Bilgi

MiRNA hastalık ilişkilerinin güven düzeyini bulma

MiRNA hastalık ilişkilerinin güven düzeyini bulma


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Lisans bilgisayar mühendisliği öğrencisiyim ve biyoinformatik ile ilgili bir projem var. Bu şekilde, miRNA hastalık ilişkilerinin tahmini (veya ilişkilendirmenin doğru terminolojiden emin değilim) güvenini bulmam gerekiyor. Sorumu bir örnekle daha açık hale getireyim. Örneğin, biyoinformatik ile ilgili veritabanlarından (HMDD) birinde miRNA X'in Y hastalığı ile ilişkili olduğu söyleniyor. Güvenin ne olduğunu bulmak istiyorum. Yani böyle bir ilişkiden %100 emin misin? Bu amaçla bildiğiniz bir veritabanı var mı? HMDD'de sadece miRNA - hastalık isim çiftlerini bulabiliyorum herhangi bir istatistik vermiyor.


Bir miRNA'nın bir genin işleyişini nasıl düzenlediğini inceleyerek başlayabilirsiniz. temel olarak bir mRNA'nın 3'UTR ve 5'UTR'sine bağlanır ve çevirisini kısıtlar. İlgilendiğiniz hastalıkla ilişkili genler olacaktır, o genlerle ilgili miRNA'ları bulun. Yukarı regüle edilmiş genleri bulmak için mikro dizi verilerini kullanabilirsiniz. Hedef tarama insanı, miRDB, genlerle ilgili miRNA'ları almak için çeşitli veri tabanlarıdır. Belirli miRNA'ların hastalıkla ilişkisini bulmanın güven düzeyi hiçbir zaman %100 olamaz. ancak miRNA ile hastalıklı durumda ifade edilen mRNA arasındaki tamamlayıcılığı basitçe görüntüleyerek bir ilişki kurulabilir.


MiRNA

MiRNA Profilleme

Kitlerin miRNA izolasyonu prosedürleri, format olarak daha büyük hücresel RNA türlerinin izolasyonu için kullanılan kitlere benzer. Bu prosedürler genellikle faz ayrımı için guanidinyum izotiyosinat bazlı liziz tamponları ve kloroform içerir. Silika boncuklar veya cam elyaf filtrelerden oluşan döndürme kolonları üzerinde RNA'yı yakalayarak ve ardından minimum hacimde elüsyon yaparak çalışırlar. Eksozomların (ve taşıdıkları RNA'nın) istendiği durumlarda, kitler genellikle, onları parçalamadan önce çoğu kan plazma bileşeninden ayırarak vezikül bağlı nükleik asitleri zenginleştiren ek bir adıma sahiptir. Kandan alındığında, flebotomistler tarafından kullanılan kan alma tüplerinde yaygın olarak bulunan antikoagülan heparinden kaçınmak önemlidir, çünkü numune heparinle lekelenirse ters transkriptaz adımı tehlikeye girebilir.

MiRNA dahil olmak üzere küçük RNA'ların tutulmasının yüksek oranda etanole bağımlı olduğunu belirtmekte fayda var. Kolon üzerinde 200 nts'den daha az molekülleri tutmak için minimum %50 etanol gerekir, oysa bu küçük RNA'lar %35 veya daha düşük etanol konsantrasyonunda kolayca ayrıştırılır. Pratik bir uygulama açısından, saflaştırılacak RNA'nın alt popülasyonu büyük ölçüde yıkama tamponlarındaki alkol konsantrasyonuna bağlıdır. Araştırıcıya en geniş alanı sağlamak için, bazı RNA izolasyon ürünleri, daha büyük RNA'ların aynı biyolojik kaynaktan daha küçük RNA'lardan bağımsız olarak saflaştırılabileceği iki sütunlu bir sisteme sahiptir. Yine diğer ürünler manyetik boncuk ayırma bazlıdır, bağlanma ve elüsyon pH'a bağlıdır. Geliştirmeler, değiştirilmiş yıkama ve elüsyon tamponlarının yanı sıra küçük RNA akışını önlemek için özel olarak tasarlanmış fraksiyonasyon tipi sütunların veya cihazların kullanımını içerebilir.

Arıtılmış miRNA'lar, dizi analizi, qPCR ve RNA-seq ve hatta sert bir poliakrilamid jel kullanılarak modifiye edilmiş Northern analizi dahil olmak üzere çeşitli şekillerde profillenebilir. Test açısından, qPCR, miRNA'yı profillemek için en hassas tekniktir. Hızlı bir şekilde miRNA ekspresyonunun profilini çıkarmak için popüler bir yöntem, spesifik miRNA'ların (örneğin, Profiler miRNome Arrays Qiagen) tahlili için primerlerle önceden yüklenmiş PCR plakalarının kullanılmasıdır. Bir plakanın oyuklarına bir PCR reaksiyon karışımı eklenir, ardından gerçek zamanlı PCR yapılır. Farklı termocycler platformlarını barındıracak çeşitli formatlar mevcuttur. Bu yaklaşımın önemli bir avantajı, primerlerin bu hassas uygulama için optimize edilmiş ve onaylanmış olmasıdır. Geleneksel mikrodizilerde olduğu gibi, miRNA ile hazırlanmış plakalar da temalıdır ve örnekleri arasında çeşitli kanser türleri, kök hücreler, diyabet, apoptoz, hücre farklılaşması, tümör baskılayıcı miRNA'lar ve diğerleri sayılabilir.

İki ek öneri: birincisi, miRNA'nın profilini çıkarmak için bir başka değerli strateji, onlarla ilişkili miRNA türlerinin hangileri olduğunu keşfetmek için bir Argonaute kompleksi aşağı çekmesi gerçekleştirmektir, çünkü Drosha işleme, miRNA öncesi dışa aktarma için bir ön koşul olduğundan, Drosha'nın çekirdekte büyük miktarlarda işlenmemiş pri-miRNA'ların birikmesine neden olur. MiRNA kervanına atlamak isteyen laboratuvarlar için, birkaç şirket miRNA profilleme için dış kaynak hizmetleri sunmaktadır: numunenizi gönderirsiniz, hangi miRNA'ların ifade edildiğini bildirirler. Bir laboratuvarın bu yeteneğe sahip olmadığı durumlarda DNA dizilemesinin dış kaynak kullanımında olduğu gibi, bu, çok fazla veriyi hızlı bir şekilde elde etmenin ve bir kişinin araştırma girişimine başka bir boyut eklemenin harika bir yoludur.

miRNA ekspresyonunun karakterizasyonunda bir sonraki mantıklı adım, ekspresyonunun modüle edildiği bulunan bir veya daha fazla miRNA türüne ait fonksiyonel analiz çalışmalarının uygulanmasıdır. Bu tür çalışmalar, diğer genleri karakterize etmek için kullanılan stratejilerden önemli ölçüde farklı değildir. Bunlar, fonksiyon kaybı sonuçlarını keşfetmek için gen inhibisyonu veya aşağı regülasyonu, fonksiyon kazanımı sonuçlarını keşfetmek için gen indüksiyonu veya yukarı regülasyonu veya ilgili miRNA'ların doğal ifadesi için çıkarımları keşfetmek için bir ifade yolundaki diğer unsurları etkilemeyi içerir.


Arka plan

MikroRNA'lar küçük uzunluktadır (

22nt) tamamlayıcı baz eşleşmesi yoluyla 3'-UTR'sine bağlanarak bir hedef mRNA'nın ekspresyonunu inhibe eden kodlamayan RNA'lar [1] ve bu nedenle, bu miRNA'lar gen ekspresyonunun negatif düzenleyicileri olarak hareket eder [2-4]. Olgun bir miRNA, belirli mRNA'ları hedefleyerek transkripsiyon sonrası gen ekspresyonunu düzenler, ardından çoklu sinyal yollarını, biyolojik süreçleri ve patofizyolojileri modüle eder. Bununla birlikte, bazı durumlarda miRNA'ların gen ekspresyonunun pozitif düzenleyicileri olarak hareket ettiği de kanıtlanmıştır [5, 6]. Bu nedenle, miRNA'nın düzenleyici mekanizmasının işlevselliğini uyguladığı kesin mekanizmanın analizi ve derinlemesine araştırılması çok önemlidir. MiRNA ve hastalık ilişkilerinin belirlenmesi ve tahmin edilmesi, son birkaç yılda kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır [7-10]. Bununla birlikte, hastalıkları düzenleyen miRNA'ların kesin mekanizmaları hala belirsizdir. Hastalığın moleküler temellerinin yaklaşık %60'ı henüz bilinmediği için sorunun büyük bir kısmı devam etmektedir [11]. Ayrıca, hastalık-miRNA ilişkilerini yüksek doğrulukla tahmin eden veya belirleyen modeller çok azdır [12]. Bu nedenle, insan hastalıklarını etkileyen miRNA'ların tanımlanmasına ilişkin değerli kanıtlar toplamak, geleceği insan tıbbının geliştirilmesine yönelik olarak biyomedikal araştırma alanında yaygın bir ilgi haline gelmiştir [13]. Bu yazıda, miRNA-hastalık ağını bir grafik teorik perspektifinden araştırıyoruz ve bir miRNA-hastalık ağındaki hastalık adaylarına öncelik vermek için maksimum ağırlıklı eşleştirme ve motif tabanlı analizlerin ağ bilimsel modellerini tasarlıyoruz. Bu çalışma aynı zamanda bir araç sunar, DİMİRA Bu analizleri gerçekleştirebilen ve sonuçların ağ görselleştirmesini görüntüleyebilen, böylece miRNA'lar ve bunlarla ilişkili hastalıklar arasındaki ağ oluşturmanın doğası hakkında bir fikir veren.

MiRNA hastalığı veritabanı - miRegulome

Bunu kolaylaştırmak için şirket içi bir veritabanı, miRegulome ([14] adresinden ücretsiz olarak temin edilebilir) oluşturuldu. Bu veritabanı, PubMed indeksli literatürden derlenen bir miRNA'nın tüm düzenleyici modülleri hakkında önemli ayrıntılar sağlar. Bir miRNA'yı düzenleyen yukarı akış düzenleyicileri ve kimyasalları, bir miRNA'nın aşağı akış hedeflerini, miRNA tarafından düzenlenen yolları, işlevleri ve hastalıkları ve bunların ilişkili PubMed ID'lerini içerir. Şu anda miRegulome, 613 miRNA, 156 hastalık, 305 yolak ve 96 kimyasala ilişkin bilgiler içermektedir. Bu veriler 3298 PubMed ID'den derlenmiştir. miRegulome şu anda, destekleyici PubMed ID'leri ile 3751 benzersiz miRNA-hastalık ilişkisine sahiptir.

Bu araştırmada sunulan çalışma, toplanan verileri kullanır. miRegulome veri tabanı.

Karmaşık ağlar

Deneysel laboratuvar yöntemleriyle miRNA-hastalık ilişkilerinin belirlenmesi zaman alıcı ve pahalıdır [7]. Bu nedenle, çeşitli hesaplama modelleri aracılığıyla önemli temel dernekleri bulmaya büyük bir ilgi gösterilmiştir.

TF'ler ve hedef genlerin altında yatan miRNA'lar ve hastalıklar ağı çok yoğun bir ağdır ve bu nedenle çok karmaşık bir ağ sorunu teşkil eder. Karmaşık ağlar, homojen ve heterojen varlıklar arasındaki ilişkileri keşfetmek için benzersiz bir bakış açısı sunar. Bu varlıklar biyolojik moleküller, hastalıklar, genler vb. olabilir. Bu nedenle, grafik teorik kavramı, önemli miRNA-hastalık ilişkilerini modellemek ve araştırmak için çok uygundur. Araştırmamızda, gözlemlenen neredeyse tüm miRNA-hastalık ağları, örneğin miRegulome, mir2Hastalığı [15], miRNA-hastalık ilişki ağı (MDAN) [1] ve İnsan MikroRNA Hastalığı Veritabanı (HMDD) [16] ölçeksizdir, yani birkaç düğüm, yani miRNA'lar diğer düğümler üzerinde en yüksek etkiye sahiptir, dolayısıyla merkez görevi görür. Bu nedenle, bir miRNA hastalık ağı, ölçeksiz ağların topolojik özelliklerini takip eder. Örneğin Şekil 1, HMDD'nin miRNA-hastalık ilişkilendirme ağının ölçeksiz bir ağını göstermektedir. Bu miRNA hastalık ağlarının ölçeksiz doğasının topolojik ölçümleri hakkında daha fazla ayrıntı Bölüm'de detaylandırılmıştır. Motif Tabanlı Analiz.

HMDD'de miRNA-hastalık ilişkileri ağı. Mavi daireler miRNA'ları ve kırmızı üçgenler hastalıkları temsil eder.

Edebiyat

MiRNA'lar ve hastalıklar arasındaki ilişkileri tahmin etmek ve belirlemek için birçok yaklaşım olmuştur. MiRNA-hastalık tahmin modellerinin geliştirilmesindeki bu tür ön çalışmalardan biri, aynı hastalıklarla ilgili miRNA'ların miRNA grupları olarak birlikte çalışma eğiliminde olduğunu göstermektedir [15]. Bu önemli bir gözlemdir. Etkili olduğunu iddia eden herhangi bir miRNA-hastalık ilişkisi/tahmin modelinin miRNA'nın bu dinamik yapısını dikkate almasını gerektirir. Jiang, et al., 2010 [9] aynı yaklaşımı kullanır ve ayrıca hastalıkla ilişkili miR-NA'lar ve fenotip benzerlikleri arasında bir miRNA ve hastalık ilişkisi olasılığını değerlendiren bir skor elde etmek için işlevsel bir benzerlik türetir. Jiang, et al., 2010 [17] hastalık-gen birlikteliklerini kullanarak bir N aive - Bayes aday miRNA'lara genomik dağılımlarına göre öncelik veren model. Bu model, büyük ölçüde gen hastalığı ile miRNA ve hedef arasındaki etkileşimler arasındaki ilişkilere dayanır. Bununla birlikte, bu modellerin her ikisi de tahminlerinde yüksek yanlış pozitiflere ve yüksek yanlış negatiflere sahiptir [1]. Ancak bu sınırlama, yanlış-pozitif ve yanlış-negatif öngörülen ilişkilendirmelerden çıkarılan özniteliklerin giriş kümesine dayalı bir destek vektörü makine sınıflandırıcısının eğitilmesiyle giderildi [7]. Lu ve diğerleri, 2008 [16] tarafından gösterildiği gibi, miRNA-set aileleri belirli hastalıklar için yakın çalışma eğilimindedir. Bu nedenle, dolaylı olarak hastalıklar diğer hastalıkların işleyişini de etkileme eğilimindedir. Bu ayrıca araştırılmıştır [18], burada özellikle prostat kanseri ve prostat dışı kanser miRNA'ları topolojik özelliklerin kullanımı ile ayırt edilir. Burada, ağ merkezli bir yöntem kullanılarak hastalık adayının önceliklendirilmesi gerçekleştirildi. Hastalık-gen bilgisini kullanmanın yanı sıra, miRNA lokuslarının ve İnsanda Çevrimiçi Mendel Kalıtımı (OMIM) hastalık lokuslarının önemli örtüşmeler içerebileceği varsayımını kullanan az sayıda model vardır [19]. Bu anlamlılık puanı hesaplanır ve miRNA'lar ile OMIM hastalıkları arasındaki potansiyel ilişkileri belirlemek için kullanılır. Chen ve diğerleri, 2012 [1], belirli hastalıklar için aday miRNA'lara öncelik veren, işlevsel olarak benzer bir miRNA ağında rastgele bir yürüyüş uygulamak için yerel ağ bilgilerine kıyasla küresel ağ benzerlik ölçüsünü kullanır. Xuan, et al., 2013 [8], mevcut yönteme hastalık fenotip benzerlik bilgisini ve hastalık terimlerinin içeriğini ekleyerek miRNA işlevselliği tahmini yaklaşımını doğaçlama yapar. Bu, miRNA-hastalık ilişkilerine ağırlık atamak için kullanılır ve ağırlıklı bir k-En benzer komşu tabanlı tahmin yöntemi devreye alınmıştır. Sunulan çıkarım yöntemlerinde de küresel ağ benzerliği kullanılmaktadır [10], miRNA benzerliği ve fenotip benzerliği çıkarımlarının yanı sıra ağ tabanlı bir çıkarım modelinin kullanıldığı yerlerde. Bu modelde [10], sorgulanan miRNA ile ilgili miRNA'lar sıralanır ve hedef fenotip ile ilişkili sıralanmış hastalık fenotipleri ile ilişkilendirilir, böylece bilinen gen-fenotip ilişkilerine dayanır. Grafik teorisi, bu tür biyolojik ağları modellemek ve analiz etmek için yaygın olarak kullanılmıştır [16] ve özellikle miRNA-hastalık ağını modellemek için iki parçalı grafik modelleme kullanılmıştır [1, 10, 12, 16]. Son zamanlarda, Chen ve diğerleri, 2014 [20], miRNA-hastalık ilişkisi (RLSMDA) için bir Düzenlileştirilmiş En Küçük Kareler algoritması geliştirerek, önceki çeşitli çalışmalarda ortaya konan sınırlamaların üstesinden gelmeye çalıştı. Chen ve diğerleri, 2012 [1]'inki gibi önceki modeller, vaka çalışmaları ve çapraz doğrulamaya dayalı tahminde yüksek doğruluk gösterse de, hastalıklar ve miRNA'lar arasındaki ilişkilerin bilinmediği senaryolarda çalışamaz ve dolayısıyla yeni tahmin edemez. miRNA- hastalık ilişkileri. Chen ve Zhang [10], hastalıklar ve miRNA'lar arasındaki yeni ilişkileri önceden habersiz olarak tahmin edebilen çalışmalarında buna değindi. Bununla birlikte, performansı Chen ve diğerlerinin performansından daha düşüktü. [1] çapraz doğrulama sonuçlarına dayanmaktadır [20]. Chen ve diğerleri tarafından sunulan çalışma. [20] miRNA işlevsel benzerliğini ve hastalık işlevsel benzerliğini [21] kullanır ve belirli bir hastalık için her bir miRNA'nın olasılık puanını hesaplayan sürekli bir sınıflandırma işlevi oluşturmak için bir optimizasyon formülasyonu tasarlar [20]. Graf teorisini kullanarak, [22]'de olduğu gibi bazı ağ çıkarımı tabanlı tahmin algoritmaları da kullanılmıştır. Bu durumda, üç ağ: çevresel faktörler (EF)-miRNA, EF-hastalığı ve miRNA-hastalığı ikili ağlara modellenmiştir ve üç yöntem, yani ağ tabanlı çıkarım (NFI) algoritması [23], EF yapı benzerliğine dayalı çıkarım modeli ve hastalık fenotip benzerliğine dayalı çıkarım modelleri, 10 kat çapraz doğrulama yoluyla doğrulanan bir EF-miRNA-hastalık ilişkilendirme modeli oluşturmak için kullanıldı. Sunulan vaka çalışmaları etkileyici sonuçlar vermektedir. Bununla birlikte, bu çalışma da önceden bilinen ve yeni ilişkileri öngörmeyen EF-miRNA-hastalığı arasındaki ilişkileri öngörebilir [22]. Çalışmamız miRNA-hastalık tahminleri sunmaz, bunun yerine en yüksek kümülatif etkiye sahip hastalıkları belirlemek ve önceliklendirmek için bir dizi miRNA ve hastalıkta maksimum eşleştirme gerçekleştirir. Bu nedenle, sonuçta ortaya çıkan hastalıkların her biri, onu destekleyen geçerli PubMed literatürüne ve dolayısıyla miRNA'larla doğru ilişkiye sahiptir. Bu, kullanıcıya sağlanan sonuçlara tam bir güven verir. Ayrıca, önceki tüm diğer araçlar tahmin modelleridir, a miRNA-hastalık sınırı/birleşmesi. Bu modeller, bir dizi hastalık üzerindeki miRNA'lar arasında ilişkiler üretmez, dolayısıyla bir miRNA-hastalık ağının çok seviyeli etkileşiminin genel dinamiklerini keşfetmez. Bu alandaki mevcut çalışmaların bir uzantısı olarak hareket eden modelimiz, bir dizi miRNA üzerinde çalışır ve setteki her miRNA'nın her hastalıkla etkisini ve ilişkisini hesaba katarak bir dizi ilişkili hastalığın çıktısını üretir. sette.

Bu çalışmada, grafik teorik ağ modelini kullanarak, belirtilen miRNA'ların eylemi/altışması üzerine en çok etkilenen hastalıkları bulmayı amaçlıyoruz. Burada, belirtilen miRNA'ların kümülatif eylemi/değişimi üzerinde en kesin şekilde etkilenen öncelikli bir hastalık grubunu belirleyen bir model sunuyoruz. Bu ilişkiler, Bölüm'deki ağ modeline maksimum ağırlıklı-maksimum eşleştirme algoritmasının uygulanmasına yönelik bir ardışık düzen süreci ile belirlenir. Maksimum Ağırlıklı Eşleştirme Çıkarım modeli, Bölümde hastalık başına kümülatif ağırlıkların hesaplanması Hastalık adaylarının önceliklendirilmesive Bölüm'deki hastalık sıralama şemasının uygulanması Hastalık sıralama şeması. Bu çalışmanın bir ön versiyonu sunulmuştur [24]. Ayrıca, önceki çalışmaların hiçbiri miRNA-hastalık ağlarının motif analizi üzerine herhangi bir çalışma sunmamıştır. Bu yazıda, birkaç miRNA-hastalık ağının topolojik özelliklerini, özellikle bu ağlardaki motifleri ve ayrıca bir dizi miRNA'nın bir dizi hastalık üzerindeki kümülatif etkisini analiz ediyoruz. Motif tabanlı analizler Bölüm'de sunulmuştur. Motif Tabanlı Analiz. Bu sonuçların görselleştirilmesi ve topolojik perspektifleri Bölüm'de detaylandırılmıştır. görselleştirme.


Arka plan

Bir ağda bilgi yayılımı kavramı, sosyal ağ teorisi alanında fikirlerin, söylentilerin ve ağdaki bireyler arasındaki ürünlerin benimsenmesinin incelenmesi için yaygın olarak kullanılmaktadır. ağızdan ağza etkisi 28,29,30 . Sosyal ağlarda bilgi yayılımının temelde iki temel modeli vardır - doğrusal eşik (LT) ve bağımsız kaskad (IC) modeli. Literatürde önerilen diğer her model, bu kanonik modellerin bir türevidir. Bu kavram, sosyoloji alanında, yeni bir kavramın yayılması gibi çeşitli davranışsal fenomenleri incelemek için uygulanmış olmasına rağmen, 31, hastalıkların yayılmasının dinamiklerini anlamak için de genişletilmiştir 32,33,34. Bununla birlikte, karmaşık bir miRNA ağındaki etki difüzyonunu anlamak daha önce hiç denenmemiştir ve etkileşimlerin çok seviyeli doğası nedeniyle zordur. Bu çalışmada, benzer hastalıkların miRNA'larının işbirliği içinde hareket etme eğiliminde olduğunu göz önünde bulundurarak 24, sosyal doğa Bir hastalık sınıfıyla ilgili miRNA'ların Bir miRNA'nın komşu miRNA'ları üzerindeki etkisinin analiz edildiği ve nicelleştirildiği bir bilgi yayılım modeli uyguluyoruz.Sosyal etki, ağlarda bilginin/etkinin yayılması, iletişim ve bu durumda mutasyon gibi bir dizi davranışı etkileyebilir. her ikisinde de LT ve IC modelde, ağdaki düğümler (yani miRNA'lar) iki durumdan birinde olabilir - aktif veya inaktif. Etkinleştirilmiş düğümler, belirli bir kriter veya etkiye göre komşu etkin olmayan düğümleri etkinleştirerek etkilerini yayarlar. Garnovetter ve diğerleri. 35 önerdi LT Ağın her bir düğümüne belirli bir eşik uygulayarak model. Burada, her düğüm, düğüme gelen kenarların kümülatif ağırlığına bağlı olarak yalnızca komşusu/komşuları tarafından etkinleştirilir. Etkin bir komşu düğümden gelen kenarların ağırlığının kümülatif toplamı eşik değerini geçtiğinde düğüm aktif hale gelir. Bir kez etkinleştirildiğinde, düğüm aktif kalır ve komşusunu etkinleştirmeye çalışır, böylece etkisini yayar. Aksine, IC model, bilgi yayılımını belirlemek için kenar olasılığını kullanır. Bu modelde, aktif bir düğüm, komşularını etkinleştirmek için tek bir fırsata sahiptir. Kenar ağırlıkları, iki düğüm arasında aktivasyon olasılığını veya bilgi yayılım olasılığını temsil eder. Bu nedenle, etkinleştirme üzerine, aktif bir komşunun, bir sonraki etkinleştirmek için en yüksek kenar ağırlığına sahip bir komşu seçmesi muhtemeldir.

miRNA-miRNA etkileşim ağı DMINBu çalışmada kullanılanlar, kenar ağırlıkları olarak olasılık puanlarına sahiptir. Bu puanlar aktivasyon olasılıkları olarak hareket eder. Kullanmak IC Model, belirli bir miRNA'nın aktivasyonu üzerine, komşuları arasındaki kenar ağırlıklarına dayanarak, aktive edilmesi muhtemel bir sonraki miRNA'yı belirleyebiliriz. Bu bağlamda aktivasyon, başka bir miRNA'nın ekspresyon seviyesi üzerinde nedensel bir etkiye sahip olmayı ifade eder. Bu etki doğrudan (bir miRNA, diğerinin ifadesini doğrudan kontrol ettiğinde) veya dolaylı olabilir (böyle bir düzenleme, bu miRNA'ların düzenlediği ara genler/proteinlerden kaynaklanabiliyorsa). Bu modelin ardından, miRNA'lar arasında bilgi akışı veya etkinin yayılması tespit edilebilir. Bu nedenle, bir hastalıkta miRNA'lar arasındaki etki modeli belirlenebilir ve incelenebilir. Ayrıca, farklı entegre ediyoruz DMINAynı kategori profiline ait olanlar (örneğin 'gastrointestinal kanserler') ve bu profile ait miRNA-miRNA etkileşim ağları arasındaki etkinin yayılmasını tespit eder. Ardından, belirli bir profildeki tüm hastalıklar arasında etkili rol oynayan anahtar miRNA'ları belirliyoruz.


Kardiyovasküler hastalıkta potansiyel biyobelirteçler olarak dolaşan miRNA'lar

Kan dolaşımında sağlam stabiliteleri ve makul bir şekilde saptanabilmeleri nedeniyle, dolaşımdaki miRNA'lar, çok çeşitli kardiyovasküler hastalıklarda çekici tanısal biyobelirteç adayları olarak ortaya çıkmaktadır (Tablo 1). Bu dolaşımdaki miRNA'lardan miR-1, miR-133, miR-208 ve miR-499 gibi kardiyak zenginleştirilmiş miRNA'lar, özellikle akut koroner sendrom (ACS) ve akut koroner sendrom (ACS) teşhisi için en kapsamlı araştırılan miRNA'lar haline gelmiştir. kreatin kinaz (CK) veya kardiyak troponin gibi geleneksel miyokard hasarı belirteçleriyle karşılaştırıldığında miyokard enfarktüsü (AMI) [10, 53]. Örneğin, yalnızca kalpte eksprese edilen kardiyak spesifik miR-208a, bir sıçan miyokardiyal yaralanma modelinde [54] ve insan AMI vakalarının bir çalışmasında [55] sürekli olarak gözlenen çekici bir aday miRNA olarak rapor edilmiştir. Bununla birlikte, tek bir miRNA'nın güvenilir bir kardiyak biyobelirteç olarak karakterizasyonu zor olabilir, örneğin diğer çalışmalarda plazma miR-208a konsantrasyonu, başlangıçta veya miyokard hasarından sonra saptanamayacak kadar düşüktü [53, 56, 57]. Ayrıca, şüpheli ACS hastalarında yapılan son büyük ölçekli çalışmalarda, MI'yı saptamak için tek miRNA'ların kullanılmasının tanısal doğruluğu, kardiyak troponin T'ninkinden daha düşüktü [58, 59]. Buna karşılık, çoklu miRNA'lardan oluşan bir panelin veya miRNA'ların kardiyak troponin ile bir kombinasyonunun kullanılmasının, ACS tanısında ayrım gücünü iyileştirdiği bildirilmiştir [60, 61]. Bu miRNA'ların salınma kinetiği, geleneksel biyobelirteçlerle karşılaştırıldığında AMI'nin erken teşhisine de izin verebilir. Son zamanlarda, Libetrau ve ark. [62], septal hipertrofi için transkoroner ablasyon uygulanan hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda AMI indüklendikten sonra 15 dakika içinde serum miR-1 ve miR-133a'nın salındığını gösterdi. Bu bulgular, uzun süreli aerobik egzersizden sonra CK veya troponin öncesi kardiyak spesifik miRNA'ların salınımını bildiren diğer çalışmalarla tutarlıdır (yani, maraton koşusu) [63]. Birlikte, bu veriler, AMI ve miyokard hasarının erken tanısında dolaşımdaki kardiyak miRNA'ların yararlılığını ortaya koymaktadır. Son olarak, miRNA'ların kalp dokusundan salınma kaynağını doğrulamak için De Rosa ve ark. [64], ACS'deki miyokardiyal hasarın derecesi ile orantılı kardiyak zenginleştirilmiş miRNA'ların bir transkoroner konsantrasyon gradyanının varlığını gösterdiler, böylece hasarlı miyokardın salınan miRNA'ların muhtemel kaynağı olduğunu gösterdiler. Gidl'sx000f6f ve ark. [58], koroner arter baypas cerrahisi geçiren hastalarda kardiyoplejiden hemen sonra, ancak öncesinde değil, koroner sinüste miR-208b ve miR-499-5p'nin varlığını göstererek bu fikri destekledi. Bu bulgular, bu miRNA'ların hasarlı miyokarddan salındığını gösterdi. Bununla birlikte, salınan bu miRNA'ların hasarlı miyokardın yan ürünü olup olmadığı veya hücreler arası haberciler olarak ek rollere sahip olup olmadığı hala belirsizdir.

Tablo 1

Kardiyovasküler hastalık için tanısal biyobelirteçler olarak dolaşan miRNA'lar

dolaşan
miRNA'lar
Kardiyovasküler hastalıkta ekspresyonReferanslar
miR-1AMI'de yukarı düzenleme[91, 125, 126]
ACS'de yukarı düzenleme[60]
miR-16CAD'de aşağı düzenleme[127]
miR-17CAD'de aşağı düzenleme[128]
miR-19aAMI'de yukarı düzenleme[129]
miR-21Yaşlılarda NSTEMI'de yukarı regülasyon[130]
ACS'de yukarı düzenleme[60]
miR-22HF'de yukarı regülasyon[131]
miR-23bPH'da yukarı regülasyon[74]
miR-26aPAH'da aşağı regülasyon[77]
miR-30aAMI'de yukarı düzenleme[132]
miR-30bHF ve HF olmayanlarda aşağı regülasyon
dispne veya kontrol
[66]
miR-31CAD'de aşağı düzenleme[127]
miR-92aCAD'de aşağı düzenleme[128]
miR-92bHF'de yukarı regülasyon[131]
miR-103HF ve HF olmayanlarda aşağı regülasyon
dispne veya kontrol
[66]
miR-122AMI'de aşağı düzenleme[53]
miR-125bAMI'de aşağı düzenleme[133]
miR-126AMI'de aşağı düzenleme[126]
CAD'de aşağı düzenleme[128]
miR-130aPH'da yukarı regülasyon[74]
miR-132UA'da aşağı düzenleme[61]
miR-133aAMI'de yukarı düzenleme[53, 134]
ACS'de yukarı düzenleme[57, 64]
CAD'de yukarı düzenleme[134]
miR-133bAMI'de yukarı düzenleme[53]
miR-134AMI'de yukarı düzenleme[135]
APE'de APE'ye karşı APE olmayan veya
kontrol
[78]
miR-142-3pHF ve HF olmayanlarda aşağı regülasyon
dispne veya kontrol
[66]
miR-145CAD'de aşağı düzenleme[127, 128]
miR-150UA'da aşağı düzenleme[61]
PAH'da aşağı regülasyon[73]
Atriyal fibrilasyonda aşağı regülasyon[80]
miR-155CAD'de aşağı düzenleme[128]
miR-181aCAD'de aşağı düzenleme[127]
miR-186UA'da yukarı düzenleme[61]
miR-191PH'da yukarı regülasyon[74]
miR-195AMI'de yukarı düzenleme[132]
miR-208aAMI'de yukarı düzenleme[55]
ACS'de yukarı düzenleme[64]
miR-208bAMI'de yukarı düzenleme[10, 58-60,
136]
miR-320aAMI'de yukarı düzenleme[59]
HF'de yukarı regülasyon[131]
miR-320bAMI'de aşağı düzenleme[133]
miR-323-3pACS'de yukarı düzenleme[87]
miR-328AMI'de yukarı düzenleme[135]
miR-342-3pHF ve HF olmayanlarda aşağı regülasyon
dispne veya kontrol
[66]
miR-375AMI'de aşağı düzenleme[53]
miR-423-5pHF ve HF olmayan dispnede yukarı regülasyon
veya kontrol
[65]
HF'de yukarı regülasyon[131]
miR-433CAD'de yukarı düzenleme[137]
miR-451PH'da aşağı regülasyon[74]
miR-485-3pCAD'de yukarı düzenleme[137]
miR-499AMI'de yukarı düzenleme[10, 53, 58, 59,
136]
Yaşlılarda NSTEMI'de yukarı regülasyon[130]
ACS'de yukarı düzenleme[60, 64]
HF'de yukarı regülasyon[136]
miR-1246PH'da aşağı regülasyon[74]
hadi-7bAMI'de aşağı düzenleme[132]
CTEPH'de aşağı düzenleme[79]

ACS, Akut koroner sendrom AMI, akut miyokard enfarktüsü APE, akut pulmoner emboli CAD, koroner arter hastalığı KTEPH, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon KY, kalp yetmezliği NSTEMI, ST-segment yükselmesi olmayan miyokard enfarktüsü PAH, pulmoner arteriyel hipertansiyon PH, pulmoner hipertansiyon UA , kararsız angina.

Koroner arter hastalığı tanısına ek olarak, miR-423-5p dahil olmak üzere dolaşımdaki birkaç miRNA'nın ekspresyonundaki değişikliklerin kalp yetmezliğini (HF) farklı etiyolojilerdeki dispneden ayırt ettiği bildirilmiştir [65,66]. Özellikle, dolaşımdaki miR-423-5p sağ KY hastalarını belirlemede yardımcı olmadı [67], bu da sağ KY için miRNA'ya bağlı herhangi bir düzenleyici mekanizmanın muhtemelen sol KY'den farklı olduğunu düşündürdü. Korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (EF) olan kalp yetmezliği olan hastalarda dolaşımdaki miRNA'lar değerlendirilmeye başlanmıştır [68, 69]. Hiçbir miRNA, korunmuş EF'li HF'yi, düşük EF'li HF'den ayırt etmede B-natriüretik peptitten (BNP) daha iyi olmasa da, çoklu plazma miRNA'larının veya miRNA'ların BNP ile kombinasyonunun değerlendirilmesi, tek başına BNP ile karşılaştırıldığında ayırt etme gücünü önemli ölçüde iyileştirdi. Son zamanlarda, son dönem kalp yetmezliği olan hastalarda tedaviye yanıt olarak dolaşımdaki miRNA'lar değerlendirilmiştir. Akat et al. [70], miR-208a, miR-208b, miR-499 ve miR-1 gibi belirli myomiR'lerin artan seviyelerinin, ileri KY'de bir sol ventrikül destek cihazının (LVAD) başlatılmasından sonra neredeyse tamamen tersine döndüğünü göstermiştir. bu myomiR'lerin kardiyak hasarı izleyen biyobelirteçler olarak kullanışlılığı. Morley-Smith ve ark. [71] ayrıca miR-1202'nin LVAD yerleştirilmesine iyi ve kötü yanıt arasında ayrım yapmak için yararlı olduğunu buldu. Ek olarak, allogreft reddinde belirli miRNA'ların farklı bir ekspresyonu gözlemlendi ve bu, kalp transplantasyonundan sonra ilerlemeyi izlemek için potansiyel yararlarını ortaya koydu [72].

Pulmoner hipertansiyon gibi diğer damar hastalıkları da bu bağlamda incelenmiştir. Rodos et al. pulmoner arteriyel hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda dolaşımdaki miR-150 düzeylerinin azaldığını ve azalmış plazma miR-150 düzeylerinin bu hastalarda kötü sağkalım ile ilişkili olduğunu bildirdi [73]. Wei et al. [74], pulmoner hipertansiyonu (PH) olan hastalarda dolaşımdaki belirli bir miRNA setinin düzensiz olduğunu ve ortalama pulmoner arter basıncı tarafından belirlenen PH derecesi ile orantılı olduğunu gösterdi. PH patogenezinde nedensel etkileri olduğu bilinen miR-130/301 ailesi [75] ve miR-210 [76] gibi diğer miRNA'ların PH hastalarının pulmoner dolaşımında yükseldiği bildirilmiştir. Dolaşımdaki miR-26a'nın da PAH'ta azaldığı ve bu hastalığın fonksiyonel şiddeti ile doğrudan ilişkili olduğu tespit edilmiştir [77]. Plazma miRNA'larının farklı ekspresyonu, akut pulmoner emboli [78] ve kronik tromboembolik PH'de [79] rapor edilmiştir.

Atriyal fibrilasyon (AF) gibi aritmilerin varlığı, dolaşımdaki miRNA'ların değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Liu et al. [80], sağlıklı kontrollere kıyasla AF'li hastalarda plazma miR-150 düzeylerinin anlamlı derecede düşük olduğunu bildirmiştir. Bu bulgular, McManus ve arkadaşları tarafından daha büyük bir popülasyonda bağımsız olarak doğrulandı. [81]. İlginç bir şekilde, bu çalışmada miR-21 ve miR-150 seviyeleri, kalıcı AF'de paroksismal AF'ye göre daha düşüktü ve AF'nin kateter ablasyonundan sonra arttı [81]. Ayrıca, periferik arter hastalığı [82] veya ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalığı [83] dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler hastalıklar için dolaşımdaki miRNA'ları kullanarak miRNA imzası oluşturmak için çeşitli girişimlerde bulunulmuştur.

Varsayılan tanısal biyobelirteçler olarak rollerine ek olarak, kardiyovasküler hastalıkta dolaşımdaki miRNA'ların prognostik değeri de karışık fayda ile araştırılmıştır (Tablo 2). ACS hastalarında 6 ayda miR-133a ve miR-208b'nin dolaşımdaki düzeylerinin tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [84]. Bununla birlikte, her iki miRNA da yüksek duyarlı troponine çok az artımlı prognostik değer ekledi. Bu sonuca göre Eitel ve ark. [85] ayrıca, miR-133a'nın dolaşımdaki konsantrasyonunun, geleneksel belirteçler için ayarlama yapıldıktan sonra ST segment yükselmesi MI hastalarında kardiyovasküler olayları bağımsız olarak tahmin edemediğini bildirdi. MI hastalarında artmış miR-208b ve miR-499-5p düzeylerinin artmış mortalite veya KY riski ile ilişkisi, troponin T için ayarlama yapıldıktan sonra kaybolmuştur [58]. Öte yandan, dolaşımdaki miR-150'nin düşük konsantrasyonunun, AMI sonrası LV yeniden şekillenmesini öngördüğü ve bu bağlamda N-terminal proBNP'den daha iyi performans gösterdiği bildirildi [86]. Pilbrow ve ark. [87], daha düşük miR-652 düzeylerinin AMI sonrası HF'yi bağımsız olarak öngörebildiğini bildirdi. Ayrıca, çoklu miRNA'lardan oluşan bir panelin veya BNP veya kardiyak troponin gibi mevcut prognostik belirteçlerle miRNA'ların bir kombinasyonunun kullanılmasının bu bağlamda risk sınıflandırmasını iyileştirdiği görülmüştür [87-89].

Tablo 2

Kardiyovasküler hastalık için prognostik biyobelirteçler olarak dolaşan miRNA'lar

dolaşan
miRNA'lar
Sonuç parametresiİfade
ile ilişkili
kötü sonuç
Referanslar
miR-10Kalpten sonra allogreft reddi
transplantasyon
Aşağı-
düzenleme
[72]
miR-166 ayda LV kontraktilitesi
MI sonrası
yukarı düzenleme[88]
miR-27a6 ayda LV kontraktilitesi
MI sonrası
yukarı düzenleme[88]
miR-29aMI sonrası 90 gün içinde LVEDVyukarı düzenleme[138]
miR-31Kalpten sonra allogreft reddi
transplantasyon
yukarı düzenleme[72]
miR-34aMI sonrası 1 yıl içinde HFyukarı düzenleme[139]
6 ay içinde ölüm veya KY
MI sonrası
yukarı düzenleme[89]
MI sonrası 1 yılda LVEDDyukarı düzenleme[139]
MI sonrası 6 ayda LVEDVyukarı düzenleme[89]
miR-92aKalpten sonra allogreft reddi
transplantasyon
yukarı düzenleme[72]
miR-1016 ayda LV kontraktilitesi
MI sonrası
aşağı düzenleme[88]
miR-12610 yıl içinde MI olayıyukarı düzenleme[140]
miR-133a6 içinde tüm nedenlere bağlı ölüm
ACS'den aylar sonra
yukarı düzenleme[84]
MI sonrası 6 ay içinde MACEyukarı düzenleme[85]
miR-133bErken miyokard yaralanması ve
kalpten sonra iyileşme
transplantasyon
yukarı düzenleme[141]
miR-1346 içinde kardiyak ölüm veya KY
MI sonrası aylar
yukarı düzenleme[135]
miR-150MI sonrası LVEDVAşağı-
düzenleme
[86]
6 ayda LV kontraktilitesi
MI sonrası
Aşağı-
düzenleme
[88]
PAH'da hayatta kalmaAşağı-
düzenleme
[73]
miR-1551 yıl içinde kalp ölümü
MI sonrası
yukarı düzenleme[142]
Kalpten sonra allogreft reddi
transplantasyon
yukarı düzenleme[72]
miR-192MI sonrası 1 yıl içinde HFyukarı düzenleme[139]
miR-194MI sonrası 1 yıl içinde HFyukarı düzenleme[139]
MI sonrası 1 yılda LVEDDyukarı düzenleme[139]
miR-19710 yıl içinde MI olayıAşağı-
düzenleme
[140]
miR-208b30 gün içinde ölüm veya KY
MI sonrası
yukarı düzenleme[58]
6 ay içinde ölüm veya KY
MI sonrası
yukarı düzenleme[89]
MI sonrası 6 ayda LVEDVyukarı düzenleme[89]
6 içinde tüm nedenlere bağlı ölüm
ACS'den aylar sonra
yukarı düzenleme[84]
miR-22310 yıl içinde MI olayıAşağı-
düzenleme
[140]
miR-3286 içinde kardiyak ölüm veya KY
MI sonrası aylar
yukarı düzenleme[135]
miR-380*1 yıl içinde kalp ölümü
MI sonrası
yukarı düzenleme[142]
miR-499-5p30 gün içinde ölüm veya KY
MI sonrası
yukarı düzenleme[58]
miR-652ACS sonrası HF için yeniden kabulAşağı-
düzenleme
[87]
miR-1202LVAD tedavisine yanıtyukarı düzenleme[71]

ACS, Akut koroner sendrom HF, kalp yetmezliği LV, sol ventrikül LVAD, sol ventrikül destek cihazı LVEDD, sol ventrikül diyastol sonu boyutu LVEDV, sol ventrikül diyastol sonu hacmi MACE, majör kardiyovasküler olay MI, miyokard enfarktüsü PAH, pulmoner arteriyel hipertansiyon.

Dolaşımdaki miRNA'ları ölçmenin çekiciliğine rağmen, kardiyovasküler hastalıkta ideal tanısal veya prognostik biyobelirteçler olarak kullanımlarını kanıtlamada birçok zorluk mevcuttur (Şekil 2). İlk olarak, bu miRNA'ların çoğu her yerde bulunur, bu nedenle bazı kardiyak veya kasa özgü miRNA'lar (“myomiRs” olarak adlandırılır) dışında çoğu durumda bu miRNA'ların kesin kaynağı tanımlanamaz [6]. Salınan miRNA'ların doku kaynağını daha kesin olarak belirlemeye yönelik son zamanlardaki çabalara rağmen [58, 64], kardiyovasküler hastalıkta miRNA düzeylerinin değişmesinin artmış ekspresyona mı yoksa hasarlı dokudan basit salınmaya mı atfedilebileceği ve salınıp salınmadığı gibi birçok soru devam etmektedir. miRNA'lar sadece hücre hasarının yan ürünleridir veya hastalığın ilerlemesinde veya tezahüründe gerçek bir biyolojik amaç oynarlar. İkincisi, çeşitli klinik durumlarda değiştirilmiş aynı dolaşımdaki miRNA veya myomiR'nin sayısız örneği vardır (Tablo 1). Bu nedenle, bu miRNA'ların hastalığın gerçek biyobelirteçleri olarak kullanımının gelecekte belirlenmesinde bağlam özgüllüğünün dikkate alınması gerekli olacaktır. Üçüncüsü, düşük ekspresyonları nedeniyle, bazı kardiyak ve kas spesifik dolaşımdaki miRNA'ların mevcut yöntemlerle doğru bir şekilde saptanması ve ölçülmesi zor olabilir [90]. Kan hücrelerinden kontaminasyon olasılığı ile birleştiğinde, bu miRNA'ların ölçümü hatalarla dolu olabilir [42]. Bu nedenle, çeşitli kardiyovasküler hastalık koşullarında (Tablo 1 ve ​ ve 2) 2) daha önce rapor edilmiş olan dolaşımdaki miRNA'lardaki bir dizi değişiklik, klinik uygulamaya gerçek uygulama için daha büyük hasta kohortlarında bağımsız doğrulama gerektirir. Dördüncüsü, normalleştirme için standartlaştırılmış endojen kontroller yoktur. Eksojen miRNA'ların sivri uçlarına rağmen (Örneğin., solucandan türetilen miRNA'lar Caenorhabditis elegans) bu tür analizlerde yaygın olarak kullanılmaktadır [9], endojen miRNA kontrolleri [53] veya plazma hacmi [91] kullanılarak normalizasyon için alternatif yöntemler kullanılmıştır, genellikle nihai nicelemeler üzerinde değişen etkilerle. Beşincisi, dolaşımdaki miRNA ekspresyonundaki bireyler arası ve bireyler arası varyasyonlar, özellikle günün saatine, diyete veya beslenmeye veya cinsiyete [92, 93] ve ayrıca aktivite düzeyine veya fiziksel uygunluğa [63, 94] bağlı olarak kesinlikle mevcuttur. Bu nedenle, kolay klinik yorumlama için “normal ifade” için herhangi bir referans değeri yoktur. Son olarak, nicel polimeraz zincir reaksiyonu ile yeni nesil dizileme karşılaştırmasını içeren olasılıklarla, miRNA ölçümleri için hangi tip test sisteminin klinik kullanım için ideal olacağı hala belirsizdir. Her iki platformdaki son gelişmeler, birden fazla miRNA'nın gelişmiş hassasiyetle aynı anda değerlendirilmesine izin verdi. Bununla birlikte, özellikle AKS'de, kardiyovasküler hastalık tanısına ilişkin karar genellikle acilen gereklidir. Bu nedenle, dolaşımdaki miRNA'ların klinik olarak uygulanabilir biyobelirteçler olarak yararlı olması için gelecekte daha hızlı ve hassas niceleme tekniklerinin geliştirilmesi gerekebilir [95].

MiRNA'ların dolaşımdaki kan dolaşımında çalışmak için birçok çekici özelliği olmasına rağmen, klinik olarak faydalı biyobelirteçler olarak dolaşımdaki miRNA'ları oluşturmak için hala birçok zorluk vardır. Bunlara spesifik olmayan doku veya organ dağılımı, düşük serum/plazma konsantrasyonu, bireyler arası veya bireyler arası geniş varyasyonlar, normalizasyon için kontrollerin olmaması ve standartlaştırılmış kantifikasyon yöntemlerinin olmaması dahildir.


İşbirlikçi Matris Çarpanlara ayırma ile miRNA-Hastalık İlişkisi Tahmini

Kodlamayan RNA ailesindeki faktörlerden biri olan mikroRNA'lar (miRNA'lar), çeşitli karmaşık hastalıkların gelişmesinde ve ilerlemesinde rol oynar. MiRNA-hastalık ilişkisinin deneysel olarak tanımlanması pahalı ve zaman alıcıdır. Bu nedenle, yeni miRNA-hastalık ilişkisini tanımlamak için verimli algoritmalar tasarlamak gereklidir. Bu yazıda, miRNA fonksiyonel benzerliği, hastalık semantik benzerliği ve deneysel olarak doğrulanmış miRNA-hastalık ilişkilerini entegre ederek potansiyel miRNA-hastalık ilişkilerini belirlemek için miRNA-Hastalık Birliği tahmini (CMFMDA) için İşbirlikçi Matris Faktörizasyonunun hesaplama yöntemini geliştirdik. Deneyler, CMFMDA'nın kısa tüketim süresi ve yüksek tahmin doğruluğu ile amaçlanan amaç ve uygulama değerlerine ulaştığını doğruladı. Ek olarak, potansiyel ilişkili miRNA'larını ortaya çıkarmak için Özofagus Neoplazmaları ve Böbrek Neoplazmaları üzerinde CMFMDA'yı kullandık. Sonuç olarak, bu iki hastalık için tahmin edilen ilk 50 miRNA-hastalık çiftinin %84'ü ve %82'si deneyle doğrulandı. Sadece bu değil, aynı zamanda CMFMDA, önceki birçok hesaplama yönteminin kusurlarının üstesinden gelen, bilinen herhangi bir ilişki olmadan yeni hastalıklara ve yeni miRNA'lara uygulanabilir.

1. Giriş

MikroRNA'lar (miRNA'lar), kısa kodlayıcı olmayan RNA'ların bir sınıfıdır (19

25 nt), transkripsiyon sonrası seviyede mesajcı RNA'ları (mRNA'lar) hedefleyerek normal olarak gen ekspresyonunu ve protein üretimini düzenler [1-9]. 1993 ve 2000 yıllarında ilk iki miRNA lin-4 ve let-7 bulunduğundan [10, 11], nematodlardan insanlara kadar ökaryotik organizmalarda binlerce miRNA tespit edilmiştir. miRBase'nin en son geyik eti 26845 giriş içerir ve insanda 2000'den fazla miRNA tespit edilmiştir [12-14]. Biyoinformatiğin gelişmesi ve miRNA ile ilgili projelerin ilerlemesi ile araştırmalar giderek miRNA'ların işlevine odaklanmaktadır. Mevcut çalışmalar, miRNA'ların hücre farklılaşması [17], çoğalma [18], sinyal iletimi [19], viral enfeksiyon [20] ve benzeri gibi birçok önemli biyolojik süreçte [15, 16] yer aldığını göstermiştir. Bu nedenle, miRNA'ların çeşitli insan karmaşık hastalıkları ile yakın ilişkisi olduğunu bulmak kolaydır [12, 21-26]. Örneğin, araştırmacılar, mir-433'ün, bilinen bir tümörle ilişkili protein olan GRB2'nin ekspresyonunu düzenleyerek mide karsinomunda yukarı doğru düzenlendiğini bulmuşlardır [27]. Mir-126, aşırı ekspresyonu ile sadece kolorektal kanser hücrelerinin büyümesini baskılayan bir inhibitör olarak işlev görmez, aynı zamanda malign ve normal kolorektal doku arasında ayrım yapmaya da yardımcı olabilir [28]. Ayrıca mir-17 değişikliği

92 miRNA küme ekspresyonu, polikistik böbrek hastalığında böbrek kisti büyümesi ile yakın ilişkiye sahiptir [29]. MiRNA ve hastalık arasındaki yakın ilişkiyi göz önünde bulundurarak, miRNA ile hastalık arasındaki tüm gizli ilişkileri ortaya çıkarmak ve insan karmaşık hastalığının teşhisini, önlenmesini ve tedavisini kolaylaştırmak için her yolu denemeliyiz [30-33]. Ancak miRNA-hastalık ilişkisini belirlemek için deneysel yöntemler kullanmak pahalı ve zaman alıcıdır. MiRNA ve hastalık hakkındaki tahmin modeli, miRNA'nın biyolojik süreçlerdeki işlevi ve sinyal yolakları gibi miRNA ile ilgili teoriler giderek daha yaygın hale geldikçe, karmaşık hastalıkların tedavisi için acilen yeni tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. potansiyel miRNA-hastalık ilişkilerini ortaya çıkarmak için güçlü hesaplama yöntemleri geliştirmek [12, 15, 20, 34-40].

Önceki çalışmalar, işlevsel olarak benzer miRNA'ların her zaman benzer hastalıklarda ortaya çıktığını göstermişti, bu nedenle yeni miRNA-hastalık ilişkilerini tanımlamak için birçok hesaplama modeli önerildi [13, 41-46]. Örneğin, Jiang ve ark. [31] hastalık gen tahmin modelini analiz edip geliştirdi, hipergeometrik dağılım ilkesini ve nasıl kullanılacağını tanıttı ve tahmin modelindeki uygulamasını ve gerçek etkisini tartıştı. Geliştirilen modelin tahmin fonksiyonunu gerçekleştirmek için miRNA fonksiyonel benzerlik verileri, hastalık fenotip benzerlik verileri ve bilinen insan hastalığı-miRNA ilişkilendirme verileri dahil olmak üzere farklı veri seti türlerini kullandılar. Bu nedenle, bu yöntemin tahmin doğruluğu, miRNA komşu bilgisi ve miRNA-hedef etkileşimi tahmininden büyük ölçüde etkilenir. Chen et al. [47], heterojen grafik çıkarımı kullanarak yeni miRNA-hastalık ilişkisini tanımlamak için yeni bir HGIMDA yöntemi bildirdi. Bu algoritma, bilinen miRNA-hastalık ilişkilerini, miRNA işlevsel benzerliğini, hastalık semantik benzerliğini ve hastalıklar ve miRNA'lar için Gauss etkileşim profili çekirdek benzerliğini entegre ederek daha iyi tahmin doğruluğu elde edebilir. Ayrıca, HGIMDA, bilinen bir ilişkisi olmayan yeni hastalıklar ve yeni miRNA'lar için uygulanabilir. Li ve ark. [48], miRNA-hastalık ilişkilerini tahmin etmek için MiRNA-hastalık ilişkilendirme tahmini (MCMDA) için hesaplama modeli Matrix tamamlamasını önerdi. Bu model yalnızca bilinen miRNA-hastalık ilişkilerini kullanır ve daha iyi tahmin performansı elde eder. MCMDA'nın kısıtlılığı, bilinen bir ilişkisi olmayan yeni hastalıklar ve yeni miRNA'lar için uygulanamamasıdır. sen et al. [49] miRNA'lar ve hastalıklar için bilinen insan miRNA-hastalık ilişkilerini, miRNA fonksiyonel benzerliğini, hastalık semantik benzerliğini ve Gauss etkileşim profili çekirdek benzerliğini entegre ederek miRNA-hastalık ilişkilerini tahmin etmek için Yol Tabanlı MiRNA-Hastalık İlişkisi Tahmini (PBMDA) modelini geliştirdi. Yeni miRNA-hastalık ilişkilerini belirlemek için bu modelde derinlik öncelikli arama algoritması kullanıldı. Etkili algoritma ve güvenilir biyolojik veri kümelerinden yararlanan PBMDA, daha iyi tahmin performansına sahiptir. Ayrıca, Xu ve ark. [50], miRNA hedef düzensiz ağ (MTDN) tarafından hastalıkla ilgili miRNA'ları tanımlamak için bir yaklaşım sundu. Ayrıca, hastalıkla ilgili miRNA'ları adaylardan ayırt etmek ve tanımlamak için radyal tabanlı fonksiyona dayalı bir SVM sınıflandırıcısı ve lib SVM paketi önerilmiştir. Araştırmalar, miRNA'ların insan karmaşık hastalığını etkilemek ve belirlemek için çevresel faktörler (EF'ler) ile işlevsel olarak etkileşime girebileceğini göstermiştir. Chen [51], hastalık ve miRNA-EF etkileşimleri arasındaki ilişkiyi tahmin etmek için miREFRWR modelini önerdi. Rastgele yürüyüşler teorisi miRNA benzerlik ağı ve EF benzerlik ağı üzerinde uygulandı. Ayrıca miREFRWR'de ilaç kimyasal yapı benzerliği, miRNA fonksiyon benzerliği ve ağ tabanlı benzerlik de kullanılmıştır. Bu biyolojik veri kümelerine ve verimli hesaplama yöntemine dayanarak miREFRWR, hesaplamalı biyolojide etkili bir araç olabilir. Dahası, Chen ve ark. [52] ayrıca miRNA ve hastalık arasındaki potansiyel ilişkileri tahmin etmek için bir hesaplamalı model RKNNMDA önerdi. Dört biyolojik veri seti, deneysel olarak doğrulanmış insan miRNA-hastalık ilişkileri, miRNA fonksiyonel benzerliği, hastalık semantik benzerliği ve miRNA'lar ve hastalıklar için Gauss etkileşim profili çekirdek benzerliği RKNNMDA'ya entegre edildi. RKNNMDA'nın tahmin doğruluğunun mükemmel olduğu bulunabilir. Ayrıca RKNNMDA, ilgili miRNA bilgisinin bilinmediği yeni hastalıklar için de uygulanabilmektedir.

Genel olarak konuşursak, miRNA-hastalık ilişkisi üzerine mevcut tahmin modeli hala bazı eksiklikler göstermektedir. Örneğin, güvenilir olmayan veri kümeleri, miRNA-hedef etkileşimleri ve hastalık-gen ilişkileri gibi tahmin modelinin doğruluğu üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Ek olarak, bilinen herhangi bir ilişkisi olmayan miRNA'lar ve hastalıklar için, ilgili bilgileri tahmin etmek için mevcut modellerden bazılarını kullanamayız. Başka bir deyişle, yeni ve etkili bir hesaplama modeli tasarlamamız ve geliştirmemiz gerekiyor. İşlevsel olarak benzer miRNA'ların her zaman benzer hastalıklarda ortaya çıktığı varsayımına göre, deneysel olarak doğrulanmış miRNA-hastalık ilişkilerini, miRNA işlevsel benzerliğini entegre ederek yeni miRNA-hastalık ilişkisini ortaya çıkarmak için MiRNA-Hastalık Birliği tahmini (CMFMDA) için İşbirlikçi Matris Faktörizasyonu modelini sunuyoruz. bilgi ve hastalık semantik benzerlik bilgisi. CMFMDA için test sonuçlarını üç farklı yolla elde edebiliriz: 5-katlı CV, Yerel LOOCV ve global LOOCV. Bu üç yöntemin AUC'leri sırasıyla 0,8697, 0,8318 ve 0,8841'dir, bu da CMFMDA'nın güvenilir ve verimli bir tahmin modeli olduğunu gösterir. Ardından, CMFMDA'nın performansını değerlendirmek için iki vaka kullanıyoruz: Özofagus Neoplazmaları ve Böbrek Neoplazmaları. Bu iki önemli hastalığın her ikisinde de, tahmin edilen ilk 50 miRNA-hastalık ilişkisinden 42'si ve 41'i sırasıyla son deneysel literatürlerle doğrulanmıştır. Ek olarak, deneyler, CMFMDA'nın bilinen herhangi bir ilişki olmadan hastalıklar ve miRNA'lar için uygulanabileceğini göstermektedir.

2. Malzemeler ve Yöntemler

2.1. İnsan miRNA-Hastalığı Dernekleri

383 hastalık ve 495 miRNA hakkında deneysel olarak doğrulanmış 5430 insan miRNA-hastalık ilişkisi dahil olmak üzere HMDD'den miRNA ve hastalık arasındaki ilişkiler hakkında bilgi aldık. komşuluk matrisi

miRNA ve hastalık arasındaki ilişkiyi açıklamak için önerilmiştir. miRNA ise

hastalık ile ilişkilidir

1'dir, aksi takdirde 0'dır. Ayrıca, bu yazıda sırasıyla araştırılan miRNA'ların ve hastalıkların sayısını temsil etmek için iki değişken nm ve nd bildirdik.

2.2. MiRNA Fonksiyonel Benzerlik

Benzerlik işlevlerine sahip miRNA'ların benzer hastalıklarda rol oynadığı varsayımına dayanarak, Wang ve ark. [42] miRNA fonksiyonel benzerlik skorunu hesaplamak için bir yöntem sunar. http://www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip adresinden miRNA işlevsel benzerlik puanlarını indirdik ve matris oluşturduk

varlığın miRNA ve arasındaki işlevsel benzerlik puanını temsil ettiği miRNA işlev benzerlik ağını temsil etmek için.

2.3. Hastalık Semantik Benzerlik

Bu yazıda hastalık, Yönlendirilmiş Asiklik Grafik (DAG) olarak tanımlanabilir ve

Hastalığı tanımlamak için kullanıldı, burada düğüm kümesi, kendisinin ve tüm ata düğümlerini içerir ve ana düğümlerden alt düğümlere doğrudan kenarları içeren karşılık gelen bağlantılar kümesidir. Hastalığın anlamsal değeri şu şekilde tanımlanır:


Ağırlıklı K - Bilinen en yakın komşulara ve ağ tutarlılığı projeksiyonuna dayalı miRNA-hastalık ilişkilerinin tahmini

MikroRNA'lar (miRNA), birçok farklı hastalığın oluşumunda ve ilerlemesinde etkili olan kodlayıcı olmayan RNA moleküllerinin bir türüdür. Çeşitli araştırmalar, miRNA'ların karmaşık insan hastalıklarının önlenmesinde, teşhisinde ve tedavisinde önemli bir rol oynadığını bildirmiştir. Son yıllarda araştırmacılar, miRNA'lar ve hastalıklar arasındaki potansiyel ilişkileri bulmak için muazzam bir çaba sarf ettiler. Yeni miRNA-hastalık ilişkilerini bulmak için kullanılan deneysel teknikler zaman alıcı ve pahalı olduğundan, birçok hesaplama tekniği geliştirilmiştir. Bu çalışmada, bilinen miRNA-hastalık ilişkileri, miRNA'nın işlevsel benzerliği ve hastalık anlamsal benzerliği gibi çeşitli bilgi türleri kullanılarak yeni miRNA-hastalık ilişkilerini tahmin etmek için Ağırlıklı K-Bilinen Komşular ve Ağ Tutarlılık Projeksiyon teknikleri önerilmiştir. Ortalama AUC 0.9037 ve 0.9168, yöntemimizde sırasıyla 5 kat ve bir dışarıda bırakma çapraz doğrulama ile hesaplandı. Önerilen tekniğimizin performansını kanıtlamak için meme, akciğer ve kolon neoplazmaları vaka çalışmaları uygulandı ve sonuçlar bu yöntemin öngörü güvenilirliğini doğruladı. Bu nedenle, bildirilen deneysel sonuçlar, önerilen yöntemimizin miRNA'lar ve hastalıklar arasındaki potansiyel ilişkileri ortaya çıkarmak için güvenilir bir hesaplama modeli olarak kullanılabileceğini göstermiştir.


İTÇepidermolizis bullosa müktesebatı
eQTLİfade nicel özellik lokus/lokusu
lncRNAUzun kodlamayan RNA
miRNAmikro RNA
QTLNicel özellik lokus/lokusu
SnoRNAKüçük nükleolar RNA
SnRNAKüçük nükleer RNA

Ek dosya

Analizin iş akışını açıklayan akış şeması. Akış şeması, miRNA'ların düzenlenmesini ve hastalık fenotipine katkılarını anlamak için gerçekleştirilen analize genel bir bakış sağlar. Şekil S2 MiR-501'in epistasisi için IPA yazılımı aracılığıyla erişilen etkileşim ağı. Grafik, kromozom 1 ve kromozom 2'deki miRNA miR-501'in epistasis taramasından tanımlanan etkileşimli genleri göstermektedir. Grafik, sarı renkli genlerin kromozom 2 üzerindeki lokustan ve yeşil lokustan olduğu iki lokus arasındaki bilinen tüm gen etkileşimlerini göstermektedir. kromozom 1. Kırmızı çizgi miR-501'in düzenlenmesi için olası yolu gösterir. Şekil S3 EBA ve normal murin derisinde miR-223 ekspresyonunun qRT-PCR doğrulaması. (ZIP 637 kb)


Elektronik ek materyal çevrimiçi olarak https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5015282 adresinde mevcuttur.

Orijinal yazar ve kaynağın belirtilmesi koşuluyla, sınırsız kullanıma izin veren Creative Commons Atıf Lisansı http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ koşulları altında Royal Society tarafından yayınlanmıştır.

Referanslar

Hosaka T, Yamashita T, Tamaoka A, Kwak S

. Sporadik amyotrofik lateral skleroz ve diğer nörodejeneratif hastalıkların biyobelirteçleri olarak 2019 Hücre dışı RNA'lar. Int. J. Mol. bilim 20, 3148. (doi:10.3390/ijms20133148) Crossref, ISI, Google Akademik

. ALS hastaları için L-serin'in 2017 Faz I klinik denemesi . Amyotrof. Yanal Skler. Ön. Dejener. 18, 107-111. (doi:10.1080/21678421.2016.1221971) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2006 ALS'de potansiyel BOS biyobelirteçlerinin belirlenmesi . Nöroloji 66, 1218-1222. (doi:10.1212/01.wnl.0000203129.82104.07) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2001 Amyotrofik lateral sklerozlu hastalarda trombosit glutamat alımında azalma . Nöroloji 56, 270-272. (doi:10.1212/WNL.56.2.270) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2015 Plazma nörofilament ağır zincir seviyeleri ve amyotrofik lateral sklerozda hastalık ilerlemesi: Uzunlamasına bir çalışmadan içgörüler. J. Neurol. Nöroşirürji. Psikiyatri 86, 565-573. (doi:10.1136/jnnp-2014-307672) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Labra J, Menon P, Byth K, Morrison S, Vucic S

. 2016 Hastalık ilerleme hızı: ALS'de prognostik bir biyobelirteç. J. Neurol. Nöroşirürji. Psikiyatri 87, 628-632. (doi:10.1136/jnnp-2015-310998) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Shepheard SR, Wuu J, Cardoso M, Wiklendt L, Dinning PG, Chataway T, Schultz D, Benatar M, Rogers ML

. 2017 İdrar p75ECD: ALS'de prognostik, hastalık ilerlemesi ve farmakodinamik biyobelirteç. Nöroloji 88, 1137-1143. (doi:10.1212/WNL.0000000000003741) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

2019 ALS'de nörofilamentlerin teşhis ve prognostik performansı . Ön. Nörol. 9, 1167. (doi:10.3389/fneur.2018.01167) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Simpson EP, Henry YK, Henkel JS, Smith RG, Appel SH

. 2004 ALS hastalarının serumlarında artan lipid peroksidasyonu: hastalık yükünün potansiyel bir biyobelirteci. Nöroloji 62, 1758-1765. (doi:10.1212/WNL.62.10.1758) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Boylan K, Yang C, Crook J, Overstreet K, Heckman M, Wang Y, Borchelt D, Shaw G

. 2009 ALS modeli kemirgenlerin ve ALS hastalarının kanındaki fosforile aksonal nörofilament H alt biriminin (pNF-H) immünoreaktivitesi: potansiyel bir ALS biyobelirteç olarak kan pNF-H'nin değerlendirilmesi. J. Neurochem. 111, 1182-1191. (doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06386.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Wilson ME, Bumaza I, Lacomis D, Bowser R

. 2010 Sistatin C: amyotrofik lateral skleroz için aday bir biyobelirteç. PLoS BİR 5, e15133. (doi:10.1371/journal.pone.0015133) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Bede P, Bokde ALW, Byrne S, Elamin M, Fagan AJ, Hardiman O

. ALS'de 2012 Omurilik belirteçleri: teşhis ve biyobelirteç konuları. Amyotrof. Yanal Skler. 13, 407-415. (doi:10.3109/17482968.2011.649760) Crossref, PubMed, Google Akademik

. ALS ilerlemesini değerlendirmek için bir biyobelirteç olarak 2012 Elektrik empedans miyografisi. Amyotrof. Yanal Skler. 13, 439-445. (doi:10.3109/17482968.2012.688837) Crossref, PubMed, Google Akademik

Tarasiuk J, Kułakowska A, Drozdowski W, Kornhuber J, Lewczuk P

. Amyotrofik lateral sklerozda 2012 BOS belirteçleri. J. Nöral Transm. 119, 747-757. (doi:10.1007/s00702-012-0806-y) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Feneberg E, Steinacker P, Lehnert S, Schneider A, Walther P, Thal DR, Linsenmeier M, Ludolph AC, Otto M

. 2014 Serbest TDP-43'ün nörodejeneratif hastalıklarda tanı aracı olarak sınırlı rolü. Amyotrof. Yanal Skler. Ön. Dejener. 15, 351-356. (doi:10.3109/21678421.2014.905606) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2015 Nörofilament hafif zincir: amyotrofik lateral sklerozda prognostik bir biyobelirteç. Nöroloji 84, 2247-2257. (doi:10.1212/WNL.0000000000001642) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

2012 Amyotrofik lateral sklerozda BOS proteom değişikliklerinin izlenmesi: yeni bir belirteç panelinin kliniğe çevrilmesindeki engeller ve perspektifler. PLoS BİR 7, e44401. (doi:10.1371/journal.pone.0044401) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2018 Ekstraselüler veziküller çalışmaları için minimum bilgi 2018 (MISEV2018): Uluslararası Hücre Dışı Veziküller Derneği'nin bir konum beyanı ve MISEV2014 kılavuzlarının güncellemesi . J. Ekstra hücre. veziküller 7, 1535750. (doi:10.1080/20013078.2018.1535750) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Cheruiyot C, Pataki Z, Ramratnam B, Li M

. 2018 Eksozomların proteomik analizi ve HIV-1 enfeksiyonundaki uygulaması. Proteomik Kliniği. Uygulama 12, 1700142. (doi:10.1002/prca.201700142) Crossref, ISI, Google Akademik

. Multipl skleroz hastalarında tedavi yanıtının izlenmesi için prognostik bir araç olarak 2018 Exosome ile ilişkili miRNA profili. FASEB J. 32, 4241-4246. (doi:10.1096/fj.201701533R) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Meng Y, Sun J, Wang X, Hu T, Ma Y, Kong C, Piao H, Yu T, Zhang G

. 2019 Exosomes: meme kanseri teşhisi için umut verici bir yol. Teknoloji. Kanser Araş. Davranmak. 18, 1533033818821421. (doi:10.1177/1533033818821421) Crossref, ISI, Google Akademik

Shi M, Jiang Y, Yang L, Yan S, Wang Y-G, Lu X-J

. 2018 Azalan serum eksozomal miR-638 seviyeleri, hepatoselüler karsinomda kötü prognozu öngörmektedir. J. Hücre. Biyokimya. 119, 4711-4716. (doi:10.1002/jcb.26650) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Chen B, Xia Z, Deng YN, Yang Y, Zhang P, Zhu H, Xu N, Liang S

. 2019 Kolorektal kanser teşhisi ve prognozu için ortaya çıkan mikroRNA biyobelirteçleri. Biol'u açın. 9, 180212. (doi:10.1098/rsob.180212) Bağlantı, ISI, Google Akademik

Wu HZY, Ong KL, Seeher K, Armstrong NJ, Thalamuthu A, Brodaty H, Sachdev P, Mather K

. 2015 Alzheimer hastalığının biyobelirteçleri olarak dolaşan mikroRNA'lar: sistematik bir inceleme. J. Alzheimer Dis. 49, 755-766. (doi:10.3233/JAD-150619) Crossref, ISI, Google Akademik

Zheng X, Zhang Y, Yue P, Liu L, Wang C, Zhou K, Hua Y, Wu G, Li Y

. 2019 Sistemik lupus eritematozusta dolaşımdaki miRNA'ların tanısal önemi. PLoS BİR 14, e0217523. (doi:10.1371/journal.pone.0217523) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2019 Travmatik beyin hasarında MicroRNA biyobelirteçlerinin gözden geçirilmesi. J. Uzm. Nörobilim. 13, 117906951983228. (doi:10.1177/1179069519832286) Crossref, ISI, Google Akademik

Zhou SS, Jin JP, Wang JQ, Zhang ZG, Freedman JH, Zheng Y, Cai L

. Kardiyovasküler hastalıklarda 2018 MiRNAS: potansiyel biyobelirteçler, terapötik hedefler ve zorluklar inceleme makalesi. Acta Pharmacol. Günah. 39, 1073-1084. (doi:10.1038/aps.2018.30) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Roser AE, Caldi Gomes L, Schünemann J, Maass F, Lingor P

. 2018 Parkinson hastalığı için tanısal biyobelirteçler olarak dolaşan miRNA'lar. Ön. Nörobilim. 12, 625. (doi:10.3389/fnins.2018.00625) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Piket E, Zheleznyakova GY, Kular L, Jagodic M

. 2019 Multipl sklerozda önemli oyuncular, biyobelirteçler ve terapötik hedefler olarak kodlamayan küçük RNA'lar: kapsamlı bir genel bakış. J. Otoimmün. 101, 17-25. (doi:10.1016/j.jaut.2019.04.002) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Vaishya S, Sarwade RD, Seshadri V

. 2018 Prediyabet, diyabet ve ilgili komplikasyonlar için yeni biyobelirteçler olarak MicroRNA, proteinler ve metabolitler. Ön. endokrinol. (Lozan) 9, 180. (doi:10.3389/fendo.2018.00180) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Mustapic M, Eitan E, Werner JKJ, Berkowitz ST, Lazaropoulos MP, Tran J, Goetzl EJ, Kapogiannis D

. 2017 Nöronal orijin için zenginleştirilmiş plazma hücre dışı veziküller: beyin patolojik süreçlerine potansiyel bir pencere. Ön. Nörobilim. 11, 278. (doi:10.3389/FNINS.2017.00278) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL

. 2000 El Escorial yeniden ziyaret edildi: amyotrofik lateral skleroz tanısı için gözden geçirilmiş kriterler . Amyotrof. Yanal Skler. 1, 293-299. (doi:10.1080/146608200300079536) Google Akademik

. 2011 Cutadapt, adaptör dizilerini yüksek verimli dizileme okumalarından kaldırır. EMBnet.dergisi 17, 10. (doi:10.14806/ej.17.1.20) Crossref, Google Akademik

. 2012 Bowtie 2 ile hızlı boşluklu okuma hizalaması. Nat. yöntemler 9, 357-359. (doi:10.1038/nmeth.1923) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Robinson MD, McCarthy DJ, Smyth GK

. 2009 edgeR: dijital gen ekspresyon verilerinin diferansiyel ekspresyon analizi için bir biyoiletken paketi. biyoinformatik 26, 139-140. (doi:10.1093/bioinformatics/btp616) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2010 RNA-seq verilerinin diferansiyel ekspresyon analizi için bir ölçekleme normalleştirme yöntemi. Genom Biol. 11, R25. (doi:10.1186/gb-2010-11-3-r25) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Kozomara A, Griffiths-Jones S

. 2014 miRBase: derin sıralama verilerini kullanarak yüksek güvenilirliğe sahip mikroRNA'lara açıklama ekleme . Nükleik Asitler Araş. 42, D68-D73. (doi:10.1093/nar/gkt1181) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2009 MIQE yönergeleri: nicel gerçek zamanlı PCR deneylerinin yayınlanması için minimum bilgi. Klinik. Kimya 55, 611-622. (doi:10.1373/clinchem.2008.112797) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Andersen CL, Jensen JL, Ørntoft TF

. 2004 Gerçek zamanlı kantitatif ters transkripsiyon-PCR verilerinin normalleştirilmesi: mesane ve kolon kanseri veri setlerine uygulanan normalizasyona uygun genleri tanımlamak için model tabanlı bir varyans tahmini yaklaşımı. Kanser Araş. 64, 5245-5250. (doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-0496) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Vandesompele J, De Preter K, Pattyn F, Poppe B, Van Roy N, De Paepe A, Speleman F.

2002 Çoklu dahili kontrol genlerinin geometrik ortalaması ile gerçek zamanlı nicel RT-PCR verilerinin doğru normalleştirilmesi. Genom Biol. 3, ARAŞTIRMA0034. (doi:10.1186/gb-2002-3-7-research0034) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2013 Hücre dışı vezikül araştırmalarında numune toplama, izolasyon ve analiz yöntemlerinin standardizasyonu. J. Ekstra hücre. veziküller 2, 20360. (doi:10.3402/jev.v2i0.20360) Crossref, Google Akademik

Hill AF, Pegtel DM, Lambertz U, Leonardi T, O'Driscoll L, Pluchino S, Ter-Ovanesyan D, Nolte-'t Hoen ENM

. 2013 ISEV pozisyon belgesi: hücre dışı vezikül RNA analizi ve biyoinformatik . J. Ekstra hücre. veziküller 2, 22859. (doi:10.3402/jev.v2i0.22859) Crossref, Google Akademik

Katsu M, Hama Y, Utsumi J, Takashina K, Yasumatsu H, Mori F, Wakabayashi K, Shoji M, Sasaki H

. Amyotrofik lateral sklerozlu hastalardan alınan plazmada nöron kaynaklı hücre dışı veziküllerin 2019 MicroRNA ekspresyon profilleri. Nörobilim. Lett. 708, 134176. (doi:10.1016/j.neulet.2019.03.048) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2012 Eşsiz bir mikroRNA gen imzası ile modüle edici inflamatuar monositleri murin ALS'yi iyileştirir. J. Clin. Yatırım. 122, 3063-3087. (doi:10.1172/JCI62636) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

De Felice B, Guida M, Guida M, Coppola C, De Mieri G, Cotrufo R.

2012 Sporadik amyotrofik lateral sklerozdan lökositlerde bir miRNA imzası. Gen 508, 35-40. (doi:10.1016/j.gene.2012.07.058) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. Amyotrofik lateral skleroz (ALS) için potansiyel biyobelirteçler olarak 2017 Serum miRNA'ları miR-206, 143-3p ve 374b-5p . Nörobiyol. yaşlanma 55, 123-131. (doi:10.1016/j.neurobiolaging.2017.03.027) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Liguori M, Nuzziello N, Introna A, Consiglio A, Licciulli F, D'Errico E, Scarafino A, Distaso E, Simone IL

. 2018 Sporadik amyotrofik lateral sklerozlu hastaların periferik kanındaki mikroRNA'ların ve hedef gen ağlarının düzensizliği. Ön. Mol. Nörobilim. 11, 288. (doi:10.3389/fnmol.2018.00288) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2018 Amyotrofik lateral sklerozda serum mikronları ve klinik parametrelerin korelasyonu . kas siniri 58, 261-269. (doi:10.1002/mus.26106) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Vrabec K, Boštjančič E, Koritnik B, Leonardis L, Dolenc Grošelj L, Zidar J, Rogelj B, Glavač D, Ravnik-Glavač M

. 2018 Sporadik ALS hastalarının lökositlerinde birkaç miRNA'nın ve konak genleri AATK ve DNM2'nin farklı ekspresyonu . Ön. Mol. Nörobilim. 11, 106. (doi:10.3389/fnmol.2018.00106) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2014 miR-338-3p, sporadik amyotrofik lateral skleroz hastalarından alınan kan, CFS, serum ve omurilikte aşırı eksprese edilir. nörogenetik 15, 243-253. (doi:10.1007/s10048-014-0420-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Toivonen JM, Manzano R, Oliván S, Zaragoza P, García-Redondo A, Osta R

. 2014 MicroRNA-206: amyotrofik lateral skleroz için potansiyel bir dolaşımdaki biyobelirteç adayı. PLoS BİR 9, e89065. (doi:10.1371/journal.pone.0089065) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Takahashi I, Hama Y, Matsushima M, Hirotani M, Kano T, Hohzen H, Yabe I, Utsumi J, Sasaki H

. 2015 Plazma mikroRNA'larının sporadik amyotrofik lateral sklerozun bir biyolojik belirteci olarak tanımlanması. Mol. Beyin 8, 67. (doi:10.1186/s13041-015-0161-7) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Chen Y, Wei Q, Chen X, Li C, Cao B, Ou R, Hadano S, Shang H-F

. 2016 Sporadik amyotrofik lateral sklerozdan lökositlerde miRNA ekspresyonunun sapması. Ön. Mol. Nörobilim. 9, 69. (doi:10.3389/fnmol.2016.00069) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

de Andrade HMT, de Albuquerque M, Avansini SH, de Rocha SC, Dogini DB, Nucci A, Carvalho B, Lopes-Cendes I

. 2016 MicroRNA'lar-424 ve 206, spinal başlangıçlı amyotrofik lateral sklerozda potansiyel prognostik belirteçlerdir. J. Neurol. bilim 368, 19-24. (doi:10.1016/j.jns.2016.06.046) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Tasca E, Pegoraro V, Merico A, Angelini C

. 2016 ALS'de kas farklılaşması ve atrofinin biyobelirteçleri olarak dolaşan mikroRNA'lar. Klinik. Nöropatol. 35, 22-30. (doi:10.5414/NP300889) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2017 Nörodejeneratif hastalıkların tespiti ve farklılaşması için yeni biyobelirteçler olarak dolaşan beyin açısından zenginleştirilmiş mikroRNA'lar. Alzheimer Arş. orada. 9, 1-13. (doi:10.1186/s13195-017-0316-0) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Waller R, Wyles M, Heath PR, Kazoka M, Wollff H, Shaw PJ, Kirby J

. 2018 Sporadik amyotrofik lateral skleroz beyin omurilik sıvısının küçük RNA dizilimi, nöral ve glial aktivite ile ilgili farklı şekilde eksprese edilmiş miRNA'ları ortaya çıkarır. Ön. Nörobilim. 11, 731. (doi:10.3389/fnins.2017.00731) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Benoist M, Palenzuela R, Rozas C, Rojas P, Tortosa E, Morales B, González-Billault C, Ávila J, Esteban JA

. 2013 MAP1B'ye bağımlı Rac aktivasyonu, uzun süreli depresyon sırasında AMPA reseptör endositozu için gereklidir. EMBO J. 32, 2287-2299. (doi:10.1038/emboj.2013.166) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2012 monosit fonksiyonel heterojenliğinin miR-146a ve Relb tarafından düzenlenmesi. Hücre Temsilcisi 1, 317-324. (doi:10.1016/j.celrep.2012.02.009) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2013 mGluR'ye bağlı MAP1B çevirisinin ve AMPA reseptör endositozunun microRNA miR-146a-5p ile modülasyonu. J. Neurosci. 33, 9013-9020. (doi:10.1523/JNEUROSCI.5210-12.2013) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Sison SL, Patitucci TN, Ruhban Okulu ER, Villalon E, Lorson CL, Ebert AD

. Spinal müsküler atrofide motor nöron kaybının bir aracısı olarak 2017 Astrosit tarafından üretilen miR-146a . Hımm. Mol. Genet. 26, 3409-3420. (doi:10.1093/hmg/ddx230) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Lu Y, Cao DL, Jiang BC, Yang T, Gao YJ

. 2015 MicroRNA-146a-5p, omurilikteki TRAF6 sinyalini baskılayarak nöropatik ağrıyı hafifletir. Beyin. Davran. bağışık. 49, 119-129. (doi:10.1016/j.bbi.2015.04.018) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Iyer A, Zurolo E, Prabowo A, Fluiter K, Spliet WGM, van Rijen PC, Gorter JA, Aronica E.

2012 MicroRNA-146a: astrosit aracılı inflamatuar yanıtın önemli bir düzenleyicisi. PLoS BİR 7, e44789. (doi:10.1371/journal.pone.0044789) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2012 Otoimmün hastalıklarla microRNA-146a Derneği. Enflamasyon 35, 1525-1529. (doi:10.1007/s10753-012-9467-0) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Cui JG, Li YY, Zhao Y, Bhattacharjee S, Lukiw WJ

. 2010 Stresli insan astroglial hücrelerinde ve Alzheimer hastalığında Interlökin-1 reseptörü ile ilişkili Kinaz-1 (IRAK-1) ve IRAK-2'nin microRNA-146a ve NF-κB tarafından farklı düzenlenmesi. J. Biol. Kimya 285, 38 951-38 960. (doi:10.1074/jbc.M110.178848) Crossref, ISI, Google Akademik

. 2008 Alzheimer hastalığı beynindeki ve BOS'taki miRNA değişikliklerinin belirlenmesi, varsayılan biyobelirteçler ve hastalık yollarına ilişkin içgörüler sağlar. J. Alzheimer Dis. 14, 27-41. (doi:10.3233/JAD-2008-14103) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. İnsan beyninde 2009 Mikro-RNA bolluğu ve stabilitesi: Alzheimer hastalığı temporal lob neokorteksinde spesifik değişiklikler. Nörobilim. Lett. 459, 100-104. (doi:10.1016/j.neulet.2009.04.052) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Kiko T, Nakagawa K, Tsuduki T, Furukawa K, Arai H, Miyazawa T

. Alzheimer hastalığı için potansiyel belirteçler olarak plazma ve beyin omurilik sıvısındaki 2014 MikroRNA'lar. J. Alzheimer Dis. 39, 253-259. (doi:10.3233/JAD-130932) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Müller M, Kuiperij HB, Claassen JA, Küsters B, Verbeek MM

. Alzheimer hastalığında 2014 MikroRNA'lar: hipokampus ve hücresiz beyin omurilik sıvısında diferansiyel ekspresyon. Nörobiyol. yaşlanma 35, 152-158. (doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.005) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2015 Serum MicroRNA profilleri, Alzheimer hastalığının teşhisi için yeni biyobelirteçler olarak hizmet eder. Dis. işaretçiler 2015, 625659. (doi:10.1155/2015/625659) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2014 Isı şoku proteinlerine spesifik afiniteye sahip sentetik bir peptit kullanılarak hücre kültürü ve biyolojik sıvılardan hücre dışı veziküllerin hızlı izolasyonu. PLoS BİR 9, e110443. (doi:10.1371/journal.pone.0110443) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2019 Amyotrofik lateral skleroz hastalarından toplanan hücre dışı veziküllerde dolaşan bir miRNA imzasının tanımlanması. Beyin Araş. 1708, 100-108. (doi:10.1016/j.brainres.2018.12.016) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Hua YJ, Tang ZY, Tu K, Zhu L, Li YX, Xie L, Xiao HS

. 2009 Sıçan nöral dokusunda spesifik olarak eksprese edilen miRNA'ların tanımlanması ve hedef tahmini. BMC Genomik 10, 214. (doi:10.1186/1471-2164-10-214) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Liu G, Detloff MR, Miller KN, Santi L, Houlé JD

. 2012 Egzersiz, omurilik yaralanmasından sonra sıçanlarda PTEN/mTOR yolunu etkileyen mikroRNA'ları modüle eder. Tecrübe. Nörol. 233, 447-456. (doi:10.1016/j.expneurol.2011.11.018) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. Huntington hastalığı beynindeki 2015 MiR-10b-5p ifadesi, başlangıç ​​yaşı ve striatal tutulumun derecesi ile ilgilidir. BMC Med. genomik 8, 1-14. (doi:10.1186/s12920-015-0083-3) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Varendi K, Kumar A, Härma MA, Andressoo JO

. 2014 MIR-1, miR-10b, miR-155 ve miR-191, BDNF'nin yeni düzenleyicileridir. Hücre. Mol. Hayat Bilimi. 71, 4443-4456. (doi:10.1007/s00018-014-1628-x) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Li Y, Yui D, Luikart BW, McKay RM, Li Y, Rubenstein JL, Parada LF

. 2012 Beyin kaynaklı nörotrofik faktör-TrkB sinyalinin koşullu ablasyonu, striatal nöron gelişimini bozar. Proc. Natl Acad. bilim Amerika Birleşik Devletleri 109, 15 491-15 496. (doi:10.1073/pnas.1212899109) Crossref, ISI, Google Akademik

Buchman AS, Yu L, Boyle PA, Schneider JA, De Jager PL, Bennett DA.

2016 Daha yüksek beyin BDNF gen ifadesi, yaşlı yetişkinlerde daha yavaş bilişsel gerileme ile ilişkilidir. Nöroloji 86, 735-741. (doi:10.1212/WNL.0000000000002387) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Sadanand A, Janardhanan A, Vanisree AJ, Pavai T

. 2018 Lenfositlerde Nörotrofin Ekspresyonu: Parkinson hastalığı, amyotrofik lateral skleroz ve atakside dejenerasyonun güçlü bir göstergesi . J. Mol. Nörobilim. 64, 224-232. (doi:10.1007/s12031-017-1014-x) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2015 miR-29'un iki yüzü . J. Kardiyovask. Med. 16, 480-490. (doi:10.2459/JCM.0000000000000246) Crossref, Google Akademik

. Otizmli çocuklarda 2014 Serum microRNA profilleri. Mol. Otizm 5, 40. (doi:10.1186/2040-2392-5-40) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Moreau MP, Bruse SE, David-Rus R, Buyske S, Brzustowicz LM

. 2011 Şizofreni ve bipolar bozukluğu olan bireylerden alınan ölüm sonrası beyin örneklerinde değiştirilmiş mikroRNA ekspresyon profilleri. Biol. Psikiyatri 69, 188-193. (doi:10.1016/j.biopsych.2010.09.039) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

. 2013 Alzheimer hastalarının kan bazlı 12-miRNA imzası . Genom Biol. 14, R78. (doi:10.1186/gb-2013-14-7-r78) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Erken evre Parkinson hastalığı için potansiyel tanı araçları olarak beyin omurilik sıvısında 2018 miRNA tabanlı imzalar. oncotarget 9, 17 455-17 465. (doi:10.18632/oncotarget.24736) Crossref, Google Akademik

Pallarès-Albanell J, Zomeño-Abellán MT, Escaramís G, Pantano L, Soriano A, Segura MF, Martí E

. 2019 Yüksek verimli bir tarama, nöronal bakımı ve/veya oksidatif strese yanıtı etkileyen mikroRNA inhibitörlerini tanımlar. Mol. Orada. Nükleik asitler 17, 374-387. (doi:10.1016/j.omtn.2019.06.007) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Kruman II, Pedersen WA, Springer JE, Mattson MP

. 1999 ALS'ye bağlı Cu / Zn-SOD mutasyonu, artan oksidatif stres ve bozulmuş kalsiyum homeostazını içeren bir mekanizma ile motor nöronların eksitotoksisiteye karşı savunmasızlığını arttırır. Tecrübe. Nörol. 160, 28-39. (doi:10.1006/exnr.1999.7190) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik

Bao N, Fang B, Lv H, Jiang Y, Chen F, Wang Z, Ma H

. 2018 miR-199a-5p'nin yukarı regülasyonu, Sıçan'da ECE1'in aşağı regülasyonu yoluyla omuriliği iskemi/reperfüzyonun neden olduğu yaralanmaya karşı korur. Hücre. Mol. Nörobiyol. 38, 1293-1303. (doi:10.1007/s10571-018-0597-2) Crossref, PubMed, ISI, Google Akademik


Tartışma

Bu çalışmada, insan hastalıklarıyla ilgili miRNA'ları tahmin etmek için FCMDAP'yi geliştirdik. FCMDAP, bilinen miRNA-mRNA etkileşim bilgilerine dayanan karşılıklı bilgileri kullanarak miRNA'lar arasındaki benzerliği hesaplar ve bir miRNA alanı oluşturmak için miRNA ailesi bilgilerini ekler. FCMDAP, bir hastalık alanı oluşturmak için hastalık-gen etkileşimine dayalı hastalık fonksiyonel benzerliğini ve MeSH'den DAG'ye dayalı hastalık semantik benzerliğini birleştirir. FCMDAP, miRNA ile hastalık arasındaki ilişki puanlarını miRNA ve hastalık alanlarından bütünleştirir. miRNA ve hastalık arasındaki ilişki skorları, k en benzer komşu öneri algoritması ve miRNA küme bilgisi miRNA alanına eklenir. NSIM ve diğer yöntemler gibi, FCMDAP da miRNA ağı ve hastalık ağı oluşturarak bilinmeyen ilişkileri tahmin eder.Ancak bu süreçte miRNA ve hastalığın benzerlik hesaplama süreci birbirinden bağımsızdır. miRNA-mRNA etkileşimi, miRNA ailesi bilgisi, hastalık-gen etkileşimi, miRNA benzerliğini hesaplamak için MeSH'den DAG ve hastalık benzerliği dahil olmak üzere çok sayıda veri türü dikkate alınır ve tahmin yalnızca bilinen miRNA-hastalık ilişkilerine bağlı değildir, böylece benzerlik hesaplamalarının doğruluğu. Kullanmak k en benzer komşu öneri algoritması ve miRNA küme bilgisi, tahmin sonuçlarını daha makul hale getirir ve tahmin performansını artırır.

LOOCV ve vaka araştırması, FCMDAP'nin miRNA-hastalık ilişkilerini tahmin etmede mükemmel performans sergilediğini göstermektedir. FCMDAP, ilgili herhangi bir miRNA bilgisi olmadan hastalıkları ve herhangi bir ilgili hastalık bilgisi olmadan miRNA'ları tahmin etmede tatmin edici bir performans gösterir. İzole edilmiş hastalıkları ve izole edilmiş miRNA'ları tahmin etmek için FCMDAP'nin ortalama AUC'si sırasıyla 0.8417 ve 0.8944'tür. İzole akciğer neoplazmaları için, tahmin edilen ilk 50 miRNA'da tahmin doğruluğu %100'e ulaştı. İzole edilmiş hsa-mir-93 için, ilk 10 hastalıkta tahmin doğruluğu %90'a ulaştı.

Ancak, FCMDAP aşağıdaki sınırlamaları sunar. miRNA'larla etkileşime giren diğer biyomoleküller dikkate alınabilirse miRNA benzerliği daha da geliştirilebilir. FCMDAP deneysel olarak doğrulanmış miRNA-hastalık ilişkileri üzerinde geliştirildiğinden, miRNA-hastalık ilişkileri deneysel olarak doğrulanabilir, böylece FCMDAP'nin performansı iyileştirilir.


Videoyu izle: micro ARN (Haziran 2022).