerdeki verilere değindim.
00:12:40.03 Balıkta size göstermeyeceğim veriler var,
00:12:43.00 ki bu da benzer şekilde şunu gösterir:
00:12:45.18 MPC'nin çok önemli bir rolü.
00:12:47.13 Diğerleri bu etkiyi diğer kök hücre tiplerinde göstermiştir.
00:12:50.13 Peki, bunun tümör oluşumu üzerinde gerçekten bir etkisi var mı?
00:12:54.09 MPC'nin bu etkisi onkogenezi in vivo olarak kontrol ediyor mu?
00:13:00.03 bağırsakta mı?
00:13:02.01 Claire Bensard, laboratuvarda halen bir MD-PhD öğrencisi,
00:13:05.02 MPC'yi ortadan kaldırdığı bir deney yaptı.
00:13:09.02 yine özellikle bağırsak kök hücrelerinde,
00:13:11.28 MPC1'i ortadan kaldırdı.
00:13:14.01 İlginç. Bu bir hetero. heterodimerik protein.
00:13:17.27 MPC1 genini siliyoruz,
00:13:20.10 ve MPC1 için mRNA kaybolur.
00:13:22.13 MPC2 değil.
00:13:24.21 Ama ilginç bir şekilde, bu zorunlu bir heterodimerdir,
00:13:27.04 ve bunun sonucunda MPC2 olmasına rağmen
00:13:31.10 muhtemelen ifade edilmeye devam ediyor,
00:13:33.18 bağırsak epitelinden tamamen elimine edilir,
00:13:36.18 muhtemelen ortağı MPC1 nedeniyle bozulma nedeniyle
00:13:40.29 artık ifade edilmiyor.
00:13:42.22 Böylece, MPC'nin
00:13:45.11 bağırsak epitelinde yoktur.
00:13:47.28 Peki, bunun tümör oluşumu üzerinde ne etkisi var?
00:13:51.03 Claire gerçekten güzel bir deney yaptı
00:13:54.09 burada bu fareleri bir çevreye maruz bıraktı,
00:13:58.01 Bağırsakta onkolojik stres
00:14:00.25 ve yeteneklerini veya eğilimlerini sordu,
00:14:03.13 bağırsakta tümör oluşturmak için.
00:14:05.11 Ve gözlemlediği şey doza bağlı bir artış
00:14:08.05 vahşi tipten heterozigota kadar tümörijenezde
00:14:12.00 genetik kaybı olan hayvanlara,
00:14:14.15 bu çubukların yüksekliğiyle gösterildiği gibi --
00:14:19.06 Hayvan başına düşen lezyon sayısıdır.
00:14:21.15 Ve kırmızı renkler gösterir.
00:14:23.23 daha agresif tümörleri gösterir,
00:14:25.28 içinde yeniden oluşturuluyor. o hayvanlarda
00:14:28.25 burada kök hücrelerde MP yoktu. MPC.
00:14:31.25 Yani, daha fazla tümör ve bu tümörler daha agresifti.
00:14:35.02 Ve yine, burada olan tek şey,
00:14:38.10 bu mitokondriyal piruvat taşıyıcısı özellikle kök hücrelerde.
00:14:42.12 Bence bu çok önemli bir sonuç
00:14:46.16 MPC kaybı.
00:14:48.05 Yani, sadece MPC değil
00:14:50.13 köklüğü doğrudan sınırlandırıyor gibi görünüyor,
00:14:53.05 ama aynı zamanda onkogenez.
00:14:54.24 Büyük olasılıkla gövdeyi etkilemenin dolaylı bir etkisi.
00:14:58.13 Ve sana bundan bahsetmedim,
00:15:01.11 ancak sahadaki diğer kişilerden anlaşıldığı kadarıyla
00:15:04.22 bu sürecin de çok önemli bir rol oynadığını
00:15:07.25 inflamasyon ve fibrozda.
00:15:10.27 Buna dayanarak,
00:15:13.00 Bunun bir yol için harika bir fikir olacağını düşündük
00:15:15.24 belki bazı patolojilerle başa çıkmak için
00:15:18.12 şu süreçlerle ilişkilidir:
00:15:21.18 onkogenez, hiperinflamatuar hastalık, fibrotik hastalık.
00:15:26.18 Ve böylece bir şirket kurmaya karar verdik.
00:15:29.04 amcam Bill Rutter ile birlikte
00:15:30.29 ve karar verdi.
00:15:33.18 MPC'yi etkinleştirmenin bir yolunu bulabilir miyiz?
00:15:36.07 Yapmamız gereken şey bu gibi görünüyor,
00:15:38.03 bu süreci etkinleştirmek, onkogenezi önlemek veya tersine çevirmek için,
00:15:41.28 ve potansiyel olarak iltihaplanma ve fibrozu da önler.
00:15:47.17 Yani, öyle. bir şirket kurduk ve harika bir bilim adamı tuttuk
00:15:50.27 bilimsel operasyonlara öncülük etmek,
00:15:53.01 Mark Parnell.
00:15:54.27 Ve çok hızlı bir şekilde MPC'yi etkinleştirmenin
00:15:58.23 kolay bir iş olmayacaktı.
00:16:00.14 Ve bugüne kadar tamamen başarısız olduk.
00:16:02.11 Ama bunun yerine Mark ne yaptı?
00:16:05.19, ilgili bir metabolik manipülasyon gerçekleştirmenin bir yolunu bulmaktı.
00:16:10.11 aynı sonuçların çoğuna sahip görünüyor.
00:16:13.26 Ve bu, bu MCT4 proteininin inhibisyonu yoluyla olur.
00:16:18.07 Yine, bu bir laktat ihracatçısı
00:16:20.25 sitozolik piruvattan yapılan laktatı alır
00:16:25.22 ve dışa aktarır.
00:16:28.10 Durum böyle görünüyor.
00:16:30.13 MCT4 engellendiğinde,
00:16:32.19 muhtemelen sitozolik laktat birikir,
00:16:34.27 sitozolik piruvat birikir,
00:16:36.19 ve bu belki de sadece kitle eylemiyle,
00:16:39.15 mitokondriyal piruvat alımı ve metabolizması.
00:16:42.04 Ve net etki sanki gibi.
00:16:44.20 MPC'yi genetik olarak aşırı ifade ettiğimizde gördüklerimize.
00:16:50.04 Yani, yapmaya çalıştığımız şey buydu:
00:16:53.18 MCT4 proteinini inhibe eder.
00:16:55.15 Ve Mark geliştirmeyi başardı
00:16:58.22 M. of MCT4'ün bazı çok güçlü ve spesifik inhibitörleri.
00:17:02.22 ve istatistikleri burada gösterilir.
00:17:04.18 Bunun temel özelliği, bulduğu MCT4 inhibitörünün,
00:17:09.01 bu VB253 bileşimi,
00:17:11.04, MCT4 için çok güçlü
00:17:13.25 ve ilgili MCT1 proteini üzerinde seçici,
00:17:17.19 inhibisyonu biraz toksisiteye neden oluyor gibi görünüyor.
00:17:21.00 Yani, bu protein. bu VB253 molekülü aynı zamanda.
00:17:25.09 oldukça iyi farmakolojik özelliklere sahiptir
00:17:27.24 ve oldukça güvenli görünüyor.
00:17:29.21 Size bazı verileri göstereceğim
Bu bileşikle oluşturulan 00:17:32.09,
00:17:34.11 yine bu metabolik yolları manipüle ederek
00:17:37.16 metabolizmayı yeniden düzenleyebiliriz,
00:17:41.15 Hücre davranışlarını terapötik olarak faydalı olacak şekilde değiştirin.
00:17:47.25 En çok ilgilendiğimizin göstergelerinden biri
00:17:51.22 bu VB253 bileşiği ile tedavi etmeye çalışırken
00:17:55.28 idiyopatik pulmoner fibrozdur.
00:17:58.29 Ve hala anlaşılması gereken çok şey var
00:18:01.22 İPF'nin hastalık patogenezi hakkında,
00:18:06.26 ama bildiğimiz birkaç şey.
00:18:10.06 fibroblastların olduğu açık. fibroblastlar aktive olur
00:18:14.09 ve bu sözde miyofibroblast hücre tipini oluşturur.
00:18:18.09 Ve kanser hücreleri ve kök hücreler gibi miyofibroblastlar
00:18:22.11 daha önce bahsettiğimiz,
00:18:24.20 bu son derece glikolitik fenotipi sergiler,
00:18:26.20, düşük MPC ifadesi, yüksek MCT4 ifadesi ile karakterize edilir.
00:18:32.11 yine bu metabolik fenotipin özelliği.
00:18:36.05 Ve bu hastalık sürecine de katkıda bulunur.
00:18:40.00 pro-fibrotik makrofajlar tarafından,
Aynı metabolik profili de sergileyen 00:18:42.14.
00:18:46.16 Yani, bu bir senaryo olabilir
00:18:49.12 burada, eğer bu MCT4 proteinini bu bağlamda inhibe edebilirsek,
00:18:53.02 bu, bu hücrelerin patojenik davranışlarını tersine çevirebilir,
00:18:58.11 hücre dışı matrisin birikmesini sınırlar
00:19:01.07 ve akciğer fibrozu.
00:19:03.10 İşte bunu test etmek için yola çıktık.
00:19:05.18 Yani, az önce söylediklerimin arkasındaki bazı verileri size göstermek için.
00:19:08.23 yani, bu pro-fibrotik miyofibroblastlar ortaya çıkıyor
00:19:12.18 bu MCT4 proteininin büyük bir miktarını ifade eder,
00:19:17.05 burada boyama ile gösterildiği gibi,
00:19:19.13 ve bu aktive edilmiş makrofajlar.
00:19:21.17 Her ikisi de bu yüksek MCT4 boyamasını gösteriyor.
00:19:25.06 Ve yine, bu VB253 molekülünün hedefidir.
00:19:29.03 Yani, eğer bu mol. Bu protein inhibe edilirse,
00:19:31.26 bir etkisi var mı?
00:19:33.18 Ve öyle olduğu ortaya çıktı.
00:19:35.11 Yani, burada baktığınız şey patolojik puanlama,
00:19:38.03 solda,
00:19:40.21 idiyopatik pulmoner fibrozisin bir fare modeli,
00:19:45.02 akciğer fibrozunu indüklemek için farelere bleomisin verildiğinde,
00:19:48.09 ve ardından fibrozis puanlanır
00:19:51.25 zamanın bir fonksiyonu olarak.
00:19:53.23 Ve ilginç bir şekilde, burada yapılan şey aslında önce bleomisin vermek,
00:19:57.06 yaralanma yaratır,
00:19:59.10 ve ardından bu MCT4 inhibitörü ile tedavi edin.
00:20:02.14 Ve bunu bu sırayla yapmama rağmen,
00:20:05.05 daha zorlu bir deneysel paradigma,
00:20:07.26 bu VB253 molekülü aslında fibroz skorunu düşürür,
00:20:10.29 şu anda hastalarda standart bakım olandan biraz daha iyi,
00:20:15.12 pirfenidon adı verilen bir moleküldür.
00:20:18.11 Ve sağda, düz kas hareketini görüyorsunuz,
00:20:20.23 yine fibrozisin bir belirteci olan,
VB253 tarafından neredeyse normalleştirilmiş 00:20:22.24.
00:20:29.11 Bu sadece düz kas aktin boyamasının örnekleridir.
00:20:32.02 Yine, itibaren. kontrol ile karşılaştırıldığında,
00:20:35.04 Bleomisin çarpıcı bir artışa neden oluyor
00:20:39.00 düz kas aktin ile boyamada,
00:20:41.06 fibrozis ile çakışıyor.
00:20:44.10 Bu kısmen pirfenidon tarafından tersine çevrilir,
00:20:47.06 ama neredeyse tamamen tersine dönmüş gibi görünüyor
00:20:50.00 MCT4'ün inhibisyonu ile.
00:20:52.09 Ve bu, hücre özerkliği gibi görünüyor.
00:20:55.04 Ve bu bizim için çok önemli bir sonuçtu.
00:20:57.07 Burada yapılan İPF hastalarından fibroblast almak,
00:21:01.16 onları in vitro kültüre edin, burada çanaktaki tek hücre tipi onlar,
00:21:04.25 ve bu bağlamda MCT4'ün inhibisyonu
00:21:08.18 düz kas aktin üretiminde azalmaya yol açar.
00:21:12.20 Yani, bu bize, bu etkinin düz kas aktinindeki azalmayı etkilediğini söylüyor.
00:21:17.17 en azından kısmen açıklanabilir
00:21:20.11 doğrudan bu fibroblastlar üzerindeki eylemlerle.
00:21:22.22 Beyinden veya karaciğerden geçen karmaşık bir şey değil
00:21:26.21 veya iskelet kası.
00:21:28.18 Bu akciğerde lokal olarak oluyor gibi görünüyor.
00:21:31.21 Son olarak, size göstermek istediğim son veri slaydı
00:21:36.06 bunun akciğerin yeteneği üzerinde bir etkisi olması
00:21:39.14 nefes almada kasılmaya.
00:21:41.10 Ve bu tüm vücut pletismografisi
00:21:43.19 bronş tıkanıklığının bir ölçüsüdür.
00:21:46.25 Ve bunu ne zaman fark edeceksiniz. bleomisin tedavisi üzerine,
00:21:49.13 daha fazla bronş tıkanıklığı var,
00:21:51.15 daha az nefes alma kapasitesi.
00:21:53.11 Bu belki bu iki molekül tarafından biraz azaltılabilir,
00:21:56.10 yine bakım standardıdır
00:21:59.07 insanlarda tedavi için onaylanmıştır.
00:22:00.25 Ancak MCT4'ün engellenmesi biraz daha iyi çalışır, hatta,
00:22:03.11 bu bronş tıkanıklığını azaltmak için
00:22:05.14 ve sağlıklı akciğer fonksiyonunu destekler.
00:22:08.03 Metabolizmayı bu şekilde yeniden kablolama fikri bizi gerçekten heyecanlandırıyor.
00:22:13.25 MCT4'ün inhibisyonu ile
00:22:16.16, bu hücrelerin davranışını değiştirebilir.
00:22:19.14 Yine, bu fibroblastların öldüğüne dair hiçbir kanıtımız yok
00:22:23.10 veya bu makrofajların ölmesi.
00:22:26.08 Sadece davranışlarını değiştirirler.
00:22:28.09 Ve bu değişen davranış üretimi azaltır
Fibrozu destekleyen hücre dışı matrisin 00:22:32.18
00:22:35.24 ve fibrozisin kendisinde bir azalmaya yol açar.
00:22:39.18 Ve biz gerçekten denemek ve anlamakla ilgileniyoruz
00:22:43.12 Bunun sadece insan hastalıklarındaki uygulamaları değil
00:22:45.15 ama aynı zamanda gerçekten temelde anlayın,
00:22:47.21 Nasıl oluyor da bu hücrelerin metabolizmasını değiştirerek
00:22:52.02 bu onların davranışlarını değiştirir mi?
00:22:54.29 Ve yine, bu bana şunu söylememi hatırlatıyor.
00:22:59.24 Bunun olabileceğini düşünüyoruz
00:23:02.23 mitokondriyal piruvat taşıyıcının eylemleri aracılığıyla.
00:23:04.29 Mitokondriye giren piruvat, sonunda
00:23:08.26 çok önemli sinyal molekülleri,
00:23:10.24 asetil-CoA ve diğer TCA döngüsü ara ürünleri gibi,
00:23:14.13 sitozol ve çekirdekte önemli sinyal rollerine sahip olduğu bilinen.
00:23:18.19 Ve belki de bu moleküllerden biri
00:23:21.13, hücre davranışını değiştirmede önemli bir rol oynar.
00:23:23.21 Ayrıca çok önemli redoks etkileri vardır.
00:23:26.04 Yani, şunu anlamamız çok önemli,
00:23:28.23 Hücrelerimiz metabolik durumlarını nasıl algılıyor?
00:23:32.25 Ve daha yeni anlamaya başladığımıza inandığım bir şey.
00:23:36.22 Hangi metabolitlere sahip olduklarını nasıl biliyorlar?
00:23:39.10 Ve sanırım bunu anlayabilirsek,
00:23:42.16 daha iyi anlayabiliriz
00:23:46.06 MCT4'ün inhibisyonu gibi manipülasyonlar nasıl
00:23:49.03 davranışlarını değiştirir.
00:23:50.24 Ve belki daha da iyi manipülasyonlar yapabiliriz,
00:23:53.03 insanlara daha iyi davranacak daha iyi ilaçlar geliştirin.
00:23:56.01 Ben de öyle olduğunu düşünüyorum. biliyorsun, MPC benzersiz değil
00:24:00.23 önemli bir metabolik kontrol noktası olması açısından
00:24:02.18 başkaları da var.
00:24:04.12 Ve eğer bu metabolik kontrol noktalarını tanımlayabilir ve onları manipüle edebilirsek,
00:24:06.13 daha da iyi manipülasyonlar yapabiliriz
00:24:08.25 hücrelerin davranışını daha iyi değiştirmek için
00:24:13.21 insan sağlığını iyileştirmek için.
00:24:18.12 Ve size biraz IPF'den bahsettim.
00:24:20.20 Birçok tezahür olduğunu düşünüyoruz
00:24:23.13 -- kanser belki de en bariz olanı --
00:24:26.12 burada bu metabolik programın modülasyonu,
00:24:29.22 piruvatın düzenlenmesi,
00:24:32.00 önemli sonuçları olabilir.
00:24:34.05 Ve anlamaya çalışırken gerçekten endişeliyiz
00:24:37.00 bunun kullanılabileceği farklı yollar.
00:24:40.00 Bu yüzden, işi yapan insanlara teşekkür etmek istiyorum.
00:24:42.16 Geçerken birçoğuna değindim.
00:24:44.29 Harika işbirlikçiler oldular,
00:24:47.07 ve bu işin yapılması için para ödeyenlere teşekkürler,
00:24:50.19 ve dinlediğiniz için teşekkürler.
GLİKOLİZİN ÖTESİNDEKİ METABOLİK YOLLARIN GÖRÜNTÜLENMESİ
Glutamin Metabolizmasının Görüntülenmesi
Yukarıda tarif edildiği gibi, bir metabolik substrat olarak glutaminin potansiyel öneminin artan şekilde tanınması, görüntüleme için radyo-etiketli glutaminin gelişimini teşvik etmiştir. Hem 18 F hem de 11 C etiketli glutamin sentezi ilk olarak 2011'de rapor edilmiştir (76,77). Kimyasal olarak özdeş bileşikler olarak, 11 C etiketli glutamin ve etiketsiz glutamin, benzer ve karmaşık bir metabolizmayı paylaşır. Bu nedenle, 11C radyo etiketi hızla metabolitlere geçirilir ve biyosentez, enerji üretimi ve atılım için çok sayıda hücresel bölmede dağıtılır. l-[5-11C]-glutamin, bir fare glioma ksenograftında ve M/tomND spontan insan meme tümörleri taşıyan transgenik farelerde klinik öncesi olarak incelenmiştir (77). Nispeten kısa bir yarı ömür ile birleştirilen bu tür karmaşıklık, muhtemelen araştırma uygulamaları için 11 C-etiketli glutamin sınırlayacaktır.
Bir flor parçasının eklenmesi, insan uygulamaları için translasyonu mümkün kılan glutaminin dağılımını ve metabolizmasını önemli ölçüde değiştirir. 18 F-(2S,4r)4-floroglutamin (18 F-Gln), doğal glutamin ile aynı taşıyıcıları paylaşır ancak sınırlı bir dereceye kadar metabolize edilir. 18 F-Gln, 9L tümör ksenograftları taşıyan sıçanlarda ve ayrıca koşullu myc gen ekspresyonuna sahip genetiği değiştirilmiş farelerde alım göstermiştir (78). İnsanlarda 18 F-Gln, glioma, pankreas ve meme dahil olmak üzere bir dizi kanserde incelenmiştir (79,80). Klinik hastalık progresyonu ile görüntülenen 3 glioma hastasında, tümörler artan 18 F-Gln alımı gösterdi. Stabil hastalığı olan 3 hastada minimal veya hiç 18 F-Gln alımı görüldü. Yüksek arka plan beyin alımını gösteren 18 F-FDG'nin aksine, 18 F-Gln normal beyinde sadece minimum alıma sahiptir. Bu umut verici erken sonuçlar, 18 F-Gln'nin progresyon riski taşıyan glioma hastalarını belirlemede faydasını göstermektedir (Şekil 3A (79)).
(A) Kontrastlı T1 ağırlıklı MRG, glioma hastasında cerrahi boşluk (noktalı çizgi) boyunca minimal kontrastlanma (ok başları) gösteriyor. Karşılık gelen 18 F-FDG PET görüntüsü, tümörde anteriorda değil de arkada tutulumu gösterir (ok başları). Karşılık gelen 18 F-glutamin (Gln) PET görüntüsü, hem arkada hem de önde tümör alımını gösterir. Bu hastada klinik olarak ilerleyici bir hastalık vardı. ((79)'un izniyle uyarlanmış ve yeniden basılmıştır.) (B) Glutamin metabolizmasının şeması ve glutaminaz inhibitörlerinin etkisi. Glutaminaz inhibisyonu ile hücresel glutamin artarken hücresel glutamat azalır. (C, üst) Üçlü negatif meme kanseri ksenogreftinin 18 F-glutamin PET görüntüleri, artan glutamin havuzu boyutunu yansıtan glutaminaz inhibisyonundan sonra artan 18 F-glutamin alımını göstermektedir. (C, alt) Buna karşılık, reseptör-pozitif meme kanseri ksenogrefti, doğal olarak düşük glutaminaz aktivitesini yansıtan glutaminaz inhibisyonundan sonra artış olmaksızın başlangıçta yüksek 18 F-glutamin alımı gösterir. ((81)'in izniyle uyarlanmış ve yeniden basılmıştır.)
Doğal glutamin ile aynı taşıyıcıları paylaşan minimal olarak metabolize edilmiş bir glutamin analoğu olarak, hücresel glutamin havuz boyutunun bir ölçüsü olarak 18 F-Gln alımı önerilmiştir. Doğal olarak yüksek glutamin kullanımına sahip üçlü negatif meme kanseri tümör özütlerinde, 1H MRS, nispeten küçük bir hücresel glutamin havuzu boyutu gösterdi. Glutaminolitik yoldaki ilk enzim olan glutaminazın inhibisyonundan sonra glutamin havuz boyutu arttı. Tersine, düşük glutamin kullanımına sahip östrojen reseptörü pozitif tümör ekstraktlarında, glutaminaz inhibisyonundan sonra havuz boyutunda bir değişiklik olmaksızın, büyük bir glutamin havuzu boyutu gözlendi. Tümör ksenogreftlerinin 18 F-Gln PET görüntülemesi, tümör-kan oranları, yaklaşık 18 F-Gln dağılım hacmi ile bu bulguların altını çizdi ve uyumlu sonuçlar gösterdi (Şekil 3B ve 3C (81). Bu aynı tümör modellerinde dinamik görüntülerin kinetik analizi, 18 F-Gln'nin büyük ölçüde geri dönüşümlü alımını gösterdi ve glutamin havuz boyutunun bir belirteci olarak 18 F-Gln dağılım hacmini doğruladı (82). Bu çalışma, kapana kısılmış 18 F-FDG'nin analizinden büyük ölçüde farklı olan 18 F-Gln'nin görüntü yorumu için teorik bir çerçeve sağlar. İzleyici farmakokinetiği dikkate alınarak uygun görüntü analizinin sağlanması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. 18 F-Gln ile havuz boyutundaki değişikliklerin tahmini, in vivo olarak tümör glutaminolizini anlama yeteneği sağlar, bu da glutaminaz tedavisi için hastaları seçmek için bir biyobelirteç olarak kullanılmasını önerir. Glutaminaz tedavisinden sonra havuz boyutundaki değişiklikler, hedeflenen glutaminaz tedavisine farmakodinamik yanıtın bir ölçüsünü sağlayabilir. Belirli kanserlerde glutamin düzensizliğinin yaygınlığı göz önüne alındığında, 18 F-Gln ile PET görüntüleme, glutaminaz inhibitörleri ile hedeflenen bir eşleştirmenin ötesinde geniş bir uygulamaya sahip olabilir.
18 F-Gln ile görüntüleme, ilk klinik denemelerde insan hastalara henüz ulaşmışken, Gıda ve İlaç İdaresi, sentetik amino asit anti-1-amino-3-18 F-florosiklobutan-1-karboksilik asidin (FACBC) kullanımını onayladı. 2016 yılında tekrarlayan prostat kanseri tespiti (83). 4-karbon halkalı (84) bu sentetik amino asit, taşıyıcıları doğal amino asitlerle, özellikle de alanin-serin-sistein taşıyıcı 2 (ASCT2) (85) ile paylaşır. Anti-1-amino-3-18 F-florosiklobutan-1-karboksilik asit, bu tümörlerde amino asit kullanımının yerleşik düzensizliğinden yararlanarak, biyokimyasal olarak tekrarlayan prostat kanseri olan erkeklerde kalıcı hastalığın saptanmasını sağlar (86).
18 F etiketli glutamine benzer şekilde, 18 F etiketli glutamat analogları ile görüntüleme erken klinik deneylerde ilerlemiştir. (4S)-4-(3- 18 F-floropropil)- l-glutamat, sistin/glutamat değiştirici sistemi aracılığıyla taşındığını gösterdi xC - . Glutatyon biyosentezinde ve reaktif oksijen türlerinin düzenlenmesinde yer alan bu taşıyıcı, çeşitli tümörlerde yüksek düzeyde ekspresyona sahiptir. Bu haliyle, bu taşıyıcı tümör görüntüleme için çekici bir hedef oluşturur (87). İnsanlarda, alımı (4S)-4-(3- 18 F-floropropil)- l-glutamat meme ve küçük olmayan akciğer kanserinde x ekspresyonu ile ilişkilidirC - immünohistokimya ile taşıyıcı (88). Bununla birlikte, glutaminaz yoluyla glutamin oluşumundan sonra mitokondride glutatyon biyosentezi ve glutamat için sitozolde glutamatın hücre altı lokalizasyonu göz önüne alındığında (89), (4S)-4-(3-18 F-floropropil)-l-glutamat, malignitede glutamin veya glutamat metabolizmasını tam olarak karakterize etme kabiliyetinde sınırlı görünmektedir ve serbest radikal düzenlemesinin bir biyolojik belirteci olarak daha etkili olabilir.
Hiperpolarize MR
5- 13 C-glutaminin hiperpolarizasyonu, kısa bir T ile klinik translasyon engellenerek gerçekleştirilmiştir.1 ve sınırlı bir polarizasyon verimliliği. İlk çalışmalar, insan hepatoselüler karsinom hücrelerinde (90) ve insan glioma hücrelerinde hiperpolarize glutaminin glutamata dönüşümünü görüntüleme yeteneğini göstermiştir. İkinci deneyde döteryumlu bir glutamin hiperpolarize edildi, T'yi iki katına çıkardı.1 (döteryumsuz bileşikte 15 s'ye karşı 33 s) (91). Daha yakın zamanlarda, 5--13 C-glutaminin dinamik nükleer polarizasyonu, sıçanlarda in vivo MRS görüntüleme için çevrilmiştir. Ana substratın metaboliti glutamat metabolizması, sıçan karaciğer tümöründe saptandı, ancak normal karaciğerde saptanmadı (92). Ek olarak, 1-13 C-glutamat başarıyla hiperpolarize edilmiştir, bu da TCA döngüsünde glutamattan α-ketoglutarat'a akışı ölçmek için benzersiz bir potansiyel sağlar (93). Devam eden teknik yeniliklerle, glutamin veya glutamatın yanı sıra diğer metabolitlerin hiperpolarizasyonu, insan translasyonu potansiyelini elinde tutabilir (71).
Glutamatın CEST görüntülemesi, geleneksel MRG'de saptanabilir bir lezyonu olmayan hastalarda temporal lob epilepsisini saptama kapasitesini göstererek, başarılı bir şekilde insanlara çevrilmiştir. Glutamat CEST, epilepsili 4 hastanın 4'ünde nöbet odağının lateralitesini tanımlamıştır (94). Nöbet odaklarında artan glutamat, mitokondriyal ve metabolik hasarı işaret eder ve bu, kendi kendine ilerleyen bir süreçte nöbetin sonucunu ve nedenini temsil edebilir (95). PET'e benzer şekilde, glutamin CEST, glutamat havuzu boyutuna dayalı tümöral glutaminolizin bir ölçüsü olarak onkolojik görüntülemede uygulamalara sahip olabilir.
Görüntüleme Asetat Metabolizması
Asetat ile görüntüleme olanakları, metabolik kaderine paraleldir ve TCA metabolizmasının ölçümlerini sağlama potansiyeline sahiptir. Gerçekten de, 1980'lere dayanan çalışmalar, radyoetiketli asetat metabolizmasının, oksijen tüketimiyle orantılı olan miyokardiyal enerji metabolizmasının bir ölçüsü olarak miyokarddaki TCA döngüsü akışını tahmin edebildiğini göstermiştir (96). Asetatın metabolizması, radyo etiket aşağı akım TCA moleküllerine ve sonunda radyo etiketli CO2'ye geçerken etiketli asetat metabolizmasının göstergesi olan miyokarddan temizleme oranı olarak ölçülür.2dokulardan hızla temizlenir (38). Asetatı neredeyse tamamen enerji üretimi için kullanan kardiyak metabolizmanın aksine, kanser hücreleri ayrıca proliferatif fenotip (98) için gerekli olan membran sentezinde anahtar bir bileşen olarak lipid sentezi için asetatı metabolize eder (97). Asetat enerji metabolizmasından farklı olarak, lipitlere ve biyogenez için kullanılan diğer moleküllere asetat eklenmesi, bir yakalama akı sabiti olarak ölçülebilen 11 C etiketinin yakalanmasıyla sonuçlanır (Kben) veya enjeksiyondan sonra geç statik alım önlemleri (99). 11 C-asetat, prostat kanserinde primer evreleme, bölgesel lenf nodu tutulumu ve uzak metastatik hastalığın değerlendirilmesi ve biyokimyasal rekürrens için kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır (98). Kemik metastazları olan prostat kanserinde 11 C-asetat ile ilgili bir pilot çalışma, 11 C-asetat ile tümör yanıtının değerlendirilmesi ile klinik yanıt arasında bir korelasyon olduğunu gösterdi ve bu radyotraktörün tedavi yanıtı için faydasını ortaya koydu (Şekil 4 (100)). 11 C-asetat, diğer malignitelerde, özellikle de üriner atılım olmaması nedeniyle mesane ve renal hücreli karsinomda ve aynı zamanda hepatoselüler karsinomda incelenmiştir (101). 11 C-asetat, TCA döngüsünde enerji metabolizması ve biyogenez dengesini gösteren bir radyoizleyici olarak büyük umut vaat ettiğinden, bu veriler asetatın kanser metabolizmasının bir belirteci olarak potansiyel rolünün altını çizmektedir. 11 C-asetat kullanarak kanserde hem enerji metabolizmasını hem de biyosentetik akışı ölçme yeteneği zor olmuştur ancak alternatif yaklaşımlarla (102) veya muhtemelen PET ve dinamik nükleer polarizasyon MRSI yöntemlerinin kombinasyonu ile mümkün olabilir. Metabolitlerinin saptanması yoluyla etiketlenmiş bir substratın biyokimyasal kaderi (103).
Prostat kanserinden kemik metastazı olan hastada androjen yoksunluğu tedavisi öncesi (A) ve sonrası (B) kemik taraması, 18 F-FDG PET ve 11 C-asetat PET'in karşılaştırılması. 11 C-asetat tedaviye yanıt gösterir. Kemik taraması önemli bir değişiklik göstermez ve 18 F-FDG PET, her iki zaman noktasında da kemik metastazlarını tespit edemez. PSA = prostata özgü antijen seviyesi. ((100)'ün izniyle yeniden basılmıştır.)
Konu 2: Moleküler Biyoloji
Bu konu, 1 ve 2 numaralı makalelerde %14 oranında yer almaktadır.
Aşağıda Konu 2'nin alt konularını ve bunların geçmiş yıllardaki sınavlara girme yüzdelerini bulabilirsiniz.
Her alt konu sınav için önemlidir, ancak bazılarının diğerlerinden daha sık görüldüğü bilinmektedir.
Burada, daha fazla odaklanmanız gereken içerikle ilgili bazı rehberlik bulacaksınız.
2.1 Metabolizma için moleküller: En az yaygın alt konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Canlı organizmalar tarafından üretilen ancak yapay olarak da sentezlenebilen bir bileşiğe örnek olarak üre
- Glikoz, riboz, doymuş bir yağ asidi ve genelleştirilmiş bir amino asidin moleküler diyagramlarının çizilmesi
- Moleküler diyagramlardan şekerler, lipitler veya amino asitler gibi biyokimyasalların tanımlanması
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Genellikle yağ asidi, amino asit, nişasta gibi yapıların tanımlanması veya çizimi vardır.
- Üre üretim sürecini açıklar.
2.2 Su: En az yaygın alt konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Hidrojen bağları ve iki kutupluluk, suyun yapışkan, yapışkan, termal ve çözücü özelliklerini açıklar
- Maddeler hidrofilik veya hidrofobik olabilir
- Suyun termal özelliklerinin metan ile karşılaştırılması
- Terlemede soğutucu olarak suyun kullanılması
- Sudaki çözünürlüklerine göre glikoz, amino asitler, kolesterol, yağlar, oksijen ve sodyum klorürün kanda taşınma şekilleri
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Su özellikleri ve çevreyi nasıl etkilediği, genellikle çoktan seçmeli veya uzun cevaplı bir soru olarak gelir.
2.3 Karbonhidratlar ve lipidler: Ortak Konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Yağ asitleri doymuş, tekli doymamış veya çoklu doymamış olabilir
- Trigliseritler, üç yağ asidi ve bir gliserolün yoğunlaşmasıyla oluşur.
- Bitkilerde selüloz ve nişastanın, insanlarda glikojenin yapısı ve işlevi
- Lipitler, insanlarda uzun süreli enerji depolaması için karbonhidratlardan daha uygundur.
- Bir nomogramın hesaplanması veya kullanılmasıyla vücut kitle indeksinin belirlenmesi
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- nomogramı analiz et
- Lipidin enerjisini karbonhidratlarla karşılaştırın
- Doymuş ve doymamış arasındaki farkı tanımlayın
2.4 Proteinler En az, ortak alt konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Polipeptitlerin amino asit dizisi, genler tarafından kodlanır.
- Bir protein, tek bir polipeptitten veya birbirine bağlı birden fazla polipeptitten oluşabilir.
- Amino asit dizisi, bir proteinin üç boyutlu yapısını belirler.
- Proteinlerin ısıyla veya pH'ın optimumdan sapmasıyla denatürasyonu
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Proteinler için birincil ve üçüncül yapıları tanımlayın
- Proteinlerin ısı veya pH ile ne zaman denatüre edildiğini belirleyin
2.5 Enzimler, En az yaygın alt konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Sıcaklık, pH ve substrat konsantrasyonu enzimlerin aktivite hızını etkiler
- Enzimler denatüre edilebilir
- Sıcaklık, pH ve substrat konsantrasyonunun enzimlerin aktivitesi üzerindeki etkisini test etmek için deney tasarımı
- Enzim aktivitesini etkileyen bir faktörün deneysel olarak araştırılması
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Enzimlerin farklı süreçlerdeki rolü
- Enzimlerin nasıl denatüre olduğu çevreye bağlıdır.
- Enzim aktivitesini, sıcaklığı, pH'ı ve substrat konsantrasyonunu etkileyen faktörleri açıklayın
2.6 DNA ve RNA'nın Yapısı, En az yaygın alt konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- DNA, mevcut iplik sayısı, baz bileşimi ve pentoz tipi bakımından RNA'dan farklıdır.
- DNA, tamamlayıcı baz çiftleri arasında hidrojen bağıyla bağlanan iki antiparalel nükleotid dizisinden oluşan çift sarmal bir moleküldür.
- Fosfatları, pentozları ve bazları temsil etmek için daireler, beşgenler ve dikdörtgenler kullanarak DNA ve RNA'nın tek nükleotitlerinin yapısının basit diyagramlarını çizme
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- DNA ve RNA yapısı arasındaki fark
- Nükleotidleri ve DNA yapısını çizebilme
2.7 DNA replikasyonu, transkripsiyon ve translasyon: Çok Yaygın Alt Konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- DNA'nın replikasyonu yarı muhafazakardır ve tamamlayıcı baz eşleşmesine bağlıdır.
- Helikaz çift sarmalı çözer ve iki ipliği hidrojen bağlarını kırarak ayırır.
- DNA polimeraz, önceden var olan zinciri bir şablon olarak kullanarak yeni bir iplik oluşturmak için nükleotidleri birbirine bağlar.
- Transkripsiyon, RNA polimeraz tarafından DNA baz dizilerinden kopyalanan mRNA'nın sentezidir.
- Translasyon, polipeptitlerin ribozomlar üzerindeki sentezidir.
- Polipeptitlerin amino asit dizisi, genetik koda göre mRNA tarafından belirlenir.
- mRNA üzerindeki üç bazın kodonları, bir polipeptitteki bir amino aside karşılık gelir.
- Çeviri, mRNA üzerindeki kodonlar ile tRNA üzerindeki antikodonlar arasındaki tamamlayıcı baz eşleşmesine bağlıdır.
- Hangi kodon(lar)ın hangi amino aside karşılık geldiğini belirlemek için genetik kod tablosunu kullanın.
- DNA'nın yarı muhafazakar replikasyonu teorisine destek elde etmek için Meselson ve Stahl'ın sonuçlarının analizi
- Bilinen baz dizisinin kısa bir mRNA dizisi tarafından kodlanan amino asit dizisini çıkarmak için bir mRNA kodonları tablosu ve bunlara karşılık gelen amino asitleri kullanın.
- mRNA dizisi için DNA baz dizisinin çıkarılması
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- mRNA'nın transkripsiyonu ve kodonların amino asitlere okunması
- DNA replikasyonu ve translasyonunu, ribozomların bunun için nasıl önemli olduğunu açıklayın.
- mRNA kodları verilir ve öğrencilerin DNA baz dizisini çıkarması gerekir
- Meselson ve Stahl'ın sonuçlarını ve yarı muhafazakar çoğaltmayı nasıl desteklediğini açıklayın.
2.8 Hücre solunumu, Çok Yaygın Alt Konu
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Hücre solunumu, ATP üretmek için organik bileşiklerden kontrollü enerji salınımıdır.
- Hücre solunumundan elde edilen ATP, hücrede bir enerji kaynağı olarak hemen kullanılabilir
- Anaerobik hücre solunumu, glikozdan küçük bir ATP verimi verir.
- Aerobik hücre solunumu oksijen gerektirir ve glikozdan büyük miktarda ATP verir.
- Kas kasılmalarının gücünü en üst düzeye çıkarmak için anaerobik solunum kullanıldığında insanlarda laktat üretimi
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Hücre Solunum reaktanlarını ve ürünlerini tanımlayın
- Hücre solunumunun farklı aşamalarını açıklayın
- Aerobik ve anaerobik süreç arasındaki farkı anlayın
Bu anlayışlara, uygulamalara ve becerilere daha fazla odaklanın:- Fotosentez, ışık enerjisi kullanılarak hücrelerde karbon bileşiklerinin üretilmesidir.
- Görünür ışık, mor en kısa dalga boyu ve en uzun kırmızı olan bir dalga boyu aralığına sahiptir.
- Klorofil, kırmızı ve mavi ışığı en etkili şekilde emer ve yeşil ışığı diğer renklerden daha fazla yansıtır.
- Oksijen, suyun fotolizinden fotosentezde üretilir
- Sıcaklık, ışık yoğunluğu ve karbondioksit konsantrasyonu fotosentez hızı üzerinde olası sınırlayıcı faktörlerdir.
- Klorofil için bir absorpsiyon spektrumu ve fotosentez için bir eylem spektrumu çizimi
- Fotosentetik pigmentlerin kromatografi ile ayrılması
Bunlarla ilgili sorular şunlardır:
- Aksiyon ve absorpsiyon spektrumlarını çizebilir veya tanımlayabilir
- Işığa bağımlı ve bağımlı olma sürecini açıklar.
- Fotosentezi etkileyen faktörleri tanımlar ve açıklar.
Bunalmış hissediyor musun?
Anladık! Bu analiz, ücretsiz bir e-posta kursunun parçasıdır. Gelen kutunuza teslim edilen günde 1 konu almak için aşağıdan kaydolun.
Ücretsiz kaydolÇevrimiçi revizyon kursumuzu deneyin
Bu analize dayalı video dersler, her konu için sınavlar içeren bir soru bankası ve çözülmüş geçmiş makalelerin videosu (adım adım) alırsınız. Bedavaya deneyin
Biyoloji - Mantarlar
Mantarlar, küfler, mayalar ve mantarlar gibi mikroorganizmaları içeren ökaryotik organizmaların üyeleridir.
Mantarlar fotosentez yapmazlar, besinlerini çözünmüş molekülleri emerek, genellikle sindirim enzimlerini çevrelerine salgılayarak elde ederler.
Mantarlar dünyanın hemen her yerinde bulunur ve aşırı ortamlardan (çöller gibi) ılıman ortamlara (ılıman bölge gibi) kadar çok çeşitli habitatlarda büyüyebilirler.
Mantarlar, ekolojik sistemlerin çoğunda birincil ayrıştırıcılardır.
Mantarların incelenmesi olarak bilinir mikoloji.
Mantarlar, örneğin mitokondri, sterol içeren zarlar ve ribozomlar gibi zara bağlı sitoplazmik organellere sahiptir.
Mantarların ayrıca bir hücre duvarı ve kofulları (bitkilerin özelliği) vardır.
Mantarların kloroplastları yoktur ve bunlar heterotrofik organizmalardır (hayvanların malı), aynı şekilde mantarlar hem bitki hem de hayvan özelliklerine sahiptir.
Referanslar
Baddal, B., Muzzi, A., Censini, S., Calogero, R.A., Torricelli, G., Guidotti, S., et al. (2015). Tiplenemeyen çift RNA dizisi Haemophilus influenzae ve konak hücre transkriptomları, konakçı-patojen çapraz konuşmasına dair yeni bilgiler ortaya koyuyor. mBio 6, e01765�. doi: 10.1128/mBio.01765-15
Bazzani, S., Hoppe, A. ve Holzh'sx000FCtter, H.G. (2012). Metabolik ilaç hedeflerinin seçiciliğinin ağ tabanlı değerlendirmesi Plasmodium falciparum İnsan karaciğer metabolizması ile ilgili olarak. BMC Sist. biyo. 6:118. doi: 10.1186/1752-0509-6-118
Bordbar, A., Lewis, N.E., Schellenberger, J., Palsson, B. Ø. ve Jamshidi, N. (2010). İnsan alveolar makrofajını anlamak ve M. tüberküloz metabolik rekonstrüksiyonlar yoluyla etkileşimler. Mol. Sist. biyo. 6:422. doi: 10.1038/msb.2010.68
Bumann, D. (2009). Enfeksiyon sırasında Salmonella metabolizmasının sistem düzeyinde analizi. Kör. Görüş. mikrobiyol. 12, 559�. doi: 10.1016/j.mib.2009.08.004
Cesur, M. F., Abdik, E., Güven-Gülhan, Ü., Durmuş, S. ve ౺kir, T. (2018). 𠇎nfeksiyonda metabolizmanın hesaplama sistemleri biyolojisi” Enfeksiyonda Metabolik Etkileşim, Experientia Supplementum, cilt 109, eds R. Silvestre ve E. Torrado (Cham: Springer), 235�. doi: 10.1007/978-3-319-74932-7_6
Damron, F.H., Oglesby-Sherrouse, A.G., Wilks, A. ve Barbier, M. (2016). Çift seq transkriptomik, sırasında demir savaşını ortaya koyuyor Pseudomonas aeruginosa akut murin pnömonisi. bilim Temsilci 6:39172. doi: 10.1038/srep39172
Dunphy, L.J. ve Papin, J.A. (2018). İnsan patojenlerinin genom ölçekli metabolik ağ rekonstrüksiyonlarının biyomedikal uygulamaları. Kör. Görüş. biyoteknoloji. 51, 70�. doi: 10.1016/j.copbio.2017.11.014
Durmuş, S., ౺kir, T., Özgür, A. ve Guthke, R. (2015). Patojenin konak etkileşimlerinin hesaplama sistemleri biyolojisi üzerine bir inceleme. Ön. mikrobiyol. 6:235. doi: 10.3389/fmicb.2015.00235
Fernandes, M.C., Dillon, L.A., Belew, A.T., Bravo, H.C., Mosser, D.M. ve El-Sayed, N.M. (2016). Çift transkriptome profil oluşturma Leishmania-enfekte olmuş insan makrofajları, farklı yeniden programlama imzalarını ortaya çıkarır. mBio 7, e00027�. doi: 10.1128/mBio.00027-16
Fleming-Davies, A., Jabbar, S., Robertson, S.L., Asih, T.S.N., Lanzas, C., Lenhart, S., et al. (2017). Besin rekabeti ve safra asidi metabolizmasının bağırsak mikrobiyotası tarafından kolonizasyon direnci üzerindeki etkilerinin matematiksel modellemesi Clostridium difficile,” içinde Matematiksel Biyolojide Kadınlar, editörler A. Layton ve L. Miller (New York, NY: Springer), 137�. doi: 10.1007/978-3-319-60304-9_8
Garza, D.R., van Verk, M.C., Huynen, M.A. ve Dutilh, B.E. (2018). Mekanistik bir modelle metagenomikten çevresel metabolomu tahmin etmeye doğru. Nat. mikrobiyol. 3, 456�. doi: 10.1038/s41564-018-0124-8
Griesenauer, B., Tran, T.M., Fortney, K.R., Janowicz, D.M., Johnson, P., Gao, H., et al. (2019). Hücre dışı bakteri patojeni ile insan konakçı arasındaki etkileşim ağının belirlenmesi. mBio 10, e01193�. doi: 10.1128/mBio.01193-19
Horswill, A.R., Dudding, A.R. ve Escalante-Semerena, J.C. (2001). Propiyonat toksisitesi çalışmaları Salmonella enterika 2-metilsitrat'ı hücre büyümesinin güçlü bir inhibitörü olarak tanımlar. J. Biol. kimyasal. 276, 19094�. doi: 10.1074/jbc.M100244200
Hossain, M.U., Omar, T.M., Alam, I., Das, K.C., Mohiuddin, A.K.M., Keya, C.A., et al. (2018). Yol tabanlı terapötik hedeflerin tanımlanması ve interaktif bir veritabanının geliştirilmesi CampyNIBase of kampilobakter jejuni RM1221, yedekli olmayan protein veri kümesi aracılığıyla. PLoS BİR 13:e0198170. doi: 10.1371/journal.pone.0198170
Humphrys, M.S., Creasy, T., Sun, Y., Shetty, A.C., Chibucos, M.C., Drabek, E.F., et al. (2013). Bakterilerin ve konakçı hücrelerinin eşzamanlı transkripsiyonel profili. PLoS BİR 8:e80597. doi: 10.1371/journal.pone.0080597
Huthmacher, C., Hoppe, A., Bulik, S. ve Holzh'sx000FCtter, H.G. (2010). Antimalaryal ilaç hedefleri Plasmodium falciparum evreye özgü metabolik ağ analizi ile tahmin edilir. BMC Sist. biyo. 4:120. doi: 10.1186/1752-0509-4-120
Jacobsen, U.P., Nielsen, H.B., Hildebrand, F., Raes, J., Sicheritz-Ponten, T., Kouskoumvekaki, I., et al. (2013). İnsan konakçı ile genetik olarak tanımlanmış bağırsak metabotipleri arasındaki kimyasal interaktom alanı. ISME J. 7, 730�. doi: 10.1038/ismej.2012.141
Jacobson, A., Lam, L., Rajendram, M., Tamburini, F., Honeycutt, C., Pham, T., et al. (2018). Bağırsakta ortak olarak üretilen bir metabolit, Salmonella enfeksiyonuna karşı kolonizasyon direncine aracılık eder. Hücre Konak Mikrobu 24, 296�. doi: 10.1016/j.chom.2018.07.002
Jacquet, R., LaBauve, A.E., Akoolo, L., Patel, S., Alqarzaee, A.A., Lung, T.W.F., et al. (2019). Çift gen ekspresyon analizi, aşağıdakilerle ilişkili faktörleri tanımlar: stafilokok aureus diyabetik farelerde virülans. Bulaş. bağışık. 87, e00163�. doi: 10.1128/IAI.00163-19
Jamshidi, N. ve Raghunathan, A. (2015). Hücre ölçeğinde konakçı-patojen modellemesi: kısıtlamaya dayalı yöntemlerin evriminde başka bir dal. Ön. mikrobiyol. 6:1032. doi: 10.3389/fmicb.2015.01032
Jenior, M.L., Leslie, J.L., Young, V.B. ve Schloss, P.D. (2017). Clostridium difficile Farklı murin bağırsak mikrobiyomlarında enfeksiyon sırasında alternatif besin nişlerini kolonize eder. mSistemler 2, e00063�. doi: 10.1128/mSystems.00063-17
Kiedrowski, M.R., Gaston, J.R., Koçak, B.R., Coburn, S.L., Lee, S., Pilewski, J.M., et al. (2018). stafilokok aureus Kistik fibroz hava yolu epitel hücrelerinde biyofilm büyümesi, solunum sinsityal virüs koenfeksiyonu sırasında artar. mSphere 3, e00341�. doi: 10.1128/mSphere.00341-18
Kim, H.U., Sohn, S.B. ve Lee, S.Y. (2012). İlaç hedefleme ve keşif için metabolik ağ modellemesi ve simülasyonu. Biyoteknoloji. J. 7, 330�. doi: 10.1002/biot.201100159
Li, P., Xu, Z., Sun, X., Yin, Y., Fan, Y., Zhao, J., et al. (2017). arasındaki immünolojik etkileşimlerin transkript profili oluşturma Actinobacillus pleuropneumoniae serotip 7 ve konak çift RNA-seq. BMC Mikrobiyol. 17:193. doi: 10.1186/s12866-017-1105-4
Machado, D., Andrejev, S., Tramontano, M. ve Patil, K.R. (2018). Mikrobiyal türler ve topluluklar için genom ölçeğinde metabolik modellerin hızlı otomatik yeniden yapılandırılması. Nükleik Asitler Res. 46, 7542�. doi: 10.1093/nar/gky537
Magnúsdóttir, S., Heinken, A., Kutt, L., Ravcheev, D.A., Bauer, E., Noronha, A., et al. (2017). İnsan bağırsağı mikrobiyotasının 773 üyesi için genom ölçeğinde metabolik rekonstrüksiyonların üretilmesi. Nat. biyoteknoloji. 35, 81�. doi: 10.1038/nbt.3703
Mazumder, M. ve Gourinath, S. (2016). Önemli sistein biyosentetik yol enzimi O-asetil serin sülfhidrilaz inhibitörlerinin yapı tabanlı tasarımı. Kör. Tepe. Med. kimyasal. 16, 948𣥙. doi: 10.2174/1568026615666150825142422
McHan, F. ve Shotts, E.B. (1993). Büyüme üzerine kısa zincirli yağ asitlerinin etkisi Salmonella typhimurium bir laboratuvar ortamında sistem. Kuş Disi. 37, 396�. doi: 10.2307/1591664
Minhas, V., Aprianto, R., McAllister, L.J., Wang, H., David, S.C., McLean, K.T., et al. (2019). canlılarda ikili RNA-seq analizi, klinik izolatların diferansiyel doku tropizminin temelini ortaya koymaktadır. Streptococcus pneumoniae. bioRxiv 862755. doi: 10.1101/862755
Mu'ñoz, J.F., Delorey, T., Ford, C.B., Li, B.Y., Thompson, D.A., Rao, R.P., et al. (2019). Koordineli konakçı-patojen transkripsiyonel dinamikleri, sıralanmış alt popülasyonlar ve ile enfekte olmuş tek makrofajlar kullanılarak ortaya çıktı. Candida albicans. Nat. Komün. 10:1607. doi: 10.1038/s41467-019-09599-8
Niemiec, M.J., Grumaz, C., Ermert, D., Desel, C., Shankar, M., Lopes, J.P., et al. (2017). Acil nötrofilin ikili transkriptomu ve Candida albicans etkileşim. BMC Genomik 18:696. doi: 10.1186/s12864-017-4097-4
Nuss, A.M., Beckstette, M., Pimenova, M., Schm'x000FChl, C., Opitz, W., Pisano, F., et al. (2017). Doku ikili RNA dizilimi, enfeksiyona özgü işlevlerin ve konakçının patojen transkriptomlarını şekillendiren riboregülatörlerin hızlı bir şekilde keşfedilmesine olanak tanır. Proc. Nat. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 114, E791�. doi: 10.1073/pnas.1613405114
Olson, W.J., Stevenson, D., Amador-Noguez, D. ve Knoll, L.J. (2018). İkili metabolomik profilleme, konak metabolomunun Toksoplazma manipülasyonunu ve yeni bir parazit metabolik yeteneğinin keşfini ortaya çıkarır. bioRxiv 463075. doi: 10.1101/463075
Petrucelli, M.F., Peronni, K., Sanches, P.R., Komoto, T.T., Matsuda, J.B., da Silva, W.A., et al. (2018). Çift RNA-Seq analizi trikofiton rubrum ve HaCat Keratinosit ortak kültürü, mantar-konak etkileşimi için önemli genleri vurgular. genler 9:3062. doi: 10.3390/genes9070362
Pittman, K.J., Aliota, M.T. ve Knoll, L.J. (2014). Farelerin ikili transkripsiyonel profili ve Toksoplazma gondi akut ve kronik enfeksiyon sırasında. BMC Genomik 15:806. doi: 10.1186/1471-2164-15-806
Raghunathan, A. ve Jamshidi, N. (2018). 𠇎ntegre konak-patojen metabolik rekonstrüksiyonları” Metabolik Ağ Yeniden Yapılandırma ve Modelleme, ed M. Fondi (New York, NY: Humana Press), 197�. doi: 10.1007/978-1-4939-7528-0_9
Rienksma, R.A., Schaap, P.J., dos Santos, V.A.M. ve Suarez-Diez, M. (2019). Hücre içi metabolik ilaç tepkisini aydınlatmak için konakçı-patojen etkileşiminin modellenmesi Tüberküloz. Ön. Hücre. Bulaş. mikrobiyol. 9:144.doi: 10.3389/fcimb.2019.00144
Sewankambo, N., Gray, R.H., Wawer, M.J., Paxton, L., McNaim, D., Wabwire-Mangen, F., et al. (1997). Anormal vajinal flora morfolojisi ve bakteriyel vajinoz ile ilişkili HIV-1 enfeksiyonu. lanset 350, 546�. doi: 10.1016/S0140-6736(97)01063-5
Tucey, T.M., Verma, J., Harrison, P.F., Snelgrove, S.L., Lo, T.L., Scherer, A.K., et al. (2018). Glikoz homeostazı, Candida mücadelesi sırasında bağışıklık hücresi canlılığı ve sistemik mantar enfeksiyonunun konakçı hayatta kalması için önemlidir. Hücre Metabı. 27, 988�. doi: 10.1016/j.cmet.2018.03.019
Uddin, R., Tariq, S.S., Azam, S.S., Wadood, A. ve Moin, S.T. (2017). Protein-protein etkileşimi tahmininin interolog yöntemi yoluyla MRSA'ya karşı bir ilaç hedefi olarak histon deasetilazın (HDAC) tanımlanması. Avro. J. Ecz. bilim. 106, 198�. doi: 10.1016/j.ejps.2017.06.003
Vayssier-Taussat, M., Albina, E., Citti, C., Cosson, J.F., Jacques, M.A., Lebrun, M.H., et al. (2014). Patojenlerden patobiyoma paradigmayı kaydırmak: meta-omik ışığında yeni kavramlar. Ön. Hücre. Bulaş. mikrobiyol. 4:29. doi: 10.3389/fcimb.2014.00029
Westermann, A.J., Barquist, L. ve Vogel, J. (2017). Konağın patojen etkileşimlerini çift RNA-seq ile çözümleme. PLoS Patog'u. 13:e1006033. doi: 10.1371/journal.ppat.1006033
Zimmermann, M., Kogadeeva, M., Gengenbacher, M., McEwen, G., Mollenkopf, H.J., Zamboni, N., et al. (2017). Metabolomik ve transkriptomiklerin entegrasyonu, karmaşık bir diyet ortaya koymaktadır. Tüberküloz erken makrofaj enfeksiyonu sırasında. mSistemler 2, e00057�. doi: 10.1128/mSystems.00057-17
Anahtar Kelimeler: bulaşıcı hastalıklar, genom ölçeğinde metabolik ağlar, patojen-konak etkileşimleri, transkriptom, metabolom, bağırsak mikrobiyotası, ikili omik
Alıntı: ౺kır T, Panagiotou G, Uddin R ve Durmuş S (2020) System Biology of Metabolism-Oriented Pathogen-Human Interactions: A Mini-Review. Ön. Hücre. Bulaş. Mikrobiyol. 10:52. doi: 10.3389/fcimb.2020.00052
Geliş: 22 Ekim 2019 Kabul: 27 Ocak 2020
Yayınlanma: 13 Şubat 2020.Philip R. Hardwidge, Kansas Eyalet Üniversitesi, Amerika Birleşik Devletleri
Marat R. Sadykov, Nebraska Üniversitesi Tıp Merkezi, Amerika Birleşik Devletleri
V'x000EDctor Antonio Garc'sx000EDa-Angulo, Şili Üniversitesi, ŞiliTelif hakkı © 2020 ౺kır, Panagiotou, Uddin ve Durmuş. Bu, Creative Commons Atıf Lisansı (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir. Orijinal yazar(lar)ın ve telif hakkı sahip(ler)inin belirtilmesi ve kabul edilen akademik uygulamaya uygun olarak bu dergideki orijinal yayına atıfta bulunulması koşuluyla, diğer forumlarda kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.
Videoyu izle: Moleküler Biyoloji ve Genetik Dersleri #6: Entropi, Enthalpi, Reaksiyonlar (Ağustos 2022).
