Bilgi

Bağırsakların mikrobiyal ekosistemi neden patojenler tarafından bozulmaya karşı bu kadar hassastır?

Bağırsakların mikrobiyal ekosistemi neden patojenler tarafından bozulmaya karşı bu kadar hassastır?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Tüm hesaplardan, sanki Escherichia, enterobakter, vb. insan bağırsağında yaşayan ve gelişen oldukça iyi yerleşmiştir. Bu mikrobiyal popülasyonların genellikle bir ekosistem olarak analiz edildiğini biliyorum.

Beni şaşırtan şey, küçük gıda zehirlenmelerinin tüm ekosistemi alt üst edebilecekmiş gibi görünmesi. yüzeysel olarak biliyorum Clostridium Muhalifler, mide asidinden geçtikten sonra canlı kaldıkları için savaşıyor, ancak bu popülasyonlar neden diğer istilacı bakterilere karşı bu kadar hassas?


İki tür gıda zehirlenmesi vardır:

beslenme zehirlenmesi

Bu, bazı toksinlerle kirlenmiş yiyecekleri tükettiğinizde ortaya çıkar ve bunlar zehirlenme semptomlarının gelişmesinden sorumludur. Bu toksinlerin kaynak organizmaları artık mevcut olmayabilir (örneğin, pişirme sırasında ısıtılarak öldürülür). Bu durumda, herhangi bir yabancı organizmanın bağırsağa büyük bir istilası yoktur.

Sindirim toksiko-enfeksiyonu

Bu, mikroorganizmalarla kirlenmiş yiyecekleri yerseniz olur ve bunlar, sindirim sisteminizde kitlesel olarak çoğalmaya başlar ve zehirlenme belirtilerine neden olur. Bakterilerin büyük miktarda alımı (2-3 kaşık kontamine gıda bile milyonlarca bakteri içerebilir, örneğin stafilokok kontamine günlük ürünlerinde). Bu durumda, önemli miktarda yabancı mikroorganizmanın girmesi nedeniyle bağırsak mikroflorasının dengesi çarpıcı biçimde değişir.

Bu nedenle, zehirlenme "küçük" gibi görünse bile (örneğin semptomları o kadar dramatik değildir), bağırsakları işgal eden farklı miktarlarda bakteri olabilir.

Buradaki ikinci önemli nokta, özellikle aşırı ishal durumunda, bağırsaklardan bazı "iyi" bakterilerin yıkanmasına yol açan ishale bağlı olarak bağırsağın artan boşalmasıdır. Yeni gelen bakteriler mutlaka normal mikroflorada bulunanlar değildir ve mikrofloranın tekrar homeostaza ulaşması günler hatta haftalar alır.

Son bir nokta: Zehirlenme olmasa bile mikroflora değişir ve farklı bakteri fraksiyonlarının miktarı zamanla değişebilir. Bu normaldir ve yeme alışkanlıklarınıza, çevrenize, bağışıklık durumunuza ve diğer birçok faktöre bağlıdır.


İstendiği gibi, bunu tam bir cevap haline getirmek.

Dikkate alınması gereken üç şey:

  1. "Bağırsak mikroflorasındaki değişiklikler" sadece farklı, agresif bakteri türlerinin istilası olmak zorunda değildir. Bağırsak floramızdaki en yaygın ve en dramatik değişiklik biçimlerinden biri kendimize yaptığımız bir şeydir: antibiyotikler. Çoğu ekosistem, mikro veya makro, sürekli bir yangın bombasına eşdeğerde oldukça savunmasızdır.
  2. Bağırsak mikroflorasının bozulmasından yararlanan bazı "zararlı bakteriler", söz konusu floranın kurucu bileşenleridir. Clostridium difficile birçok insanın normal florasının bir parçasıdır - ve birçokları tarafından olaysız olarak geçici olarak edinilir - ancak çevre antibiyotikler, peptik asit baskılayıcılar veya diğer bazı faktörler tarafından yeterince bozulduğunda çoğalır ve hastalığa neden olur.
  3. Size korkunç gelse de, birçok GI hastalığı, vücut enfeksiyonu temizlemeden önce gerçekten sadece geçici bir istiladır ve yalnızca marjinal olarak yıkıcıdır veya hiç rahatsız edici değildir. Bu, gerçek organizma olmadan toksinlerin alınmasını veya norovirüs gibi, küçük miktarların bile sizi hasta edecek kadar düşük bulaşıcı doza sahip olmasını içerebilir.

Bağırsak mikrobiyomu

Gail AM Cresci PhD, RDN, CNSC , Kristin Izzo MS, RDN, CNSC , Yetişkin Kısa Bağırsak Sendromunda , 2019

Tanıtım

Moleküler biyolog Joshua Lederberg tarafından tanımlandığı şekliyle bağırsak mikrobiyomu, mikroorganizmaların, bakterilerin, virüslerin, protozoaların ve mantarların ve bunların gastrointestinal kanalda (GIT) bulunan kolektif genetik materyalinin toplamıdır. Bağırsak mikrobiyotası, GIT'de bulunan tüm bakteriler, kommensal ve patojenlerden oluşur. Son on yılda, bağırsak mikrobiyotası, metabolizma, bağışıklık ve nöroendokrin tepkiler üzerindeki etkiler dahil olmak üzere potansiyel bağırsak mikrobu-konak etkileşimleri için araştırılmıştır. Bağırsak mikrobiyotası, besin ve mineral emiliminde, enzimlerin, vitaminlerin ve amino asitlerin sentezinde ve kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA'lar) üretiminde önemli bir rol oynar. Fermentasyon yan ürünleri asetat, propiyonat ve butirat, bağırsak sağlığı için önemlidir ve epitel hücreleri için enerji sağlar, epitelyal bariyer bütünlüğünü arttırır ve patojenlere karşı immünomodülasyon ve koruma sağlar. Mevcut araştırmalar, yerleşik bakteriyel gen fonksiyonunu ve insan sağlığı ve metabolizmasındaki potansiyel karşılık gelen rolü araştırmaktadır. Ek olarak, patojenik olmayan bakteri suşlarının, patojenik neden olan hastalıklara karşı bağışıklık tepkilerinin iyileşmesini teşvik edip edemeyeceğine dair çalışmalar devam etmektedir (Cresci ve Bawden, 2015).

İnsan bağırsak mikrobiyotası filum adı verilen birçok gruba ayrılır. Bağırsak mikrobiyotası esas olarak aşağıdakileri içeren dört ana filumdan oluşur: Firmicutes, Bakteriyodetler, Aktinobakteriler, ve proteobakteriler (Belizario ve Napolitano, 2015). Bakteriler ağız boşluğu, plasenta, vajina, deri ve GIT dahil olmak üzere insan vücudunu kolonize ederken, bakterilerin çoğunluğu GIT içinde bulunur ve ağırlıklı olarak anaerobik bakterilerin çoğu kolonda bulunur (Şekil 4.1). Bakteri varlığının büyüklüğü ve konak üzerindeki potansiyel etkileri hakkında bir perspektif elde etmek için, insan vücudu 20.000 ökaryotik gen ifade ederken, bağırsak mikrobiyomu 3,3 milyon prokaryotik gen ifade eder (NIH, 2012).

Şekil 4.1. Bağırsak mikrobiyota baskınlığı.

Bağırsak mikrobiyomunun gelişimi ve değişimi, doğum ve bebek besleme yöntemi, strese maruz kalma, çevre, diyet, ilaçlar, yaşam döngüsünün evresi ve eşlik eden hastalıklar gibi çeşitli faktörlerden etkilenir (Şekil 4.2). Disbiyoz, mikrobiyal toplulukta, kommensal bakteri çeşitliliğinin ve sayısının azalmasıyla sonuçlanan değişiklik olarak tanımlanmaktadır. Çalışmalar, bağırsak disbiyozu ile inflamatuar barsak hastalığı, metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık, obezite ve kanser gibi kronik sağlık durumları arasında ilişkiler olduğunu göstermektedir (Carding ve ark., 2015).

Şekil 4.2. Bağırsak mikrobiyomunu etkilediği bilinen faktörler.


Bağırsak Mikrobiyotası HIV Hastalığını Nasıl Etkiler?

HIV bir bağırsak hastalığıdır, virüsün cinsel yolla bulaşmasına ve kan ölçümlerine ve bulaştırıp öldürdüğü CD4+ T hücrelerine verilen tüm dikkat ile gözden kaybolması kolay bir kavramdır. Ancak sonuçta, tüm T hücrelerinin yaklaşık üçte ikisi, virüsün maruz kaldıktan sonra, hatta kanda ortaya çıkmadan önce yayıldığı bağırsağın lenfoid dokusunda bulunur.

Bununla birlikte, kan, örneklenmesi kolay olduğu ve tüm vücutta neler olup bittiğini geniş bir şekilde temsil ettiği için araştırma ve bakımın odak noktası olmuştur. Bağırsaklara erişmek çok daha zordur, bu yüzden çoğu, yalnızca kör ve istilacı araçlarla incelenebilen, kabaca tanımlanmış bir arazi olarak kalır. Ancak araştırmacılar, geçen Çarşamba günü Boston'daki Retrovirüsler ve Fırsatçı Enfeksiyonlar Konferansı'nda, hastalığı kavramada ve daha iyi müdahaleler tasarlamada bir sonraki ilerleme seviyesine ulaşmak için bağırsak ortamının daha iyi anlaşılmasının gerekli olacağını söyledi. Laboratuvarı mukozal immünolojiye odaklanan Washington Üniversitesi'nden (U.W.) bir patobiyolog olan Nichole Klatt, "Mikrobiyomu neden önemsiyoruz?" diye sordu. Konferans oturumunu organize eden ve başkanlık eden Klatt, HIV enfeksiyonunun yararlı bakterilerin sayısını ve çeşitliliğini azalttığını ve bağırsak üzerinde olumsuz etkileri olanları artırdığını özetleyerek kendi retorik sorusunu yanıtladı. "Disbiyozun sağlık açısından sonuçları vardır," dedi.

Ana araştırma alanlarından biri olan disbiyoz, bağırsak içindeki organizmaların bağırsak bariyer duvarından çevredeki boşluğa kaçmasına ve sonunda kan dolaşımına girmesine izin veren mikrobiyomun bozulmasıdır. Disbiyoz, bağırsak yolunun kabaca dokuz metre boyunca yer alan farklı mikropları içeren çeşitli bozulma biçimlerinin farklı tıbbi sorunlara yol açmasının muhtemel olduğu genel bir süreçtir.

Maymunları HIV'in maymun eşdeğeri SIV'e maruz bıraktıktan sekiz gün sonra, Wisconsin Üniversitesi'nde bir immünolog olan Adam Ericsen&ndashMadison, “hayvanların kanında dolaşan bakteri sayısında 1.300 kat artış&rdquo gördü. Temporal ilişki&mdash, SIV kanda ortaya çıkmadan önce kanda artan bakteri sayısı ve onu virüsün önce bağırsak duvarını mikrobiyal translokasyondan korumaya yardımcı olan CD4+ T hücrelerine saldırdığına inandırdı. Ancak daha sonra, hayvanın bağışıklık sistemi virüs üzerinde bir miktar kontrol uygulamaya başladıkça ve bağırsak bariyer işlevi geliştikçe, kandaki bakteri seviyesi azaldı. Bu aktiviteyi modüle etmenin HIV enfeksiyonunu besleyen ilk iltihaplanma patlamasını ve viral ayar noktalarının kurulmasını ve rezervuarların tohumlanmasını azaltabileceğini öne sürüyor.

Bu arada Pasifik Kıyısında, Jennifer Manuzak, bir U.W. bağırsakta daha uygun bir mikrobiyal ekosistemi modüle etmek ve bağışıklık fonksiyonunu iyileştirmek için enfekte olmamış maymunlara VSL#3 adlı bir probiyotik uyguladı. "Hem kolonda hem de lenf düğümlerinde IgA- [immünoglobulin-] üreten B hücrelerinde bir artış ve ayrıca lenf düğümlerinde T yardımcı hücrelerde bir artış buldu.*

Bu ve diğer bulgular, bağırsaktaki bağışıklık tepkisini arttırmanın mümkün olduğunu ve HIV ile enfekte kişilerde, yaşlılarda ve risk altındaki diğer kişilerde tipik olarak daha zayıf olan aşıya karşı bağışıklık tepkilerini arttırmanın bir yolu olarak işe yarayabileceğini ileri sürdü. Ancak Manuzak, ticari olarak mevcut probiyotiklerin aynı sonuçları vermesini beklemeye karşı uyarıyor, bu inancı destekleyecek hiçbir veri yok.

HIV enfeksiyonu insan bağırsak mikrobiyomunu nasıl etkiler? Cevap, baktığınız yere bağlı olabilir. Harvard Tıp Okulu'nda tıp öğrencisi ve Ragon Enstitüsü'nden bir araştırmacı olan Jesus Luevano, Boston'da 145 kişinin ve Uganda'da 120 kişinin bağırsaklarından bakteri topluluklarını inceledi. Uganda'da HIV pozitif ve negatif kişilerin bağırsaklarından alınan örnekler arasında çok az fark buldu, ancak Boston'da önemli bir fark buldu. İlginç bir şekilde, sağlıklı HIV-negatif Bostonlılar aykırı değerlerdi, diğer üç grubun cesareti nispeten benzerdi, bu özellikle her iki kıtadaki tedavi edilmemiş kişiler için geçerliydi. Luevano, &ldquoHIV ile enfekte olmayan hastaların numunelerinde çok daha fazla zenginliğe ve esas olarak Fermicutes filumundan bakterilerden oluşan benzersiz bir popülasyona sahipti, dedi. Viral yük ve tedavinin de topluluk kompozisyonu üzerinde etkileri oldu, ancak çalışmanın her bir alt grubundaki kişi sayısı daha fazlasını söylemek için çok küçüktü.

Fekal mikrobiyal transplantasyon (FMT), tedavi için kabul görmüştür. Clostridium difficile enfeksiyon, yaşamı tehdit eden ve sıklıkla antibiyotiklerin yoğun kullanımından kaynaklanan disbiyoz tedavisi zor. Yüzde 90 başarı oranına sahip olan prosedür, sağlıklı bir insandan hasta bir kişiye dışkı mikrobiyal ekosistemini nakleder ve sağlıklı bir dengeyi yeniden sağlamak için materyali yerleştirmek için genellikle bir kolonoskop kullanır.

San Francisco California Üniversitesi'nden gastroenterolog Ma Somsouk, bir FMT'nin, kardiyovasküler hastalık gibi şeylere yol açabilecek disbiyoz ve bağışıklık aktivasyonu yaşayan HIV hastalarının bağırsaklarına dengeyi sağlayabileceğini umuyordu. Altı hastada denedikten sonra Somsouk, çok az fayda sağladığını gördü. Neyse ki, denekler FMT'yi deneyen diğer hastalarla aynı birkaç yan etkiyi yaşadılar. Asıl sorun minimal aşılanma gibi görünüyordu ve nakledilen organizmalar gelişmedi ve zaten mevcut olan ve disbiyoza neden olan böceklerin yerini aldı. Ancak Somsouk şaşırmadı. İle birlikte C. difficile antibiyotik ve şiddetli ishal kombinasyonu bağırsaktaki bakterilerin çoğunu yok eder, bu nedenle nakledilen organizmaların bağırsağı kolonize etmede çok az rekabeti olur. Somsouk, organizmalarını Manhattan'ın mikrobiyal eşdeğerine naklediyordu ve çoğu kalabalığın içinde kayboldu.

Çalışmanın bir sonraki aşaması, hastaları ilk önce yerel bakteri popülasyonunu yok etmek için antibiyotiklerle "koşullandıracak", çünkü zaten başarısız bir şekilde tedavi etmeye çalışırken zaten gerçekleşmiş oldu. C. difficile Hastalar, diyor Somsouk. Bu, nakledilen bağışıklık hücrelerinin aşılanmasını iyileştirmek için bir kemik iliği nakli için hastaları "koşullandırmak" için radyasyon ve kemoterapinin nasıl kullanıldığına benzer. Somsouk baştan beri bu koşullandırmanın muhtemelen aşılama değişikliklerini iyileştirmek için gerekli olacağını düşündü, ancak önce antibiyotik kullanmadan daha az istilacı yaklaşımı denemek istedi. Bu yıl 12 hastada ikinci çalışmaya başlamayı umuyor.

*Editörün Notu (3/17/16): Bu paragraf gönderildikten sonra düzenlendi. Orijinal, probiyotik VSL#3'ü ve B hücresi IgA'yı ​​yanlış tanımladı.


İçindekiler

İnsanlarda, bağırsak mikrobiyotası, vücudun diğer bölgelerine kıyasla en fazla sayıda bakteriye ve en fazla türe sahiptir. [5] İnsanlarda, bağırsak florası doğumdan bir ila iki yıl sonra kurulur, bu süre zarfında bağırsak epiteli ve salgıladığı bağırsak mukozal bariyeri, toleranslı ve hatta destekleyici bir şekilde birlikte gelişir: bağırsak florası ve bu da patojenik organizmalar için bir bariyer sağlar. [6] [7]

Bazı bağırsak florası ve insanlar arasındaki ilişki yalnızca ortak (zararlı olmayan bir birlikte yaşama) değil, karşılıklılık ilişkisidir. [4] : 700 Bazı insan bağırsağı mikroorganizmaları, diyet lifini asetik asit ve bütirik asit gibi kısa zincirli yağ asitlerine (SCFA'lar) fermente ederek konakçıya fayda sağlar ve bunlar daha sonra konakçı tarafından emilir. [5] [8] Bağırsak bakterileri ayrıca B vitamini ve K vitamininin sentezlenmesinde ve ayrıca safra asitleri, steroller ve ksenobiyotiklerin metabolize edilmesinde rol oynar. [4] [8] SCFA'ların ve ürettikleri diğer bileşiklerin sistemik önemi hormonlar gibidir ve bağırsak florasının kendisi bir endokrin organ gibi işlev görür gibi görünmektedir, [8] ve bağırsak florasının düzensizliği bir dizi inflamatuar hastalıkla ilişkilendirilmiştir. ve otoimmün koşullar. [5] [9]

İnsan bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, diyet değiştiğinde ve genel sağlık değiştiğinde zamanla değişir. [5] [9] 2016'da yapılan sistematik bir derlemede, ticari olarak mevcut belirli probiyotik bakteri türleri ile yürütülen klinik öncesi ve küçük insan denemeleri incelendi ve belirli merkezi sinir sistemi bozuklukları için faydalı olma potansiyeli en yüksek olanları belirledi. [10]

Bağırsak mikrobiyotasının mikrobiyal bileşimi, sindirim sistemi boyunca değişir. Mide ve ince bağırsakta genellikle nispeten az sayıda bakteri türü bulunur. [11] [12] Kolon, aksine, dünyadaki herhangi bir habitatta kaydedilen en yüksek mikrobiyal yoğunluğu içerir [13], bağırsak içeriğinin gramı başına 10 12 hücreye kadar. [11] Bu bakteriler 300 ila 1000 farklı türü temsil eder. [11] [12] Bununla birlikte, bakterilerin %99'u yaklaşık 30 veya 40 türden gelmektedir. [14] Bağırsaktaki bolluklarının bir sonucu olarak, bakteriler ayrıca kuru dışkı kütlesinin %60'ını oluşturur. [15] Mantarlar, protistler, arkeler ve virüsler de bağırsak florasında bulunur, ancak aktiviteleri hakkında daha az şey bilinmektedir. [16]

Bağırsaktaki bakterilerin %99'undan fazlası anaerobtur, ancak çekumda aerobik bakteriler yüksek yoğunluklara ulaşır. [4] Bu bağırsak florasının toplamda insan genomundakinden yaklaşık yüz kat daha fazla gene sahip olduğu tahmin edilmektedir. [17]

Bağırsaktaki birçok tür, çoğu kültürlenemediği için konakçılarının dışında incelenmemiştir. [12] [14] [18] Çoğu birey tarafından paylaşılan az sayıda çekirdek mikrop türü olsa da, mikrop popülasyonları farklı bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. [19] Bir bireyde, yaşam tarzı, diyet ve yaştaki değişikliklerle bazı değişiklikler meydana gelse bile, mikrop popülasyonları zaman içinde oldukça sabit kalır. [11] [20] İnsan Mikrobiyom Projesi, insan bağırsağının mikroflorasını ve diğer vücut konumlarını daha iyi tanımlamak için yola çıktı.

İnsan bağırsağında dört baskın bakteri filumu Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria ve Proteobacteria'dır. [21] Bakterilerin çoğu cinse aittir. bakterioidler, Clostridium, fekalibakteri, [11] [14] öbakteri, Ruminokok, peptokok, Peptostreptokok, ve bifidobakteri. [11] [14] Diğer cinsler, örneğin Escherichia ve laktobasil, daha az oranda mevcuttur. [11] Cinsinden türler bakterioidler tek başına bağırsaktaki tüm bakterilerin yaklaşık %30'unu oluşturur, bu da bu cinsin konakçının işleyişinde özellikle önemli olduğunu düşündürür. [12]

Bağırsakta tespit edilen mantar cinsleri şunları içerir: kandida, Saccharomyces, Aspergillus, penisilyum, rodotorula, Trametler, pleospora, sklerotinya, bullera, ve Galaktomiler, diğerleri arasında. [22] [23] rodotorula En sık inflamatuar barsak hastalığı olan kişilerde bulunurken, kandida en sık hepatit B sirozu ve kronik hepatit B'li bireylerde bulunur. [22]

Arkeler, fermantasyonun bakteriyel ürünlerinin metabolizmasında önemli olan bir başka büyük bağırsak florası sınıfını oluşturur.

Sanayileşme, mikrobiyotadaki değişikliklerle ilişkilidir ve çeşitliliğin azalması, 2018'de belirli türlerin neslinin tükenmesine neden olabilir, araştırmacılar insan mikrobiyotasının bir biyobank deposunu önerdiler. [24]

Enterotip Düzenleme

Bir enterotip, yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya ulusal bölünmeler tarafından dikte edilmeyen, insan bağırsak mikrobiyomundaki bakteriyolojik ekosistemine dayanan canlı organizmaların bir sınıflandırmasıdır. [25] Uzun süreli diyetin enterotipi etkilediğine dair göstergeler vardır. [26] Üç insan enterotipi önerilmiştir, [25] [27] ancak değerleri sorgulanmıştır. [28]

Bakteriyom Düzenle

Mide Düzenle

Midenin yüksek asitliği nedeniyle, çoğu mikroorganizma orada yaşayamaz. Midenin ana bakteriyel sakinleri şunları içerir: Streptokok, Stafilokok, laktobasil, Peptostreptokok. [4] : 720 Helikobakter pilori kronik gastrit ve peptik ülser hastalığına neden olan mide mukozasına yerleşen gram negatif spiral bir bakteridir ve mide kanseri için kanserojendir. [4] : 904

Bağırsaklar Düzenle

İnsan kolonunda yaygın olarak bulunan bakteriler [29]
bakteri İnsidans (%)
Bacteroides fragilis 100
Bacteroides melaninogenicus 100
Bacteroides oralis 100
enterokok faecalis 100
Escherichia koli 100
Enterobacter sp. 40–80
Klebsiella sp. 40–80
bifidobacterium bifidum 30–70
stafilokok aureus 30–50
laktobasil 20–60
Clostridium perfringens 25–35
Proteus mirabilis 5–55
Klostridium tetani 1–35
Clostridium septikum 5–25
Pseudomonas aeruginosa 3–11
Salmonella enterika 3–7
Faecalibacterium prausnitzii ?yaygın
Peptostreptococcus sp. ?yaygın
Peptococcus sp. ?yaygın

İnce bağırsak, midenin yakınlığı ve etkisi nedeniyle eser miktarda mikroorganizma içerir. Gram pozitif koklar ve çubuk şekilli bakteriler, ince bağırsakta bulunan baskın mikroorganizmalardır. [4] Bununla birlikte, ince bağırsağın distal kısmındaki alkali koşullar, bağırsakların gram-negatif bakterilerini destekler. enterobakterigiller. [4] İnce bağırsağın bakteri florası, çok çeşitli bağırsak işlevlerine yardımcı olur. Bakteri florası, bağırsağın gelişimini ve kullanımını sağlayan düzenleyici sinyaller sağlar. İnce bağırsakta bakterilerin aşırı büyümesi bağırsak yetmezliğine yol açabilir. [30] Ayrıca kalın bağırsak, insan vücudundaki en büyük bakteri ekosistemini içerir. [4] Kalın bağırsak ve dışkı florasının yaklaşık %99'u zorunlu anaeroblardan oluşur. bakterioidler ve Bifidobakteri. [31] Kalın bağırsağın mikroorganizma popülasyonunu bozan faktörler arasında antibiyotikler, stres ve parazitler yer alır. [4]

Bakteriler kolondaki floranın çoğunu [32] ve kuru dışkı kütlesinin %60'ını oluşturur. [11] Bu gerçek, dışkı örneklerinden nükleik asidi çıkararak dışkıyı herhangi bir test ve deney için ideal bir bağırsak florası kaynağı yapar ve bakteri primerleri ile bakteri 16S rRNA gen dizileri oluşturulur. Bu test şekli, biyopsiler gibi daha invaziv tekniklere de sıklıkla tercih edilir.

Beş filum, bağırsak mikrobiyotasına hakimdir: bakterioidetler, firmaikutlar, aktinobakteriler, proteobakteriler ve verrukomikrobiyal - bileşimin %90'ını bakterioidetler ve firmaları oluşturur. [33] Bağırsakta 300 [11] ile 1000 arasında farklı tür yaşar, [12] çoğu tahmin yaklaşık 500'dür. [34] [35] Bununla birlikte, bakterilerin %99'unun yaklaşık 30 veya 40 tür, Faecalibacterium prausnitzii (phylum Firmicutes) sağlıklı yetişkinlerde en sık görülen türdür. [14] [36]

Araştırmalar, bağırsak florası ve insanlar arasındaki ilişkinin yalnızca ortak (zararlı olmayan bir birlikte yaşama) değil, karşılıklılık, simbiyotik bir ilişki olduğunu göstermektedir. [12] İnsanlar bağırsak florası olmadan hayatta kalabilseler de, [34] mikroorganizmalar, kullanılmayan enerji substratlarını fermente etmek, propiyonat ve asetat gibi metabolizmanın son ürünleri aracılığıyla bağışıklık sistemini eğitmek, zararlı türlerin büyümesini önlemek gibi bir dizi yararlı işlevi yerine getirir. bağırsak gelişimini düzenler, konak için vitamin üretir (biyotin ve K vitamini gibi) ve konakçıyı yağ depolamaya yönlendirmek için hormonlar üretir. [4] Bağırsak mikrobiyotasının ve mikrobiyomunun veya gen koleksiyonunun kapsamlı modifikasyonu ve dengesizlikleri obezite ile ilişkilidir. [37] Bununla birlikte, belirli koşullarda, bazı türlerin enfeksiyona neden olarak hastalığa neden olabileceği veya konakçı için kanser riskini artırabileceği düşünülmektedir. [11] [32]

Mikobiyom Düzenle

Mantarlar ve protistler de bağırsak florasının bir parçasını oluşturur, ancak faaliyetleri hakkında daha az şey bilinmektedir. [38]

Virome Düzenle

Yaş Düzenle

Yaşam boyunca mikrobiyom bileşimi evriminin ortak kalıpları olduğu gösterilmiştir. [40] Genel olarak, dışkı örneklerinin mikrobiyota bileşiminin çeşitliliği yetişkinlerde çocuklara göre önemli ölçüde daha fazladır, ancak kişilerarası farklılıklar çocuklarda yetişkinlere göre daha yüksektir. [41] Mikrobiyotanın yetişkin benzeri bir konfigürasyona olgunlaşmasının çoğu, yaşamın ilk üç yılında gerçekleşir. [41]

Mikrobiyom bileşimi değiştikçe, bağırsakta üretilen bakteriyel proteinlerin bileşimi de değişir. Yetişkin mikrobiyomlarında, fermentasyon, metanojenez ve arginin, glutamat, aspartat ve lizin metabolizmasında rol oynayan enzimlerin yüksek prevalansı bulunmuştur. Buna karşılık, bebek mikrobiyomlarında baskın enzimler, sistein metabolizması ve fermantasyon yollarında yer alır. [41]

Diyet Düzenle

Çalışmalar ve istatistiksel analizler, bağırsak mikrobiyotasındaki farklı bakteri türlerini ve bunların besin alımıyla olan ilişkilerini tanımlamıştır. Bağırsak mikroflorası temel olarak üç enterotipten oluşur: Prevotella, bakterioidler, ve Ruminokok. Her mikrobiyal topluluğun konsantrasyonu ile diyet arasında bir ilişki vardır. Örneğin, Prevotella karbonhidratlar ve basit şekerler ile ilgilidir. bakterioidler proteinler, amino asitler ve doymuş yağlar ile ilişkilidir. Müsini parçalayan uzman mikroplar, konakçılarının karbonhidrat atılımlarında hayatta kalır. [42] Diyete bağlı olarak bir enterotip baskın olacaktır. Diyetin değiştirilmesi, türlerin sayısında da buna karşılık gelen bir değişikliğe neden olacaktır. [26] 2021'de yapılan bir çalışma, çocuklukta diyet ve egzersizin yetişkin mikrobiyom bileşimini ve çeşitliliğini önemli ölçüde etkileyebileceğini düşündürmektedir. Yazarlar, farelerde yağ ve şeker oranı yüksek bir diyetin, altı insan yılına eşit bir süreden sonra bile bağırsak mikrobiyomunu önemli ölçüde etkilediğini gösteriyor. [43] [44] [45]

Vejetaryen ve vegan diyetleri Düzenle

Bitki bazlı diyetlerin bazı varyasyonları olsa da, vejetaryen ve vegan diyet modelleri en yaygın olanlarıdır. Vejetaryen diyetler et ürünlerini (balık dahil) hariç tutar, ancak yine de yumurta ve süt ürünlerine izin verirken, vegan diyetleri tüm hayvansal ürünleri hariç tutar. Vejetaryen ve vegan bireylerin diyetleri, et yiyenlerden farklı bir mikrobiyom oluşturur, ancak ikisi arasında önemli bir ayrım yoktur. [46] [ güvenilmez tıbbi kaynak? ] Et ve hayvansal ürünlere odaklanan diyetlerde bol miktarda bulunur. Alistipler, bilofila ve bakterioidler hepsi safraya toleranslıdır ve bağırsakta iltihaplanmayı teşvik edebilir. Bu tür diyette grup FirmicutesDiyet bitki polisakkaritlerinin metabolizması ile ilişkili olan , düşük konsantrasyonlarda bulunur. [47] Tersine, bitki bazlı malzemelerden zengin diyetler, genel olarak bağırsak mikrobiyomunda daha fazla çeşitlilik ile ilişkilidir ve daha fazla bolluğa sahiptir. PrevotellaSafra toleranslı türlerden ziyade liflerin uzun süreli işlenmesinden sorumludur. [48] ​​[ güvenilmez tıbbi kaynak? ] Diyet, nispeten kısa zaman dilimlerinde bağırsak mikrobiyomunun bileşimini değiştirmek için kullanılabilir. Bununla birlikte, bir hastalık veya hastalıkla mücadele etmek için mikrobiyomu değiştirmek istiyorsanız, diyette uzun vadeli değişikliklerin en başarılı olduğu kanıtlanmıştır. [47]

Coğrafya Düzenle

Bağırsak mikrobiyomu bileşimi, popülasyonların coğrafi kökenine bağlıdır. Bir takastaki varyasyonlar Prevotella, üreaz geninin temsili ve glutamat sentaz/bozunmasını kodlayan genlerin veya amino asitlerin bozulması veya vitamin biyosentezinde yer alan diğer enzimlerin temsili, ABD, Malavi veya Amerika kökenli popülasyonlar arasında önemli farklılıklar gösterir. [41]

ABD popülasyonu, vitamin ve lipoik asit biyosentezinde yer alan glutamin ve enzimlerin bozunmasını kodlayan enzimlerin yüksek bir temsiline sahipken, Malawi ve Amerindian popülasyonları, glutamat sentazı kodlayan enzimlerin yüksek bir temsiline sahiptir ve ayrıca mikrobiyomlarında a-amilazın aşırı temsili vardır. . ABD popülasyonu, mısır açısından zengin bir diyete sahip olan Amerindian veya Malavi popülasyonlarından daha fazla yağ içeren bir diyete sahip olduğundan, diyet muhtemelen bağırsak bakteri bileşiminin ana belirleyicisidir. [41]

Daha ileri çalışmalar, Avrupalı ​​ve kırsal Afrikalı çocuklar arasında mikrobiyota bileşiminde büyük bir fark olduğunu göstermiştir. Floransa'dan gelen çocukların dışkı bakterileri, Burkina Faso'daki küçük kırsal Boulpon köyündeki çocuklarınkiyle karşılaştırıldı. Bu köyde yaşayan tipik bir çocuğun diyeti, büyük ölçüde yağ ve hayvansal proteinlerden yoksun, polisakkaritler ve bitki proteinleri açısından zengindir. Avrupalı ​​çocukların fekal bakterileri, Firmicutes ve biyolojik çeşitlilikte belirgin bir azalma gösterirken, Boulpon çocuklarının fekal bakterileri bakteriyitler. Afrika popülasyonlarında artan biyoçeşitlilik ve farklı bağırsak florası bileşimi, normalde sindirilemeyen bitki polisakkaritlerinin sindirimine yardımcı olabilir ve ayrıca bulaşıcı olmayan kolon hastalıkları insidansının azalmasına neden olabilir. [49]

Daha küçük bir ölçekte, bir ailede çok sayıda ortak çevresel maruziyetin paylaşılmasının, bireysel mikrobiyom bileşiminin güçlü bir belirleyicisi olduğu gösterilmiştir. Bu etkinin genetik bir etkisi yoktur ve kültürel olarak farklı popülasyonlarda sürekli olarak gözlenir. [41]

Yetersiz beslenme Düzenle

Yetersiz beslenen çocuklar, sağlıklı çocuklara göre daha az olgun ve daha az çeşitli bağırsak mikrobiyotasına sahiptir ve besin kıtlığıyla ilişkili mikrobiyomdaki değişiklikler, yetersiz beslenmenin patofizyolojik bir nedeni olabilir. [50] [51] Yetersiz beslenen çocuklar ayrıca tipik olarak daha fazla potansiyel olarak patojenik bağırsak florasına ve ağızlarında ve boğazlarında daha fazla mayaya sahiptir. [52] Diyetin değiştirilmesi, bağırsak mikrobiyota kompozisyonunda ve çeşitliliğinde değişikliklere yol açabilir. [42]

Irk ve etnik köken Düzenle

American Gut Project ve Human Microbiome Project'teki araştırmacılar, on iki mikrop ailesinin, bireyin ırkına veya etnik kökenine göre bolca değiştiğini buldu. Bu ilişkilerin gücü, küçük örneklem büyüklüğü ile sınırlıdır: Amerikan Bağırsak Projesi, %90'ı beyaz olan 1.375 kişiden veri topladı. [53] Amsterdam'da yapılan Kentsel Ortamda Sağlıklı Yaşam (HELIUS) araştırması, Hollanda kökenlilerin en yüksek bağırsak mikrobiyota çeşitliliğine sahip olduğunu, Güney Asya ve Surinam kökenlilerin ise en düşük çeşitliliğe sahip olduğunu buldu. Çalışma sonuçları, aynı ırk veya etnik kökene sahip bireylerin, farklı ırk geçmişlerine sahip bireylerden daha benzer mikrobiyomlara sahip olduğunu göstermiştir. [53]

Sosyoekonomik durum Düzenle

2020 itibariyle, en az iki çalışma, bireyin sosyoekonomik durumu (SES) ile bağırsak mikrobiyotası arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Chicago'da yapılan bir araştırma, yüksek SES mahallelerindeki bireylerin daha fazla mikrobiyota çeşitliliğine sahip olduğunu buldu. Daha yüksek SES mahallelerinden gelen insanlar da daha fazla bakterioidler bakteri. Benzer şekilde, Birleşik Krallık'taki ikizler üzerinde yapılan bir araştırma, daha yüksek SES'in daha büyük bir bağırsak çeşitliliği ile bağlantılı olduğunu buldu. [53]

Bağırsak florasının oluşturulması, bir yetişkinin sağlığı ve ayrıca gastrointestinal sistemin işleyişi için çok önemlidir. [54] İnsanlarda, mikrobiyota ebeveynden çocuğa geçiş ve gıda, su ve diğer çevresel kaynaklardan transfer yoluyla elde edildiğinden, doğumdan sonraki bir ila iki yıl içinde bir yetişkininkine benzer bir bağırsak florası oluşur. [55] [6]

Normal bir fetüsün mide-bağırsak yolunun geleneksel görüşü, son birkaç yılda bu görüşe itiraz edilmesine rağmen, steril olduğu yönündedir. [56] Rahim içi ortamda bakteri olabileceğini düşündüren çok sayıda kanıt ortaya çıkmaya başlamıştır. İnsanlarda yapılan araştırmalar, fetüste mikrobiyal kolonizasyonun meydana gelebileceğini göstermiştir [57]. laktobasil ve bifidobakteri türler plasental biyopsilerde mevcuttu. [58] Birkaç kemirgen çalışması, steril sezaryen ile doğan bebeklerin mekonyumunda olduğu kadar amniyotik sıvıda ve plasentada da bakteri varlığını göstermiştir. [59] [60] Başka bir çalışmada, araştırmacılar hamile bir anneye ağızdan bakteri kültürü uyguladılar ve yavrularda, muhtemelen sindirim sistemi ile amniyotik sıvı arasındaki kan akışı yoluyla bulaşmadan kaynaklanan bakterileri tespit ettiler. [61] Ancak araştırmacılar, bu intrauterin bakterilerin kaynağının, canlı olup olmadıklarının ve rollerinin henüz anlaşılmadığı konusunda uyarıyorlar. [62] [58]

Doğum sırasında ve sonrasında hızla anneden ve çevreden gelen bakteriler bebeğin bağırsaklarını kolonize eder. [6] Bakterilerin kesin kaynakları tam olarak anlaşılamamıştır, ancak doğum kanalı, diğer insanlar (ebeveynler, kardeşler, hastane çalışanları), anne sütü, yiyecekler ve bebeğin etkileşime girdiği genel çevreyi içerebilir. [63] Bununla birlikte, 2013 itibariyle, çoğu kolonizasyonun anneden kaynaklanıp kaynaklanmadığı belirsizliğini koruyor. [6] Sezaryen ile doğan bebekler de annelerinin mikroflorasına maruz kalabilirler, ancak ilk maruziyet büyük olasılıkla hava, diğer bebekler ve transfer için vektör görevi gören hemşirelik personeli gibi çevredeki ortamdan olacaktır. . [57] Yaşamın ilk yılında, bağırsak florasının bileşimi genellikle basittir ve zamanla büyük ölçüde değişir ve bireyler arasında aynı değildir. [6] İlk bakteri popülasyonu genellikle fakültatif anaerobik organizmalardır. Araştırmacılar, bu ilk kolonize edicilerin bağırsaktaki oksijen konsantrasyonunu azalttığına ve bunun da aşağıdaki gibi zorunlu olarak anaerobik bakterilere izin verdiğine inanırlar. bakterioidler, aktinobakteriler, ve Firmicutes yerleşmek ve gelişmek için. [6] Anne sütüyle beslenen bebeklerde, muhtemelen anne sütündeki bifidobakteriyel büyüme faktörlerinin içeriği ve anne sütünün prebiyotik bileşenler taşıması ve sağlıklı bakteri üremesine izin vermesi nedeniyle bifidobakteriler baskın hale gelir. [58] [64] Buna karşılık, formülle beslenen bebeklerin mikrobiyotası daha çeşitlidir ve yüksek sayıda enterobakterigiller, enterokoklar, bifidobakteriler, bakterioidlerve clostridia. [65]

Sezaryen, antibiyotikler ve mamayla besleme, bağırsak mikrobiyom bileşimini değiştirebilir. [58] Antibiyotiklerle tedavi edilen çocukların daha az stabil ve daha az çeşitli çiçek toplulukları vardır. [66] Sezaryen doğumların, çölyak, astım ve tip 1 diyabet gibi hastalık risklerini artırarak yavruların genel sağlığını etkileyen, bakterilerin anneden bebeğe bulaşmasına engel olduğu gösterilmiştir. [58] Bu, sağlıklı bir bağırsak mikrobiyomunun önemini daha da kanıtlar. Tipik olarak bebeği annenin vajinal içeriğine ve oral probiyotiklere maruz bırakmayı içeren çeşitli mikrobiyom restorasyon yöntemleri araştırılmaktadır. [58]

1995 yılında bağırsak florası çalışması başladığında, [67] üç anahtar rolü olduğu düşünülüyordu: patojenlere karşı doğrudan savunma, bağırsak epitelinin geliştirilmesi ve sürdürülmesindeki ve orada antikor üretiminin indüklenmesindeki rolüyle konak savunmasının güçlendirilmesi ve başka türlü metabolize edilmesi. Gıdalardaki sindirilemeyen bileşiklerin sonraki çalışmaları, bağışıklık sisteminin gelişen eğitimindeki rolünü keşfetti ve daha sonraki çalışmalar, bağırsak-beyin eksenindeki rolüne odaklandı. [68]

Patojenlerin doğrudan inhibisyonu

Bağırsak florası topluluğu, alanı tamamen kolonize ederek, mevcut tüm besinlerden yararlanarak ve onunla besinler için rekabet edebilecek istenmeyen organizmaları öldüren veya inhibe eden bileşikler salgılayarak patojenlere karşı savunmada doğrudan bir rol oynar, bu bileşikler sitokinler olarak bilinir. [69] Bağırsak bakterilerinin farklı türleri, farklı sitokinlerin üretimine neden olur. Sitokinler, enfeksiyonlara karşı inflamatuar yanıtı başlatmak için bağışıklık sistemimiz tarafından üretilen kimyasal bileşiklerdir. Bağırsak florasının bozulması, aşağıdaki gibi rekabet eden organizmalara izin verir: Clostridium difficile aksi halde askıda tutulduğunun tespit edilmesi. [69]

Enterik koruma ve bağışıklık sisteminin gelişimi Düzenle

İnsanlarda, bir ila iki yıl içinde bir yetişkininkine benzer bir bağırsak florası oluşur. [6] Bağırsak florası yerleştikçe, bağırsakların astarı -bağırsak epiteli ve salgıladığı bağırsak mukozal bariyeri- kommensalist mikroorganizmalara belirli bir oranda toleranslı ve hatta destekleyici bir şekilde gelişir. ölçüde ve ayrıca patojenik olanlara bir engel sağlar. [6] Spesifik olarak, mukozayı üreten goblet hücreleri çoğalır ve mukoza tabakası kalınlaşarak, "dost" mikroorganizmaların tutunabileceği ve beslendiği bir dış mukozal tabaka ve bu organizmaların bile nüfuz edemediği bir iç tabaka sağlar. [6] [7] Ek olarak, bağırsak epitelinin bir parçasını oluşturan ve patojenleri saptayan ve bunlara tepki veren bağırsakla ilişkili lenfoid dokunun (GALT) gelişimi, bağırsak florasının geliştiği ve yerleştiği dönemde ortaya çıkar ve gelişir. [6] Gelişen GALT, bağırsak florası türlerine toleranslıdır, ancak diğer mikroorganizmalara karşı tolerans göstermez. [6] GALT ayrıca normalde bebeğin maruz kaldığı yiyeceklere, ayrıca yiyeceklerin sindirim ürünlerine ve yiyeceklerden üretilen bağırsak florasının metabolitlerine (metabolizma sonucu oluşan moleküller) karşı toleranslı hale gelir. [6]

İnsan bağışıklık sistemi, kendini korumak için bağışıklık sistemini iltihaplanmaya yönlendirebilen ve homeostazı korumak için bağışıklık tepkisini baskılayabilen ve hakaret veya yaralanmadan sonra iyileşmeye izin veren sitokinler oluşturur. [6] Bağırsak florasında görülen farklı bakteri türlerinin, örneğin seçici olarak sitokinler oluşturmak için bağışıklık sistemini harekete geçirebildiği gösterilmiştir. Bacteroides fragilis ve bazı Clostridia türler, bir anti-inflamatuar yanıta neden olurken, bazı segmentli filamentli bakteriler, inflamatuar sitokinlerin üretimini yönlendirir. [6] [70] Bağırsak florası da bağışıklık sistemi tarafından antikor üretimini düzenleyebilir. [6] [71] Bu düzenlemenin bir işlevi, B hücrelerinin IgA'ya geçiş yapmasını sağlamaktır. Çoğu durumda B hücrelerinin sınıf geçişini indüklemek için T yardımcı hücrelerden aktivasyona ihtiyacı vardır, ancak başka bir yolda bağırsak florası, bağırsak epitel hücreleri tarafından NF-kB sinyaline neden olur ve bu da daha fazla sinyal molekülünün salgılanmasına neden olur. [72] Bu sinyal molekülleri, IgA'ya sınıf geçişini indüklemek için B hücreleri ile etkileşime girer. [72] IgA, bağırsak gibi mukozal ortamlarda kullanılan önemli bir antikor türüdür. IgA'nın bağırsak topluluğunu çeşitlendirmeye yardımcı olabileceği ve inflamatuar yanıtlara neden olan bakterilerden kurtulmaya yardımcı olabileceği gösterilmiştir. [73] Nihayetinde, IgA, konakçı ve bağırsak bakterileri arasında sağlıklı bir ortam sağlar. [73] Bu sitokinler ve antikorlar, bağırsakların dışında, akciğerlerde ve diğer dokularda etkilere sahip olabilir. [6]

Bağışıklık sistemi, bağırsak bakterilerinin bağışıklık sistemindeki hücreleri etkileyebilecek metabolitler üretme kabiliyeti nedeniyle de değiştirilebilir. Örneğin kısa zincirli yağ asitleri (SCFA), bazı bağırsak bakterileri tarafından fermantasyon yoluyla üretilebilir. [74] SCFA'lar nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin üretiminde hızlı bir artışı uyarır. [74] Bu hücreler, enfeksiyonun yayılmasını sınırlamaya çalışan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçasıdır.

Metabolizma Düzenle

Bağırsak florası olmadan, insan vücudu tükettiği sindirilmemiş karbonhidratların bir kısmını kullanamazdı, çünkü bazı bağırsak florası türleri, insan hücrelerinin belirli polisakkaritleri parçalamak için sahip olmadığı enzimlere sahiptir.[8] Steril bir ortamda yetiştirilen ve bağırsak florasından yoksun olan kemirgenlerin, normal muadilleriyle aynı kiloda kalabilmeleri için %30 daha fazla kalori almaları gerekir. [8] İnsanların bakteri yardımı olmadan sindiremeyeceği karbonhidratlar arasında, laktoz intoleransı durumunda laktoz gibi vücudun sindiremediği ve ememediği bazı nişastalar, lifler, oligosakkaritler ve şekerler ve şeker alkolleri, bağırsak tarafından üretilen mukus ve proteinler bulunur. [5] [8]

Bakteriler, fermente ettikleri karbonhidratları sakarolitik fermantasyon adı verilen bir fermantasyon şekliyle kısa zincirli yağ asitlerine dönüştürürler. [35] Ürünler arasında asetik asit, propiyonik asit ve butirik asit bulunur. [14] [35] Bu malzemeler konak hücreler tarafından kullanılabilir ve önemli bir enerji ve besin kaynağı sağlar. [35] Gazlar (sinyalleşmede [79] yer alır ve şişkinliğe neden olabilir) ve laktik asit gibi organik asitler de fermantasyon ile üretilir. [14] Asetik asit kas tarafından kullanılır, propiyonik asit karaciğerde ATP üretimini kolaylaştırır ve butirik asit bağırsak hücrelerine enerji sağlar. [35]

Bağırsak florası ayrıca biotin ve folat gibi vitaminleri sentezler ve magnezyum, kalsiyum ve demir gibi diyet minerallerinin emilimini kolaylaştırır. [11] [20] Methanobrevibacter smithii benzersizdir çünkü bir bakteri türü değildir, daha çok bir etki alanı üyesidir. arkelerve insan gastrointestinal mikrobiyotasında en bol metan üreten arkeal türdür. [80]

Bağırsak mikrobiyotası aynı zamanda vücut tarafından üretilmeyen veya az miktarda üretilen K ve B12 Vitaminleri için de kaynak görevi görür. [81] [82]

Farmakomikrobiyomik Düzenle

İnsan metagenomu (yani, bir bireyin genetik bileşimi ve bireyin vücudunda veya içinde bulunan tüm mikroorganizmalar) bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. [83] [84] İnsan vücudundaki toplam mikrobiyal ve viral hücre sayısı (100 trilyonun üzerinde) sayıca çok daha fazla olduğundan homo sapiens hücreler (on trilyonlarca), [not 1] [83] [85] ilaçlar ve bir bireyin mikrobiyomu arasında aşağıdakiler dahil olmak üzere önemli bir etkileşim potansiyeli vardır: insan mikrobiyomunun bileşimini değiştiren ilaçlar, ilacın farmakokinetiğini değiştiren mikrobiyal enzimler tarafından ilaç metabolizması profil ve bir ilacın klinik etkinliğini ve toksisite profilini etkileyen mikrobiyal ilaç metabolizması. [83] [84] [86]

Bağırsak mikrobiyotası karbonhidratların yanı sıra ilaçlar, fitokimyasallar ve gıda toksik maddeleri gibi diğer ksenobiyotikleri de metabolize edebilir. 30'dan fazla ilacın bağırsak mikrobiyotası tarafından metabolize edildiği gösterilmiştir. [87] İlaçların mikrobiyal metabolizması bazen ilacı inaktive edebilir. [88]

Bağırsak-beyin ekseni Düzenle

Bağırsak-beyin ekseni, gastrointestinal sistem ile merkezi sinir sistemi arasında gerçekleşen biyokimyasal sinyalleşmedir. [68] Bu terim, etkileşimdeki bağırsak florasının rolünü içerecek şekilde genişletilmiştir. "Mikrobiyom-bağırsak-beyin ekseni" terimi bazen bağırsak florasını açıkça içeren paradigmaları tanımlamak için kullanılır. [68] [89] [90] Geniş anlamda, bağırsak-beyin ekseni, merkezi sinir sistemini, nöroendokrin ve hipotalamik-hipofiz-adrenal ekseni (HPA ekseni) içeren nöroimmün sistemleri, otonom sinir sisteminin sempatik ve parasempatik kollarını içerir. enterik sinir sistemi, vagus siniri ve bağırsak mikrobiyotası. [68] [90]

2016'dan itibaren sistematik bir inceleme, ticari olarak mevcut belirli probiyotik bakteri türleri ile yürütülen klinik öncesi ve küçük insan denemelerini inceledi ve test edilenler arasında, bifidobakteri ve laktobasil cins (B. uzunum, B. breve, B. bebek, helvetikus, L. ramnosus, L. plantarum, ve L. kasa), bazı merkezi sinir sistemi bozuklukları için yararlı olma potansiyeli en yüksek olandı. [10]

Antibiyotik kullanımının etkileri Düzenle

Örneğin geniş spektrumlu antibiyotikler alarak bağırsak bakterilerinin sayısını değiştirmek, konağın sağlığını ve yiyecekleri sindirme yeteneğini etkileyebilir. [91] Antibiyotikler, bağırsağı doğrudan tahriş ederek, mikrobiyota seviyelerini değiştirerek veya patojenik bakterilerin büyümesine izin vererek antibiyotik ilişkili ishale neden olabilir. [14] Antibiyotiklerin bir başka zararlı etkisi de, kullanımlarından sonra bulunan ve konakçıyı istila ettiklerinde antibiyotiklerle tedavisi zor hastalıklara neden olan antibiyotiğe dirençli bakterilerin sayısının artmasıdır. [91]

Bağırsak mikrobiyotasının sayılarını ve türlerini değiştirmek vücudun karbonhidratları fermente etme ve safra asitlerini metabolize etme yeteneğini azaltabilir ve ishale neden olabilir. Parçalanmayan karbonhidratlar çok fazla su emebilir ve akan dışkıya neden olabilir veya bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen SCFA'ların eksikliği ishale neden olabilir. [14]

Yerli bakteri türlerinin seviyelerindeki bir azalma, aynı zamanda, bunların zararlı türlerin büyümesini engelleme yeteneklerini de bozar. C. difficile ve Salmonella kedougouve bu türler kontrolden çıkabilir, ancak aşırı büyümeleri tesadüfi olabilir ve ishalin gerçek nedeni olmayabilir. [11] [14] [91] C. difficile enfeksiyonları için ortaya çıkan tedavi protokolleri, donör dışkılarının fekal mikrobiyota transplantasyonunu içerir (bkz. Fekal transplantasyon). [92] İlk tedavi raporları, birkaç yan etki ile %90'lık başarı oranlarını tanımlamaktadır. Etkinliğin, bakterioidler ve firma bakteri sınıflarının bakteriyel dengelerinin yeniden sağlanmasından kaynaklandığı tahmin edilmektedir. [93]

Bağırsak mikrobiyomunun bileşimi, sadece antibiyotik kullanımına bağlı olarak değil, aynı zamanda bağırsak iskemisi, yemek yememe ve bağışıklık yetersizliği gibi faktörlere bağlı olarak ciddi hastalıklarda da değişir. Bunun olumsuz etkileri, yalnızca patojenik bakterileri öldürmeye ve sağlıklı olanların yeniden kurulmasına izin vermeye yönelik bir tedavi olan seçici sindirim sistemi dekontaminasyonuna ilgi duymaya yol açmıştır. [94]

Antibiyotikler, gastrointestinal sistemdeki mikrobiyota popülasyonunu değiştirir ve bu, topluluk içi metabolik etkileşimleri değiştirebilir, karbonhidratları kullanarak kalori alımını değiştirebilir ve global olarak konak metabolik, hormonal ve immün homeostazını etkileyebilir. [95]

içeren probiyotiklerin alınmasına dair makul kanıtlar vardır. laktobasil türleri antibiyotiğe bağlı ishalin önlenmesine yardımcı olabilir ve Saccharomyces (Örneğin., Saccharomyces boulardii ) önlemeye yardımcı olabilir Clostridium difficile Sistemik antibiyotik tedavisi sonrası enfeksiyon. [96]

Hamilelik Düzenle

Bir kadının bağırsak mikrobiyotası, diyabet gibi metabolik sendromlarda görülenlere benzer değişikliklerle birlikte hamilelik ilerledikçe değişir. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklik hiçbir kötü etkiye neden olmaz. Yenidoğanın bağırsak mikrobiyotası, annenin ilk trimester örneklerine benzer. Mikrobiyomun çeşitliliği, belirli türlerin sayısı arttıkça birinci trimesterden üçüncü trimestere kadar azalır. [58] [97]

Probiyotikler, prebiyotikler, sinbiyotikler ve farmabiyotikler Düzenle

Probiyotikler, tüketildiğinde sağlık yararları sağladığına inanılan mikroorganizmalardır. [98] [99] Bağırsak mikrobiyotası ile ilgili olarak, prebiyotikler tipik olarak sindirilemeyen, sindirim sisteminin üst kısmından sindirilmeden geçen ve onlar için substrat görevi görerek avantajlı bağırsak florasının büyümesini veya aktivitesini uyaran lif bileşikleridir. [35] [100]

Sinbiyotikler, probiyotikleri ve prebiyotikleri bir sinerjizm biçiminde birleştiren gıda bileşenleri veya diyet takviyeleri anlamına gelir. [101]

"Farmabiyotik" terimi çeşitli şekillerde kullanılmaktadır, şu anlama gelir: probiyotiklerin, prebiyotiklerin veya sinbiyotiklerin farmasötik formülasyonları (ilaç olarak yasal onay alabilen standartlaştırılmış üretim) [102] genetik olarak tasarlanmış veya en iyi performans için optimize edilmiş probiyotikler (raf ömrü, sindirim sisteminde hayatta kalma vb.) [103] ve bağırsak florası metabolizmasının doğal ürünleri (vitaminler vb.). [104]

Bazı probiyotik bakteri türleri ile tedavinin irritabl bağırsak sendromunda ve kronik idiyopatik kabızlıkta etkili olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Semptomların azalmasına neden olması en muhtemel organizmalar şunları içerir:

  • enterokok faecium
  • Lactobacillus plantarum
  • Lactobacillus rhamnosus
  • Propionibacterium freudenreichii
  • Bifidobacterium breve
  • Lactobacillus reuteri
  • Lactobacillus tükürük
  • Bifidobacterium infantis
  • streptokok termofilus[105][106][107]

Araştırma Düzenleme

Antibiyotik olmayan ilaçların insan bağırsağıyla ilişkili bakterileri etkileyip etkilemeyeceğine yönelik testler, laboratuvar ortamında 40 bağırsak bakteri türüne karşı pazarlanan 1000'den fazla ilaç üzerinde yapılan analiz, ilaçların %24'ünün bakteri suşlarından en az birinin büyümesini engellediğini gösterdi. [108]

Sindirim sistemindeki bakteriler çeşitli şekillerde hastalığa katkıda bulunabilir ve hastalıktan etkilenebilir. Bazı bakteri türlerinin varlığı veya fazlalığı, iltihaplı bağırsak hastalığı gibi iltihaplı rahatsızlıklara katkıda bulunabilir. [11] Ek olarak, bağırsak florasının belirli üyelerinden gelen metabolitler, konakçı sinyal yollarını etkileyerek obezite ve kolon kanseri gibi bozukluklara katkıda bulunabilir. [11] Alternatif olarak, bağırsak epitelinin bozulması durumunda, bağırsak florası bileşenlerinin diğer konukçu bölmelerine girmesi sepsise yol açabilir. [11]

Ülserler Düzenle

Helikobakter pilori enfeksiyon, bakteriler mide epitel astarına nüfuz ettiğinde mide ülseri oluşumunu başlatabilir ve ardından inflamatuar bir fagositotik tepkiye neden olabilir. [109] Buna karşılık, iltihaplanma, mideye aşırı hidroklorik asit salan ve daha az koruyucu mukus üreten parietal hücrelere zarar verir. [110] Mide zarında ülsere yol açan yaralanma, mide asidi hücrelerin savunma özelliklerini bastırdığında ve endojen prostaglandin sentezini engellediğinde, mukus ve bikarbonat salgısını azalttığında, mukozal kan akışını azalttığında ve yaralanmaya karşı direnci azalttığında gelişir. [110] Mide astarının azaltılmış koruyucu özellikleri, mide asidi, pepsin ve safra tuzları tarafından daha fazla yaralanma ve ülser oluşumuna karşı hassasiyeti artırır. [109] [110]

Bağırsak perforasyonu Düzenle

Normalde kommensal bakteriler, bağırsak yolundan çıkarsa konakçıya zarar verebilir. [6] [7] Bakterilerin bağırsakları mukoza zarından terk etmesiyle ortaya çıkan translokasyon, bir dizi farklı hastalıkta ortaya çıkabilir. [7] Bağırsak delinmişse, bakteriler interstisyumu istila ederek potansiyel olarak ölümcül bir enfeksiyona neden olur. [4] : 715

İltihaplı bağırsak hastalıkları Düzenle

İnflamatuar barsak hastalıklarının iki ana tipi, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit, bağırsağın kronik enflamatuvar bozukluklarıdır ve bu hastalıkların nedenleri bilinmemektedir ve barsak florası ve onun konakçı ile olan ilişkisi ile ilgili sorunlar bu koşullarda rol oynamaktadır. [9] [111] [112] [113] Ek olarak, bağırsak florasının bağırsak-beyin ekseni ile etkileşimlerinin, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin aracılık ettiği fizyolojik stres ile bağırsak epitelindeki değişiklikleri tetikleyen IBD'de bir rolü olduğu görülmektedir. ve bağırsak florası da enterik sinir sistemi ve vagus sinirinde sinyalleşmeyi tetikleyen faktörleri ve metabolitleri serbest bırakır. [3]

Bağırsak florasının çeşitliliği, inflamatuar bağırsak hastalığı olan kişilerde sağlıklı insanlara kıyasla önemli ölçüde azalmış gibi görünmektedir, ayrıca ülseratif kolitli kişilerde, Proteobacteria ve Actinobacteria, Crohn's olan kişilerde baskın görünmektedir. enterokok faecium ve bazı Proteobakterilerin fazla temsil edildiği görülmektedir. [3]

ile probiyotik alarak bağırsak florası dengesizliklerini düzelttiğine dair makul kanıtlar vardır. laktobasiller ve bifidobakteriler IBD'de iç organ ağrısını ve bağırsak iltihabını azaltabilir. [96]

İrritabl bağırsak sendromu

İrritabl bağırsak sendromu, HPA ekseninin stres ve kronik aktivasyonunun bir sonucudur, semptomları arasında karın ağrısı, bağırsak hareketlerinde değişiklikler ve proinflamatuar sitokinlerde artış yer alır. Genel olarak, çalışmalar, irritabl barsak sendromlu bireylerde lümen ve mukozal mikrobiyotanın değiştiğini ve bu değişikliklerin ishal veya kabızlık gibi tahriş tipiyle ilgili olabileceğini bulmuştur. Ayrıca, düşük seviyelerde fekal Lactobacilli ve Bifidobacteria, yüksek seviyelerde fakültatif anaerobik bakteriler gibi mikrobiyom çeşitliliğinde bir azalma vardır. Escherichia koli, ve artan Firmicutes oranları: Bacteroidetes. [90]

Diğer inflamatuar veya otoimmün durumlar Düzenle

Alerji, astım ve diyabet, nedeni bilinmeyen otoimmün ve inflamatuar bozukluklardır, ancak bağırsak florasındaki dengesizlikler ve bunun konakçı ile ilişkisi ile bağlantılıdır. [9] 2016 itibariyle, bağırsak florasındaki değişikliklerin bu otoimmün ve inflamatuar bozukluklara neden olup olmadığı veya bunların bir ürünü veya bunlara adaptasyon olup olmadığı açık değildi. [9] [114]

Astım Düzenle

Astım ile, gelişmiş dünyada artan prevalansını açıklamak için iki hipotez ortaya atılmıştır. Hijyen hipotezi, gelişmiş dünyadaki çocukların yeterli mikroplara maruz kalmadığını ve bu nedenle koruyucu rol oynayan spesifik bakteri taksonlarının daha düşük prevalansını içerebileceğini öne sürer. [115] İkinci hipotez, tam tahıllar ve lif içermeyen ve fazla miktarda basit şeker içeren Batı tarzı diyet üzerine odaklanmaktadır. [9] Her iki hipotez de immünomodülasyonda kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA'lar) rolü üzerinde birleşir. Bu bakteriyel fermentasyon metabolitleri, astımın tetiklenmesini önleyen bağışıklık sinyalizasyonunda yer alır ve düşük SCFA seviyeleri hastalıkla ilişkilidir. [115] [116] gibi koruyucu cinslerin eksikliği laknospira, Veillonella, Rothia ve fekalibakteri azaltılmış SCFA seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. [115] Ayrıca, SCFA'lar, Batı modeli diyetinde düşük olan lifin bakteriyel fermantasyonunun ürünüdür. [9] [116] SCFA'lar, bağırsak florası ve bağışıklık bozuklukları arasında bir bağlantı sunar ve 2016 itibariyle bu, aktif bir araştırma alanıydı. [9] Benzer hipotezler, gıda ve diğer alerjilerin artması için de öne sürülmüştür. [117]

Diabetes mellitus tip 1 Düzenle

Bağırsak mikrobiyotası ve tip 1 diyabet arasındaki bağlantı, bütirat ve asetat gibi SCFA'larla da bağlantılıdır. Bakteriyel fermantasyondan bütirat ve asetat veren diyetler, artan Tkayıt ifade. [118] Tkayıt hücreler efektör T hücrelerini aşağı regüle eder ve bu da bağırsaktaki inflamatuar yanıtı azaltır. [119] Butirat, kolon hücreleri için bir enerji kaynağıdır. bütirat veren diyetler böylece sıkı bağlantıların oluşumu için yeterli enerji sağlayarak bağırsak geçirgenliğini azaltır. [120] Ek olarak, bütiratın insülin direncini azalttığı da gösterilmiştir, bu da bütirat üreten mikroplarda düşük bağırsak topluluklarının diyabetes mellitus tip 2 edinme şansını artırabileceğini düşündürmektedir. [120]

Obezite ve metabolik sendrom Düzenle

Bağırsak florası, sindirim sürecinde oynadığı kilit rol nedeniyle obezite ve metabolik sendromda da rol oynar. bu enerji kullanılır. [113] [122] Batı tipi diyette genellikle eksik olan sağlıklı bir diyetin bir yönü, sağlıklı bir bağırsak florasının Batı tipi bir diyete yanıt olarak bağırsak florasında gelişen değişiklikler gerektirdiği lif ve diğer karmaşık karbonhidratlardır. Obezite ve metabolik sendroma katkıda bulunabilecek bağırsak florası tarafından üretilen enerji miktarı. [96] Mikrobiyotanın, mikrobiyotanın tercihlerine dayalı olarak yeme davranışlarını etkilediğine dair kanıtlar da vardır, bu da konağın daha fazla yiyecek tüketmesine ve sonunda obeziteye neden olabilir. Genel olarak, daha yüksek bağırsak mikrobiyom çeşitliliği ile mikrobiyotanın, diğer mikrobiyota ile rekabet etmek için enerji ve kaynak harcayacağı ve konakçıyı manipüle etmek için daha az harcayacağı gözlemlenmiştir. Daha düşük bağırsak mikrobiyom çeşitliliği ile bunun tersi görülür ve bu mikrobiyotalar, ev sahibi gıda isteklerini oluşturmak için birlikte çalışabilir. [42]

Ek olarak, karaciğer, glikojenez ve glukoneogenezin metabolik yolları yoluyla glikozun alınması ve depolanması arasındaki dengeyi koruyarak kan glikoz homeostazında baskın bir rol oynar. Bağırsak lipidleri, bir bağırsak-beyin-karaciğer eksenini içeren glikoz homeostazını düzenler. Lipidlerin üst bağırsağa doğrudan uygulanması, üst bağırsaklardaki uzun zincirli yağ açil-koenzim A (LCFA-CoA) seviyelerini arttırır ve subdiyafragmatik vagotomi veya bağırsak vagal deafferentasyon altında bile glikoz üretimini baskılar. Bu, beyin ve bağırsak arasındaki sinirsel bağlantıyı keser ve üst bağırsak lipidlerinin glikoz üretimini engelleme yeteneğini engeller. Bağırsak-beyin-karaciğer ekseni ve bağırsak mikrobiyota bileşimi, karaciğerdeki glikoz homeostazını düzenleyebilir ve obezite ve diyabeti tedavi etmek için potansiyel terapötik yöntemler sağlayabilir. [123]

Nasıl bağırsak florası, obezite gelişimini yönlendirebilecek bir geri besleme döngüsünde işlev görebiliyorsa, kalori alımını kısıtlamanın (yani diyet yapma) bağırsak florasının bileşiminde değişikliklere yol açabileceğine dair kanıtlar vardır. [113]

Karaciğer hastalığı Düzenle

Karaciğer doğrudan portal ven tarafından beslendiğinden, bağırsak epitelini ve bağırsak mukozal bariyerini geçen her şey, orada üretilen sitokinler gibi karaciğere girer. [124] Bağırsak florasındaki disbiyoz, siroz ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. [124]

Kanser Düzenle

Bazı bakteri türleri, örneğin bakterioidler ve Clostridiumgibi diğer cinsler, tümör büyüme hızında bir artış ile ilişkilendirilmiştir. laktobasil ve bifidobakteriler, tümör oluşumunu engellediği bilinmektedir. [11] Aralık 2017 itibariyle, bağırsak mikrobiyotasının PD-1 inhibitörlerine yanıta aracılık edebileceğine dair ön ve dolaylı kanıtlar vardı, mekanizma bilinmiyordu. [125]

Nöropsikiyatrik Düzenle

Bağırsak florası ve nöropsikiyatrik sorunlar arasındaki ilişkiye olan ilgi, mikropsuz farelerin, GF olmayan laboratuvar farelerine kıyasla strese abartılı bir HPA ekseni tepkisi gösterdiğini gösteren bir 2014 çalışmasıyla ateşlendi. [68] Ocak 2016 itibariyle, bağırsak florasının bağırsak-beyin eksenindeki rolü üzerine yapılan çalışmaların çoğu hayvanlarda veya bağırsak florasının üretebileceği çeşitli nöroaktif bileşiklerin karakterize edilmesinde ve insanlarla yapılan araştırmalarda yapılmıştır. Çeşitli psikiyatrik ve nörolojik farklılıklara sahip kişiler arasındaki farklılıkların veya strese tepki olarak bağırsak florasındaki değişikliklerin ölçülmesi veya çeşitli probiyotiklerin (bu bağlamda "psikobiyotikler" olarak adlandırılır) etkilerinin ölçülmesi, genellikle küçüktü ve bağırsak florasında değişiklik olup olmadığı genelleştirilemezdi. bağırsak-beyin eksenindeki herhangi bir sayıda olası geri besleme döngüsünde hastalığın bir sonucu, bir hastalık nedeni veya her ikisinin birden olup olmadığı belirsizliğini koruyor.[68] [96]

2016'da yapılan sistematik bir inceleme, ticari olarak mevcut belirli probiyotik bakteri türleri ile yürütülen klinik öncesi ve küçük insan denemelerini inceledi ve test edilenler arasında, cinslerin bifidobakteri ve laktobasil (B. uzunum, B. breve, B. bebek, helvetikus, L. ramnosus, L. plantarum, ve L. kasa) bazı merkezi sinir sistemi bozuklukları için faydalı olma potansiyeli en yüksek olanıdır. [10]

İnsan bağırsak mikrobiyomunun bileşimi, diğer büyük maymunlarınkine benzer. Bununla birlikte, insanların bağırsak biyotası, evrimsel bölünmemizden bu yana çeşitlilikte azaldı ve bileşimde değişti. Tava. [126] İnsanlar, hayvansal protein ve yağ oranı yüksek diyetlerle ilişkili bir bakteri filumu olan Bacteroidetes'te artışlar ve kompleks bitki polisakkaritlerini fermente eden Methanobrevibacter ve Fibrobacter gruplarında azalmalar gösterir. [126] Bu değişiklikler, insanların evrimsel ayrışmadan bu yana geçirdiği birleşik diyet, genetik ve kültürel değişikliklerin sonucudur. Tava.

İnsanlara ve omurgalılara ek olarak, bazı böcekler de önemli beslenme rolleri oynayan karmaşık ve çeşitli bağırsak mikrobiyotasına sahiptir. [127] Termitlerle ilişkili mikrobiyal topluluklar, bireylerin ağırlığının çoğunluğunu oluşturabilir ve lignoselülozun sindiriminde ve nitrojen fiksasyonunda önemli roller üstlenebilir. [128] Bu topluluklar, konakçıya özgüdür ve yakından ilişkili böcek türleri, bağırsak mikrobiyota bileşiminde karşılaştırılabilir benzerlikleri paylaşır. [129] [130] Hamamböceklerinde, bağırsak mikrobiyotasının, inokulumdan bağımsız olarak deterministik bir şekilde bir araya geldiği gösterilmiştir [131] bu konakçıya özgü düzeneğin nedeni belirsizliğini koruyor. Termitler ve hamamböcekleri gibi böceklerle ilişkili bakteri toplulukları, öncelikle diyet olmak üzere bir güç kombinasyonu tarafından belirlenir, ancak ev sahibi filogeninin de soy seçiminde rol oynayabileceğine dair bazı göstergeler vardır. [129] [130]

51 yıldan fazla bir süredir, düşük dozda antibakteriyel ajanların uygulanmasının, kilo alımını artırmak için çiftlik hayvanlarının büyümesini desteklediği bilinmektedir. [95]

Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, Firmicutes ve Lachnospiraceae farklı antibiyotiklerin subterapötik dozları ile tedavi edilen hayvanlarda önemli ölçüde yükselmiştir. Dışkıların kalori içeriği ve GI yolundaki küçük zincirli yağ asitlerinin (SCFA'lar) konsantrasyonu analiz edilerek, mikrobiyota bileşimindeki değişikliklerin, normalde sindirilemeyen bileşenlerden kalori çıkarma kapasitesinin artmasına ve SCFA'ların artan üretimi. Bu bulgular, antibiyotiklerin yalnızca GI mikrobiyomunun bileşimini değil, aynı zamanda özellikle SCFA'lara göre metabolik yeteneklerini de bozduğuna dair kanıt sağlar. [95]


Tanıtım

Bağırsak mikrobiyomu, çeşitli mikrobiyal organizmalardan oluşan karmaşık bir ekosistemdir. Farklı türlerin ve suşların bolluğu, diyete [1], konak türlere [2] ve birlikte kolonize olan diğer taksonların kimliklerine [3] bağlı olarak önemli ölçüde değişebilir. Topluluk bileşimindeki bu hızlı değişimler, bireysel bağırsak mikroplarının, rekabet eden türler veya suşlar arasında güçlü seçim baskıları ile belirli çevresel koşullara adapte edilebileceğini göstermektedir. Yine de, bu ekolojik tepkiler kapsamlı bir şekilde çalışılmış olsa da, hem bireysel konakçılarda hem de daha büyük konakçıyla ilişkili popülasyonda, bağırsak bakteri popülasyonları içinde işleyen evrimsel güçler hakkında çok daha az şey bilinmektedir. Bu, bağırsak mikroplarının suşlarının, ilaçlar veya diyet gibi çevresel zorluklarla karşı karşıya kaldıklarında yeni ekolojik tercihleri ​​ne kadar hızlı geliştireceğini ve bunun sonucunda topluluğun genetik bileşiminin nasıl değişeceğini tahmin etmeyi zorlaştırıyor.

Bu soruların cevapları iki farklı bilgi türüne bağlıdır. Mekanistik düzeyde, bağırsakta seçilim altındaki fonksiyonel özellikleri ve bunların genetik olarak nasıl değiştirilebileceğini anlamak gerekir. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, karşılaştırmalı genomik tekniklerinden [4-6], model organizmalardaki evrimden [7-9] ve yüksek verimli genetik taramalardan [10, 11] yararlanarak bu soruyu ele almaya başlamıştır. Yine de, seçilimin hedeflerine ek olarak, evrim aynı zamanda mutasyonların hem bireysel konakçılarda hem de daha büyük popülasyonda bir bağırsak bakteri popülasyonu aracılığıyla nasıl yayıldığını tanımlayan popülasyon genetik süreçlerine de bağlıdır. Bu dinamik süreçler, bir popülasyon içinde hangi mutasyonların düzeltilebileceğini ve bu tür popülasyonların sürdürebileceği genetik çeşitlilik düzeylerini güçlü bir şekilde etkileyebilir. Bu süreçleri anlamak, mevcut çalışmamızın amacıdır.

Patojenlerle ilgili önceki çalışmalar [12], laboratuvar evrim deneyleri [13] ve bazı çevresel topluluklar [14-17], mikrobiyal evrimsel dinamiklere genellikle hızlı adaptasyonun hakim olduğunu ve yeni varyantların aylar veya yıllar içinde biriktiğini göstermiştir [7, 14, 18-25]. Bununla birlikte, bu mevcut mikrobiyal evrim resminin, sağlıklı bağırsak mikrobiyomu gibi daha karmaşık ve yerleşik bir ekosisteme nasıl uzandığı açık değildir. Bir yandan, hominid bağırsak bakterilerinin konakçı ortamlarına uyum sağlamak için birçok nesli olmuştur [26] ve patojenlerle aynı bağışıklık baskılarına maruz kalmayabilirler. Bağırsak ekosistemindeki çok sayıda potansiyel rakip, mevcut bir suş nişi doldurmak için genişlemeden [27, 28] veya konağın dışından yeni bir suş istila etmeden önce bir suşun yeni koşullara adapte olması için daha az fırsat sağlayabilir. Öte yandan, doğrudan konakçı tarafından veya diğer yerleşik suşlarla etkileşimler yoluyla yönlendirilen küçük ölçekli çevresel dalgalanmaların, yerel adaptasyon fırsatlarını artırması da mümkündür [29]. Göç kısıtlanırsa, bağırsak bakterilerinin büyük nüfus sayımı popülasyonu, sakinlerin yeni bir suş istila etmeden önce adaptif varyantları hızla üretmesine ve düzeltmesine izin verebilir. Bu durumda, suşlar tüm konukçu ortamlarına maruz kaldıkça, sonunda daha uzun zaman ölçeklerinde durdurulan kısa zaman ölçeklerinde hızlı adaptasyon gözlemlenebilir. Ev sahibi ortamların aralığı da zamanla değişirse (örneğin, kentleşme, antibiyotik kullanımı vb. nedeniyle) ek uyum fırsatları ortaya çıkabilir. Bu senaryolardan hangisinin bağırsak toplulukları için geçerli olduğunu belirlemek, mikrobiyomu inceleme ve manipüle etme çabaları için kritik öneme sahiptir.

Geleneksel amplikon dizilimi, tür içi evrimi saptamak için sınırlı çözünürlük sağlarken [30], tam genomlu av tüfeği metagenomik dizilimi, bu soruları ele almak için gerekli ham polimorfizm verilerini sağlamaya başlıyor [31]. Özellikle, daha büyük metagenomik örneklerde bireysel türler içindeki genetik varyantları saptamak için birkaç referansa dayalı yaklaşım geliştirilmiştir [31-36]. Bu yaklaşımlar, numuneler arasında gerinim düzeyinde karşılaştırmalara olanak sağlarken, aynı zamanda bireysel metagenomlarda tür içi önemli varyasyonları belgelemiştir [31, 35, 37]. Bu, numuneler arasındaki genetik farklılıklara evrimsel bir yorum atamayı zorlaştırır, çünkü bunlar farklı bakteri soylarının gözlemlenmemiş karışımlarından kaynaklanır.

Bu karışık popülasyonları bireysel haplotiplere veya "suşlara" daha fazla çözümlemek için çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bunlar, basit fikir birliği yaklaşımlarından [35, 37, 38], karmaşık kümeleme algoritmalarına [39, 40] ve fiziksel bağlantı bilgilerinin dahil edilmesine [41] kadar uzanır. Bununla birlikte, bu yöntemler numuneler arasında iyi tanımlanmış suşları izlemek için faydalı olsa da, varsayımlarının ve başarısızlık modlarının, özellikle yakından ilişkili suşlar arasında, evrimsel dinamiklerin çıkarımlarını nasıl saptırabileceği bilinmemektedir. Sonuç olarak, bağırsak bakteri türleri içinde işleyen evrimsel süreçler yetersiz bir şekilde karakterize edilir.

Bu çalışmada, büyük bir metagenom panelinde evrimsel dinamikleri çıkarmak için özel olarak tasarlanmış gerinim tespit problemine farklı bir yaklaşım getiriyoruz. [4, 35] tarafından yapılan daha önceki çalışmalara dayanarak, birçok yaygın türün, baskın soyun bir kısmının tanımlanmasının çok daha kolay olduğu bir konakçı alt kümesine sahip olduğunu gösteriyoruz. Yalnızca bu örnek alt kümesine odaklanarak, baskın soylar arasındaki küçük farklılıkları yüksek derecede güvenle çözmek için yöntemler geliştiriyoruz.

Bu yaklaşımı, yaklaşık 40 yaygın bakteri türünde konaklar içindeki ve konaklar arasındaki evrimsel dinamikleri nicelleştirmemize izin veren, halka açık insan dışkı örneklerinden oluşan geniş bir paneli [42-46] analiz etmek için kullanıyoruz. Konaklar arasındaki uzun vadeli evrimsel dinamiklerin, birçok yaygın türde nispeten zayıf coğrafi yapı ile yarı cinsel evrim ve arındırıcı seçilim modelleriyle geniş ölçüde tutarlı olduğunu bulduk. Bununla birlikte, nicel yaklaşımımız, bu süreçlerin standart popülasyon genetik modellerinden ilginç ayrılıkları da ortaya çıkararak, daha büyük popülasyonda meydana gelen evrimsel dinamikleri tam olarak anlamak için yeni modellerin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.

Ayrıca yaklaşımımızı, nükleotid varyantlarının veya gen kazanımlarının veya kayıplarının 6 aylık zaman dilimlerinde hızla yüksek frekansa yayıldığı konak içi adaptasyon örneklerini tespit etmek için de kullanıyoruz. Sık yatay değişime sahip karmaşık bir ekosistem için beklenebileceği gibi, de novo mutasyonlara ek olarak, bazı konak içi taramaların rekombinasyon yoluyla tohumlanabileceğine dair kanıtlar bulduk. Bununla birlikte, yetişkin ikizler arasındaki farklılıkları analiz ederek, kısa vadeli evrimin, on yıllık zaman ölçeklerinde uzaktan ilişkili suşların istilası tarafından nihayetinde alt edilebileceğini bulduk. Bu, yerleşik suşların nadiren belirli bir konakçıya gelecekteki değişimleri önleyecek kadar iyi adapte olabildiklerini göstermektedir. Birlikte, bu sonuçlar, bağırsak mikrobiyomunun, karmaşık bir topluluk ortamında mikrobiyal evrim dinamiklerini incelemek için umut verici bir sistem olduğunu göstermektedir. Tanıttığımız çerçeve, diğer ortamlardaki mikrobiyal toplulukların evrimini karakterize etmek için de faydalı olabilir.


Peki mikrobiyota nedir?

Bağırsak mikrobiyota tanımı, türüne göre belirli bir ortamda bulunan mikroorganizmaları ifade eder. Buna bakteriler, mantarlar, virüsler, protozoa ve arkeler dahildir ve mikrobiyotanın çeşitliliği kişiden kişiye değişir.

Farklı bakterilerin bir bilim dalı tarafından belirlenen belirli adları vardır. sınıflandırma, biyoloji uzmanlarının hayat ağacında bir isim ve bir rütbe tahsis etmekle görevlendirildiği yer.

Örneğin, probiyotik L. ramnosus aslında bir tür laktobasil, ait bir cins Firmicutes Bakteri Krallığının bir üyesi olan filum (bitkilerin veya hayvanların aksine).

Farklı bakteriler vücudun farklı bölgelerinde yaşar, farklı besinleri tercih eder ve farklı işlevler gerçekleştirir. Ağzın oral mikrobiyotası, birçok alt kategorisine (koltuk altları, burun, ayaklar, vb.)

☝️GERÇEK☝️ Çoğul mikrobiyota genellikle mikrobiyotadır, ancak farklı türlere veya bir koleksiyona atıfta bulunuluyorsa mikrobiyota terimi kullanılabilir.


Bağırsakların mikrobiyal ekosistemi neden patojenler tarafından bozulmaya karşı bu kadar hassastır? - Biyoloji

Genel sağlığımızın ve esenliğimizin, bağırsaklarımızda bulunan büyük bakteri popülasyonuyla derinden bağlantılı olduğu giderek daha açık hale geliyor.

Mikrobiyotamızın sağlık için hayati rolü
Vücudumuzu kolonize eden bu mikroorganizmalar ve onların genetik materyali olan 'mikrobiyom' yaşam için gereklidir. Bizimle birlikte evrimleştiler ve bizimle normal sağlık için hayati önem taşıyan doğuştan gelen bir ilişki içinde yaşıyorlar. En büyük mikrop popülasyonları, sindirime yardımcı oldukları, patojenlerin neden olduğu enfeksiyonu önledikleri, belirli vitaminler ürettikleri ve bağışıklık sistemimizi neyle savaşması gerektiği konusunda eğittikleri bağırsaklarımızda bulunur. Bağırsak mikrobiyotasının normal bağışıklığa katkıda bulunduğu iyi bilinmesine rağmen, bilim adamları hala bunun nasıl yanlış gidebileceğini ve hastalığa yol açabileceğini çözmeye çalışıyorlar. Özellikle otoimmün hastalık - ABD'de en hızlı büyüyen sakatlık ve ölüm nedenlerinden biri - insan mikrobiyotasının sağlığıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır.
Yanlış kimlik vakası
Bağışıklık sistemini dengede tutmak, yabancı istilacıları tespit etmek ve silahsızlandırmak için tetikte kalması, ancak vücudun kendi dokularını ve organlarını onları saldırıdan korumak için tanıyacak kadar akıllı olması gerektiği anlamına gelmez. Otoimmünite bir yanlış kimlik durumu olarak düşünülebilir: bağışıklık sistemi kendi doku ve hücrelerine patojenmiş gibi tepki verir. Sağlıklı koşullarda, bağışıklık hücrelerimiz bu mikroorganizmalarla sürekli temas halinde olsa da, bağırsak mikrobiyotası patolojik bir bağışıklık tepkisi oluşturmaz. Ancak duyarlı bireylerde, mikrobiyotanın otoimmün hastalığın başlamasında önemli bir rol oynayabileceğinden şüphelenilmektedir. Bunun tam olarak neden ve nasıl olduğu bir sır olarak kalıyor.
Bunu değiştirmek, kariyerinin çoğunu mikrobiyotanın bağışıklık sistemimiz ve otoimmün hastalıklarımız üzerindeki etkisini anlamaya adayan Yale Tıp Fakültesi'nde İmmünobiyoloji Yardımcı Doçent Dr Martin Kriegel'dir. Kriegel laboratuvarındaki araştırmalar, hastalığa yol açan otoimmün süreci provoke etmekten sorumlu olan otoimmün hastaların mikrobiyotasındaki tetikleyicileri ve destekleyici faktörleri daha iyi anlamayı amaçlamaktadır. Araştırmacılar ayrıca, otoimmünitedeki bağırsak mikrobiyal toplulukları üzerindeki genetiğin ve diyetin etkisiyle ve şu anda iyileştirici tedavisi olmayan bir cilt kanseri türü olan kutanöz lenfomada cilt kommensallerinin rolüyle de ilgileniyorlar. Bu çalışmanın genel amacı, bağışıklıkla ilgili hastalıklar için yeni ve etkili tedaviler geliştirmektir.
Sistemik lupus eritematozus: Lupus, burada gösterildiği gibi birçok organı etkileyen sistemik bir otoimmün bozukluktur. Klinik belirtiler, iltihaplanma ve organ hasarına yol açan bu organları veya dokuları hedef alan hatalı bağışıklık sisteminden kaynaklanır. midenden hasta
Heyecan verici bir şekilde, yakın zamanda yapılan bir çalışmada Dr Kriegel ve araştırma ekibi, farelerin ve insanların ince bağırsaklarında bulunan bakterilerin, otoimmün yanıtı tetikledikleri diğer organlara seyahat edebildiğini gösterdi. Daha da önemlisi ekip, bu otoimmün reaksiyonun, antibiyotik tedavisi veya bakterileri hedef alacak şekilde tasarlanmış aşılarla baskılanabileceğini de buldu. Yakın zamanda Science dergisinde yayınlanan bu bulgular, lupus ve otoimmün karaciğer hastalığı gibi otoimmün durumların tedavisi için yeni bir anlayış ve heyecan verici bir vaat sunuyor.
Ekip, bağırsak mikrobiyal toplulukları ve otoimmün hastalık arasındaki bağlantıyı araştırmak için, normalde zararsız bir bağırsak bakterisine dikkatle baktı. enterokok gallinarum. Araştırmacılar, genetik olarak otoimmün koşullara yatkın fareleri kullanan bir dizi zarif deneyde, bakterilerin bağırsaktan karaciğer, dalak ve lenf düğümlerine geçerek kendiliğinden yer değiştirebileceğini keşfettiler. Bu dokularda bir kez, E. gallinarum bakteriler daha sonra oto-antikorların üretimini uyardı ve iltihaplanmaya neden oldu - bir otoimmün tepkinin ayırt edici özellikleri. Ekip, sağlıklı bireylerin karaciğer hücrelerini kullanan deneylerde bu iltihaplanma mekanizmasını doğruladı. Ayrıca gösterdiler ki, E. gallinarum bakteriler, otoimmün karaciğer hastalığı ve lupusu olan hastaların karaciğerlerinde bulunur, ancak sağlıklı kontrollerin karaciğerlerinde saptanmamıştır.

Dr Kriegel'in çığır açan araştırması, otoimmünitenin nasıl ortaya çıkabileceğine dair yeni bir paradigmayı temsil ediyor.

Bir bağırsak bakterisi tarafından bağırsak bariyerinin değiştirilmesi: Bariyer molekülleri ile bağırsak astarının ve farklı renklerle boyanmış bağırsak duvarı yapılarının yüksek oranda büyütülmüş görüntüleri. Yalnızca otoimmün teşvik eden bakteri ile kolonize edilmiş hayvanların ince bağırsaklarının anlık görüntüleri gösterilmektedir. E. gallinarum. Bakteri içermeyen mikropsuz hayvanlarla karşılaştırıldığında, gözenek oluşturucu molekül Claudin-2 yukarı doğru düzenlenir (soldaki resim) ve bariyer sıkılaştırıcı molekül Claudin-5 aşağı doğru düzenlenir (sağdaki resim). Manfredo Vieira ve diğerleri, Science 2018'den alınan görüntüler. Özellikle, Kriegel'in grubu, farelerde otoimmün tepkiyi oral bir antibiyotik veya kas hedeflemede verilen spesifik bir aşı kullanarak baskılayabildiklerini de gösterdi. E. gallinarum vücudun dokularının içinde. Ekip, farklı bakterilere karşı başka aşılar uyguladığında, aşılanmış farelerin ölümünde veya otoimmünitesinde hiçbir değişiklik bulamadılar. Hem antibiyotik hem de aşı tedavileri, hedef organlardaki bakterilerin büyümesini baskıladı ve konağın otoimmün tepkisini azalttı, bu da bakterilerin otoimmünite üzerindeki etkilerini tersine çevirebileceklerini düşündürdü. Bu çığır açan bulgu, özellikle lupus ve otoimmün karaciğer hastalığı için heyecan verici terapötik etkilere sahiptir, şu anda tedavisi olmayan zayıflatıcı koşullar.
Moleküler taklit otoimmüniteye aracılık eder
Bir "antijen", bir bağışıklık tepkisini tetikleyen bir maddedir ve Kriegel'in araştırmalarının çoğu, mikrobiyota tarafından sunulan geniş antijen havuzunu keşfetmeye yöneliktir. Özellikle Yale'deki laboratuvarı, otoimmünitede çapraz reaktivite kavramını test etmek için bağırsaklardaki mikrobiyota ve insan vücudundaki diğer nişlere odaklandı. İyi huylu bağırsak mikrobiyotasındaki bir mikroorganizma, bir konak yapısını 'taklit eden' bir yapıya sahipse, bu yapıya sürekli maruz kalmanın, başlangıçta bakteriler tarafından tetiklenen ve zamanla çaprazlama devam edebilen bir bağışıklık tepkisine yol açması mümkündür. duyarlı bir konağın sağlıklı dokusu ile reaksiyona girerek otoimmün reaksiyona neden olur.
Otoimmünitede bağırsak bakteri-immün hücre etkileşimleri: Otoimmün hastalıkların gelişimine birçok faktör katkıda bulunur. Her bir faktör diğerlerinden etkilenebilse de, oklarla otoimmün hastalıkları işaret eden genetik, bağışıklık hücreleri ve bağırsak mikrobiyomu gösterilmiştir. Bu tür etkileşimler, mikrobiyom ve bağışıklık hücreleri arasındaki çift yönlü okla gösterilir. Gelişmekte olan araştırmalar, bağırsak bakterilerinin otoimmün hastalıklarda çeşitli bağışıklık hücrelerini etkilediğini desteklemektedir. Nasıl ve nerede etkileşime girdiklerinin kesin mekanizmaları iyi anlaşılmamıştır, ancak Kriegel laboratuvarının ana odak noktasını temsil eder. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, ekip, Sandra Wolin'in laboratuvarı ile işbirliği içinde, çapraz reaktivitenin gerçekten de lupusta meydana geldiğine dair ikna edici kanıtlar sunuyor - tam olarak anlaşılamayan, kronik, zayıflatıcı bir multiorgan otoimmün hastalığı. Lupus hastalarında Ro60 adı verilen bir maddeye karşı yüksek düzeyde antikor bulunur. Başka bir deyişle, bağışıklık hücreleri Ro60'ı yabancı olarak tanır ve ona karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturmaya başlar. Bu Ro60 antikorları, semptomların başlangıcından önce bile, hastalıklarının erken dönemlerinde ortaya çıkar. Ro60'a odaklanan araştırma ekipleri, lupus hastalarının çeşitli dokularında Ro60 içeren bakterilerin varlığını araştırdı ve bunları cilt, ağız ve bağırsakta tanımladı. Lupus hastalarından alınan kanın (Ro60 antikorları içeren) kommensal mikroorganizmalardan Ro60'a güçlü bir şekilde bağlanabileceğini gösterdiler.Ancak, Ro60 antikoru olmayan bireylerden alınan kan bağlanmadı. Ekip ayrıca, lupus hastalarından gelen bağışıklık hücrelerinin, deride veya bağırsakta bulunan Ro60 içeren bakteriler tarafından aktive edilebileceğini gösterdi; bu, bağışıklık hücrelerinin, hem konakçı hem de bakteriyel Ro60 ile çapraz reaksiyona girebileceğini işlevsel olarak gösterdi. Teorilerini in vivo (canlı bir organizmada) doğrulamak için ekip, mikropsuz fareler, yani kendi bakterisi olmayan hayvanlar kullandı ve onları, bir insan ortak kültür koleksiyonundan elde edilen bir insan Ro60 bağırsak bakterisiyle kolonize etti. Yale Mikrobiyal Bilimler Enstitüsü'ndeki Goodman laboratuvarı. Fareler, insan Ro60'a karşı bir otoimmün tepki geliştirdi ve bu mikroorganizmaların otoimmüniteyi yönlendirdiği fikrini destekledi. Ayrıca, birkaç lupus hastasının cilt lezyonlarının derinliklerinde Ro60 içeren cilt bakterilerini görselleştirebildiler. Bu bulgular, mevcut tedavinin temel dayanağı olan bağışıklık sisteminden ziyade derideki veya bağırsak mikrobiyotasındaki spesifik bakterileri hedef alan potansiyel tedavilere kapı aralıyor.
Gelecek yönü: tezgahtan başucuna
Kriegel laboratuvarındaki mevcut çalışma, genellikle lupus ve skleroderma gibi diğer romatizmal hastalıklarla birlikte ortaya çıkan potansiyel olarak ölümcül bir otoimmün pıhtılaşma bozukluğu olan antifosfolipid sendromundaki (APS) çapraz reaktivite teorisini daha da çözmeyi amaçlıyor. APS'nin nedeni şu anda bilinmemektedir. Bununla birlikte, Kriegel ve ekibi, bağırsaktaki belirli bir bakterinin, hem bağışıklık hücrelerinin hem de antikorların bu bakteriden bakteriyel antijenlerle çapraz reaktivitesinden sorumlu olabileceğini varsaydılar. APS hastaları, β2-glikoprotein I adı verilen bir maddeye karşı yüksek düzeyde antikora sahiptir ve araştırmacılar, geçen yılki Amerikan İmmünologlar Birliği'nde sunulan çalışmada, bağırsak bakteriyel antijenlerinin hastanın kendi β2-glikoprotein I ile çapraz reaktivitesinin olabileceğini göstermiştir. altında yatan neden. Bu projede araştırmacılar, bağırsaktaki bakteri proteini ile kanda dolaşan bol miktarda kendi kendine antijen β2-glikoprotein I arasındaki çapraz reaktiviteyi resmi olarak göstermek için karmaşık teknikler ve moleküler biyoloji çalışmaları kullanıyorlar. Böylece, genetik olarak yatkın APS hastalarında potansiyel bir kalıcı patojenik otoantikor üretimi tetikleyicisini ortaya çıkardılar.
Genel sağlığımızın ve esenliğimizin, bağırsaklarımızda bulunan büyük bakteri popülasyonuyla derinden bağlantılı olduğu giderek daha açık hale geliyor. Dr Kriegel'in çığır açan araştırması, otoimmünitenin nasıl ortaya çıkabileceğine dair yeni bir paradigmayı temsil ediyor ve bağırsak ve cilt mikrobiyotasını hedefleyen yeni ve etkili terapötik yaklaşımların geliştirilmesi için sağlam bir temel olarak hizmet ediyor.

  • Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, Zegarra-Ruiz D, Dehner C, Khan N, Costa FRC, Tiniakou E, Greiling T, Ruff W, Barbieri A, Kriegel C, Mehta SS, Knight JR, Jain D, Goodman AL , Kriegel MA: Bir bağırsak patojeninin translokasyonu, farelerde ve insanlarda otoimmüniteyi tetikler. Bilim. 2018 Mart 9. PMID: 29590047
  • Greiling TM, Dehner C, Chen X, Hughes K, Iñiguez AJ, Boccitto M, Ruiz DZ, Renfroe SC, Vieira SM, Ruff WE, Sim S, Kriegel C, Glanternik J, Chen X, Girardi M, Degnan P, Costenbader KH , Goodman AL, Wolin SL, Kriegel MA: Lupusta otoimmünitenin tetikleyicileri olarak insan otoantijeni Ro60'ın ortak ortologları. Sci Transl Med. 28 Mart 2018 PMID: 29593104
  • Ruff WE, Kriegel MA: Bariyer sitelerinde ve ötesinde otoimmün konak-mikrobiyota etkileşimleri. Trendler Mol Med. 2015 Nis 2015 11.Mart PMID: 25771098
  • 2017 Amerikan İmmünologlar Derneği toplantısının özeti
  • NIH
  • Artrit Ulusal Araştırma Vakfı
  • Lupus Araştırma Enstitüsü
  • Artrit Vakfı
  • Yale'de Kadın Sağlığı Araştırması
  • Yale'deki O'Brien Merkezi
  • Yale Romatizmal Hastalıklar Araştırma Merkezi
  • Yale Karaciğer Merkezi
  • Yale Klinik Araştırma Merkezi

Burada tartışılan çalışmayla ilgili kilit laboratuvar üyeleri

  • Silvio Manfredo Vieira (bağırsak kommensal translokasyon)
  • Teri Greiling ve Carina Dehner (Ro60 ortolog çapraz reaktivitesi)
  • William Ruff ve Carina Dehner (antifosfolipid sendromunda ortak çapraz reaktivite)

Burada tartışılan iş üzerinde ortak çalışanlar

  • Andrew Goodman, Doktora, Mikrobiyal Patogenez Doçenti, HHMI Fakülte Araştırmacısı, Yale Mikrobiyal Bilimler Enstitüsü.
  • Sandra Wolin, MD PhD, Şef, RNA Biyoloji Laboratuvarı, Kıdemli Araştırmacı ve Kodlamayan RNA'lar ve RNP'ler Bölüm Başkanı, Ulusal Kanser Enstitüsü Yale'de Hücre Biyolojisi Fahri Profesörü.

biyo
Dr Kriegel, Yale School of Medicine'de İmmünobiyoloji Yardımcı Doçent, ABD kurul onaylı bir romatolog ve Roche'da Çeviri Hekimi Bilim Adamıdır. Yale'deki NIH tarafından finanse edilen laboratuvarı, immün aracılı hastalıklarda mikrobiyota-konak etkileşimlerini, gnotobiyotik modellerden hasta odaklı araştırmalara kadar temel keşifleri almak için çeviri odaklı bir şekilde inceliyor.
Temas
Martin Kriegel, Doktora Doktoru
Kriegel Laboratuvarı
Amistad Caddesi Binası
10 Amistad Caddesi
New Haven, CT 06519
Amerika Birleşik Devletleri
E: [email protected]
T: (+1) 203 737 2294 (Yönetici Asistanı)
W: https://medicine.yale.edu/lab/kriegel/
W: Bağırsak kommensal translokasyon kağıdıyla ilgili video
W: Ro60 ortolog çapraz reaktivite kağıdına ilişkin video
W: Laboratuvarda antifosfolipid sendromu, diyet ve mikrobiyom çalışmaları hakkında video


Patojen istilacıların teşviki

Mikrobiyota bileşenleri, ana bilgisayar içi ortamı değiştirir

Metabolik ortam.

Mikrobiyota metabolitleri, konakçılara sayısız şekilde faydalıdır. Bağışıklık sistemini hazırlamaya yardımcı olurlar, enfeksiyonla savaşmak için antimikrobiyaller gibi davranırlar ve konak metabolizmasına yardımcı olurlar [24,80-82]. Bununla birlikte, mikrobiyota metabolitleri, istilacı patojenlerin faydalanması için uygun ve kolay ulaşılabilir bir besin kaynağı da sağlayabilir. Bir suşun metabolizma ürününün başka bir suş tarafından kullanıldığı metabolik çapraz besleme, patojenlere fayda sağlayabilecek yeni nişler oluşturur [83]. Kaynakların bu şekilde özümsenmesi, patojen içindeki enerji üretimini artırarak, artan virülansı ve hızlı büyümeyi ve dolayısıyla daha ciddi hastalığı mümkün kılabilir. Örneğin, insan bağırsağı kommensal Bacteroides thetaiotaomicron (BT) enterohemorajik kaynaklı enfeksiyonu şiddetlendirebilir Escherichia koli (EHEC) metabolik çapraz besleme yoluyla [84]. BT EHEC enfeksiyonu bölgesindeki metabolik ortamı değiştirir, daha sonra virülans düzenleyici transkripsiyon faktörü Cra tarafından algılanan glukoneogenezde yer alan metabolitleri arttırır. Sonuç olarak virülans yukarı regüle edilir ve bağırsak epitel bariyerinin invazyonu ile eş zamanlı olarak (ayrıca BT), EHEC daha yüksek derecede konak patolojisine ve daha yüksek mortalite riskine neden olur.

Mikrobiyotanın bireysel türleri, enfeksiyonu kolaylaştırmadaki rolleri için her zaman tam olarak belirlenemez. Süre BT önceki örnekte spesifik olarak EHEC enfeksiyonuna katkıda bulunan bir kişi olarak tanımlanmıştır [84], mikrobiyotanın birçok bileşeninden gelen mikrobiyal metabolitler de toplu olarak EHEC virülansını artırabilir [85]. İnsan ve fare mikrobiyota metabolitleri arasındaki bir karşılaştırma, insanlarda EHEC enfeksiyonunun artan şiddetinin, farelerdekine kıyasla, farklı insan bağırsak mikrobiyota metabolitleri tarafından yönlendirildiğini göstermiştir [29]. Bu metabolitler spesifik olarak patojende artan flagellin ekspresyonunu indükler ve bunun konak dokuları istila etme kabiliyetini arttırır. Farklı mikrobiyal topluluklar böylece metabolit üretimi yoluyla farklı enfeksiyon sonuçlarını şekillendirebilir.

Bir konakçı içindeki metabolik ortam, istilacı organizmaların patogenezine çok önemli bir katkıda bulunur. Konağın hem zararına hem de yararına mikrobiyotanın bileşenleri tarafından kapsamlı bir şekilde değiştirilebilir. Konak sağlığındaki değişiklikler aynı şekilde konakçı içi metabolik ortamı da değiştirebilir ve hastalığın yerleşik kommensallerden başlamasına katkıda bulunabilir [62]. Hayvan bağırsağında barındırılan türlerin çeşitliliği göz önüne alındığında, ayrılması gereken karmaşık etkileşimler vardır. Araştırma, kimyasal fenotipe ek olarak taksonomik ve genomik repertuarını bütünsel olarak örnekleyerek mikrobiyomun işlevselliğini karakterize etmeye doğru ilerliyor. Multi-omik stratejilerin uygulanması yoluyla mikrobiyota tarafından geliştirilmiş patojen kaynaklı hastalık fenotiplerinin ortaya çıkarılmasında ilerleme kaydedilmiştir [86,87] (bkz. Tablo 2). Bununla birlikte, veri entegrasyonu ve enfeksiyonun anlamlı biyolojik imzalarının (örneğin, enfeksiyonun biyobelirteçleri) yorumlanması bir zorluk olmaya devam etmektedir [88].

İmmünolojik ortam.

Mikrobiyota, istilacı patojenlere karşı duyarlılıklarını değiştirerek konakçının bağışıklık tepkisini hazırlayabilir. Patojen enfektivitesi, bu yolla konak mikrobiyotası tarafından dolaylı olarak azaltılabilir [89-93]. Tersine, bağışıklık tepkisini başlatmak, bazı enfeksiyöz ajanların neden olduğu enfeksiyonu istemeden artırabilir [49]. Reynolds ve meslektaşları [49] fare onikiparmak bağırsağında Lactobacillaceae türlerinin bolluğunun nematod parazitine karşı duyarlılıkla pozitif korelasyon gösterdiğini bulmuşlardır. Heligmosomoides polygyrus ve yükseltilmiş immünosupresif düzenleyici T-hücresi ve Th17 tepkileri. Farelerin sonraki tedavisi Lactobacillus taiwanensis-enfekte farelerde baskın bir kemirgen kommensal- düzenleyici T-hücresi frekanslarını yükseltti ve H. poligyrus. sonrasında mikrobiyota kompozisyonunun değiştiği gerçeği H. poligyrus Daha "yararlı" bakteri türlerine maruz kalma, parazitlerin hayatta kalmalarını iyileştirmek için mikrobiyotayı aktif olarak değiştirebileceğini düşündürmektedir. Bu manipülasyon doğrudan antimikrobiyaller [94] veya patojenin neden olduğu konakçı inflamasyon [95] yoluyla meydana gelebilir. Ev sahibi sitenin fiziksel olarak bozulması, mikrobiyota bileşimini değiştirerek kaynak kullanılabilirliğinde değişikliklere neden olabilir [96].

İstilacı patojenler, konakçı mikrobiyotaya yanıt olarak gelişebilir

Mikroplar, büyük nüfus büyüklükleri ve hızlı nesil süreleri nedeniyle hızla gelişebilir [100]. Mikrobiyota bileşenleri, konakçı sağlığı için sonuçlarla birlikte konakçının ömrü içinde gelişebilir [101]. Örneğin, bağırsak mikrobiyota bileşeninin hafif patojenik bir türü enterokok faecalis nematod konakçılarında, virülan bir patojen ile rekabetçi etkileşimler nedeniyle daha koruyucu hale gelmek üzere evrimleştiği gösterilmiştir [23]. Aynı şekilde patojen Candida albicans bir fare modelinde yeni bir konakçıya tanıtıldığında koruyucu karşılıklılığa doğru geliştiği gösterilmiştir [102].

İstilacı patojenler, sırayla, konakçı mikrobiyotasını aşmak veya kullanmak için gelişebilir. Konak direnci [103], antibiyotik tedavileri [104] ve aşılar [105] dahil olmak üzere yerleşmelerinin önündeki engelleri kolayca aşabilirler. Teori, patojenlerin konak mikrobiyotasındaki kommensallerin üstesinden gelmek için virülans faktörlerini geliştirebileceğini, ya rakiplerini doğrudan öldürerek [106] ya da bir “proaktif istila” [95] biçimi olarak konak iltihabını indükleyebileceğini göstermiştir. Hayvan modeli sistemlerindeki deneysel evrim yaklaşımları, gelişen patojenlerin koruyucu mikroplar tarafından baskılanmadan kaçma yeteneği hakkında karışık kanıtlar üretmiştir. Martinez ve meslektaşları [107] nişin Wolbachia içinde Drosophila melanogaster patojeni etkili bir şekilde bastırdı Meyve sineği Koruyucu ortakyaşamın üstesinden gelmek için gelişmeyen C virüsü (DCV). Buna karşılık, Rouchet ve Vorburger [108] parazitoid yaban arısını buldular, Lysiphlebus fabarumsempatik tarafından sağlanan korumaya kolayca karşı uyarlanmış Hamiltonella savunması yaprak bitlerinde. Replikasyon ve iletim için konakçı mikrobiyotasından yararlanmak için çeşitli patojenler evrimleşmiş olabilir. Poliovirüs ve Trichuris murisörneğin, anahtar konak sitelerinde sırasıyla replikasyonu ve yumurtadan çıkmayı tetiklemek için fare bağırsak mikrobiyotası ile etkileşimlere bağlı olduğu ampirik olarak bulunmuştur [47,48]. Poliovirüs, konakçı hücrelerle daha iyi birleşebildi ve lipopolisakaritin enterobakteriyel yüzeylere bağlanmasından sonra replikasyonu %500'e kadar arttı [48]. Benzer şekilde, bağırsak kolonizatörlerinin yüzeyindeki fimbrialar E. koli ve Salmonella typhimurium parazitik nematod yumurtalarının kutuplarındaki proteinlere bağlandığı bulundu, T. muris. Enterobakterilerle bu etkileşim, enfektif larvaların ortaya çıkışını tetikleyen temel bir ipucu sağlar [47].

Mikrobiyom aracılı koruma, artan [109] ve azalan [110] patojen virülansının evrimini sağlayabilir. McNally ve meslektaşları [109], mikrobiyotayı manipüle etmenin, ortak rakipler arasındaki rekabeti ve bakteriyel savaşın yoğunluğunu arttırdığını buldu. Teoriyi kullanarak, patojen silahlarının (virülans faktörleri) artan ifadesi için daha güçlü rekabetin seçildiğini buldular. Birçok patojenik bakteri tarafından virülans faktörlerinin geliştirilmiş üretimi, istemeden konakçıya zarar verebilir. Örneğin, shigatoksinajenik tarafından Shiga toksin kodlayan fajın salınması E. koli [111] ve benzer şekilde TcdA tarafından yayınlanan Clostridioides difficile, kommensalleri hem doğrudan hem de konak inflamasyonunun provokasyonu yoluyla temizleyebilir [112,113].

Ev sahibi mikrobiyota, istilacı patojenlerin evrimsel yörüngesini etkileme potansiyeline sahiptir. Konak mikrobiyotasını manipüle etmek, enfeksiyonu tedavi etmek veya önlemek için umut verici bir yol sunar, ancak bu tür yaklaşımlar, hedef patojenlerin evrimsel potansiyeli ışığında incelenmelidir.

İçeriden zararlı enfeksiyon

Kommensal mikropların patojenlere geçişleri.

Mikrobiyotadaki kommensaller parazit-mutualist süreklilik boyunca geçiş yapabilir [66,76,114]. Patojeniteye geçişler, konakçı ortamdaki değişikliklerden (hastalığın başlaması veya bağışıklıkta azalma [7], diyet [26], antibiyotik tedavisi [115] veya stres [28,116]- ve ayrıca dış ortamdaki değişikliklerden etkilenebilir. [28]. Patojenleri istila ederek enfeksiyon, aksi takdirde kommensal bakterilerin patojenik hale gelmesine neden olabilir [33,117].

Patojeniteye geçişin iyi çalışılmış bir örneği, C. zor, kolitin etken maddesi. C. zor insan gastrointestinal sisteminde çok düşük miktarda olabilir. Sağlıklı bir bağırsak mikrobiyotası genellikle kolonizasyon direnci sağlar. C. zor genişleme [52]. Bununla birlikte, mikrobiyotanın koruyucu gücünü azaltan bir antibiyotik tedavisi periyodunun ardından, bu bakteri, bağırsak nişini domine etmek için geniş çapta çoğalabilir [71]. Bu bağlamda, tekrarlayan hastalığa neden olabilen oldukça sorunlu bir patojendir. Fekal mikrobiyota nakillerinin bu gibi durumlarda yararlı olduğu kanıtlanmıştır, bu sayede bir kişinin disbiyotik bağırsak mikrobiyotası C. zor enfeksiyonu ortadan kaldırmak için hasta sağlıklı bir donörünkiyle değiştirilir [118].

Patobiyontlar arasında bu patojeniteye geçişler nasıl olabilir? Mikrobiyota bileşenlerindeki metabolik değişiklikler geçişi destekleyebilir. ile ilgili son çalışmalar Meyve sineği bağırsak mikrobiyomu, konakçı bağırsak lümen üridinin patobiyontlar tarafından katabolizmasının urasil ve riboz oluşumunu yönlendirdiğini gösterir. Bu metabolitler, sırasıyla, bir enflamatuar konakçı bağışıklık tepkisini ve patobiyontlarda virülans genlerinin artan ekspresyonunu tetikler. Çekirdek algılama her iki süreci de düzenler ve bu nedenle virulansa geçiş için gereklidir. Enterik suşlarda nükleotid metabolizmasında yer alan genlerin silinmesi Meyve sineği patobiyontlar, çekirdek algılamayı ve dolayısıyla ortaktan patojene geçişi bloke etti. Urasil ve riboz gibi metabolitler, bu nedenle, metazoan konakları tarafından bağırsakta iyiyi kötüden ayırt etmek için kullanılan patojene özgü göstergeler olarak işlev görebilir. Bu göstergelerin tanınması, konakçıları mikrobiyotadaki değişikliklere yanıt olarak bağışıklığı ve bağırsak mikrobu homeostazını modüle edecek şekilde donatır [58].

Polimikrobiyal enfeksiyonlarda, metabolik çapraz besleme, kommensal mikropların enfeksiyon oluşturma yeteneğini artırarak temel bir besin kaynağı olabilir. patobiyot Aggregatibacter actinomycetemcomitansörneğin, ortak bakteri tarafından üretilen L-laktat gerektirir streptokok gordonii bir murin apse modelinde polimikrobiyal periodontal enfeksiyon oluşturmak için [119]. A. aktinomycetemcomitans varlığında da gelişmiş solunum metabolizması sergiler. S. gordoni [120], ikincisi elektron alıcıları sağlayarak fırsatçıya oksijenin biyoyararlanımını arttırdığı için. A. aktinomycetemcomitans Bu elektron alıcılarını, artan virülansı destekleyen ATP üretimi şeklinde enerji verimini artırmak için kullanır. Daha fazla enerji mevcut olduğunda, patobiyont, diğer birçok virülans faktörünün yanı sıra toksinlerin, adezinlerin ve immünomodülatör proteinlerin üretimine yatırım yapabilir [120].

Patobiontlar, nişleri içinde çevresel değişime uyum sağlamak için bir dizi araca sahiptir [69,121–123]. Kommensal bakteriyel yaşam tarzına katkıda bulunan faktörler, konakçıda bağışıklık yetersizliği üzerine veya besin sınırlaması veya mikrobiyotanın topluluk tarafından bozulması üzerine yeniden kullanılabilir. Konak ortamındaki bu tür değişiklikler, konak dokularını istila etmek için nişlerinin ötesinde çoğalan patobiyonlara yol açabilir [69,123]. Örneğin, yeni bir konağın asemptomatik kolonizasyonu için yapışkan proteinler gereklidir, ancak istilayı başlatmak için konakçı hücrelere bağlanmada da önemlidir [123,124]. Ek olarak, olumsuz koşullar altında (örneğin, antibiyotik tedavisi) bir enfeksiyonun kalıcılığını kolaylaştırmak için bakteriyel biyofilmlerin [69,70] gelişimine katkıda bulunabilirler. Aynı şekilde, toksinler de hastalığın başlangıcında önemli bir yıkıcı rol oynamaktadır. Toksinler, konakçı hücre lizisini indükler ve inflamasyonu uyarır ve bakteriyel enfeksiyon semptomlarının ana itici güçleri olarak kabul edilirler [125]. Son araştırmalar ayrıca, toksinlerin asemptomatik taşıma sırasında konaktaki farklı nişlerde patobiyont kolonizasyonuna veya kalıcılığına katkısını vurgulamıştır, böylece bunlar patobiyontların hem ortak hem de patojenik yaşam tarzlarına yardımcı olur [126]. Gen ekspresyonu değişiklikleri, patojeniteye geçişleri destekler ve değişen koşullara uyum sağlama ihtiyacı tarafından yönlendirilir [121,122]. Bu nedenle enfeksiyon, komensalizmden patojenik bir duruma geçişi takiben konakçı mikrobiyota içindeki patojenler tarafından başlatılabilir.

Pahalı koruyucu ortakyaşarlar.

Yabani hayvan sistemlerinde, başka türlü savunma/koruyucu ortakyaşar olarak bilinen faydalı mikrobiyota bileşenlerinin patojen oluşumunu ve üremesini önlediği gösterilmiştir [127]. Savunmada o kadar etkilidirler ki, patojen enfeksiyonu karşısında konakçı direncinin evrimi yavaşlar [128]. Bununla birlikte, bu ortakyaşarların çoğu, istilacı bir tehdidin yokluğunda ölçülen, konakçılarına fizyolojik bir yük getirebilir. [127]. Örneğin, endosymbiont iken Wolbachia sayısız eklembacaklı konakçıda parazitik virüslere [129], bakterilere [130] ve nematodlara [131] karşı koruma sağlar, Wolbachia içinde Meyve sineği meyve sinekleri, yüksek ortakyaşam yoğunluklarının aracılık ettiği kolonize konakçı doğurganlığı, doğurganlık ve yumurtadan çıkma oranlarında bir azalmaya neden olabilir [31].Birçok konakçı-mikrop sisteminde bir takas ortaya çıkar, bu sayede artan koruma, ortakyaşamın daha patojenik hale gelebileceği anlamına gelir [34,35] (ancak, bkz. Cayetano ve meslektaşları [132]). Mathé-Hubert ve meslektaşları [133] ayrıca koruyucu bir ortakyaşar taşımanın maliyetinin (spiroplazma) bezelye yaprak bitlerinde ikinci bir ortakyaşar ile eşzamanlı kolonizasyon ile hafifletilebilir (regiella böcek ilacı), birlikte kolonizasyon ev sahibi yaşam boyu üremeyi ve nüfus artışını iyileştirdiği için.

Abiyotik ortamdaki değişiklikler, mikrobiyotadaki bu yerleşik koruyucuların maliyetlerini de ortaya çıkarabilir. Uç bir örnek, nematod bulaşan bakterinin bir türüdür. lökobakterkuru laboratuvar koşullarında başka bir yüksek derecede öldürücü bakteriye karşı koruyucu bir bakteri olan lökobakter ancak sulu koşullarda, konakçıların kuyrukları tarafından geri döndürülemez şekilde kaynaşarak ölüme yol açmasına neden olur [134]. Bu nedenle abiyotik ortam, patojeniteyi hem desteklemek hem de karşı çıkmak için konakçıyla ilişkili mikrop işlevine aracılık edebilir.

Erken uyarı sinyali olarak mikrobiyota topluluk yapısı

Sağlıklı mikrobiyota topluluk bileşimleri, bireyler ve popülasyon grupları arasında ve ayrıca zaman içinde bireyler içinde farklılık gösterebilir [135]. Sonuç olarak, bulaşıcı hastalık sırasında “tipik” bir disbiyotik mikrobiyotanın nasıl göründüğünü belirlemek her zaman mümkün değildir. Bununla birlikte, arıcılıkta yakın zamanda yapılan bir çalışma, erken mikrobiyota bozulmalarının, konukçu gelişimi üzerinde olumsuz sonuçlara nasıl devam edebileceğini ve bir popülasyonda patojen duyarlılığını nasıl artırabileceğini göstermiştir [116]. Schwarz ve meslektaşları ortak türleri yönetti Snodgrassella alvi parazite karşı koruma için potansiyel bir probiyotik terapi olarak yeni ortaya çıkan işçi arılara lotmaria tatili. Yine de S. alvi arıların olağan çekirdek mikrobiyotasının bir parçası olduğu için, bu türün genç konaklarda tek başına aşılanması, mikrobiyota bozulmasına yol açarak, muhtemelen normalde sağlanan koruyucu faydaları azalttı ve nihayetinde parazit duyarlılığını artırdı [116].

Genel olarak mikrobiyota disbiyozu bulaşıcı hastalık başlangıcı ile ilişkili olabilirken, spesifik enfeksiyonlar için mikrobiyal taksonomik imzalar her zaman hastalığın güvenilir bir göstergesi olmayabilir [136]. Anna Karenina ilkesi [137] (“bütün mutlu aileler birbirine benzer, ancak her mutsuz aile kendi tarzında mutsuzdur”), mikrobiyota topluluk kompozisyonunun hastalıklı bireyler arasında sağlıklı bireylerden daha fazla değiştiği gözlemleri açıklamak için uygulanmıştır. Bununla birlikte, bazı durumlarda, belirli anahtar taksonlarda belirli bir azalma ile patolojiler tahmin edilebilir. İnsanlarda bakteriyel vajinoz (BV), üreme çağındaki kadınların yaklaşık üçte birini etkileyen vajinal mikrobiyota içindeki disbiyozun neden olduğu bir durum olan böyle bir örnektir [138]. Vajinal mikrobiyota bileşimi, demografik özelliklere göre değişir [139], ancak BV'nin başlangıcı tipik olarak laktobasil anaerobların baskınlığı ve artan alfa çeşitliliği ile birlikte türler [140]. Bu laktobasilden yoksun topluluklarda, biyojenik aminlerin varlığı artabilir [141]. Bu aminler ve ilişkili oldukları mikrobiyal topluluk bileşimi, BV gelişiminin erken aşamalarında hastalığın yararlı biyolojik belirteçleri olabilir. Gerçekten de, farklı semptomatik BV tiplerine karşılık gelen metabolik profilleri karakterize etmek için multi-omik yaklaşımlar kullanılmıştır [142]. Yeoman ve meslektaşları [142] bu yaklaşımı benimsediler ve 2 farklı semptomatik BV tipiyle (ve ayrıca ev sahibi davranışıyla) ilişkili olan farklı mikrobiyal taksonlar ve metabolitler tanımladılar. BV enfeksiyonunun karakteristik kokusu, çevirici spp., deşarj varlığı ile bağlantılıydı Mobilunkus spp. ve Gardnerella spp. ağrı semptomu ile bağlantılıydı. Bu bulgular, hem hastalığın başlangıcı için potansiyel tanısal belirteçler hem de BV'nin belirleyicileri hakkında bilgi sağlar.

Mikroplar ve enfeksiyonlar arasındaki bağıntılı ilişkilerin ötesine geçerek nedensellik oluşturmaya geçmek büyük bir zorluk olmaya devam ediyor [143-146]. Bir niş içindeki yüksek tür zenginliği ve çok sayıda mikrop-mikrop ve konak-mikrop etkileşimleri dahil olmak üzere bir konakçı içindeki mikrobiyal toplulukların karmaşıklığı nedeniyle, belirli mikropları hastalıkta nedensel bir role atfetmek genellikle zordur. Ayrıca, bazı durumlarda enfeksiyon bir türe değil, ayrılması zor olan polimikrobiyal etkileşimlere atfedilebilir [30]. Genotip, yaşam tarzı ve diyetteki konak heterojenliği, nedensellik çıkarımını daha da artırır. Mikrobiyotanın tüm bileşenleri laboratuvar ortamında kültürlenemez ve yalnızca dizileme yoluyla topluluğun üyeleri olarak tanımlanabilir. Bu nedenle, genellikle nedenselliği belirlemeyi amaçlayan kültüre bağlı laboratuvar deneylerinden hariç tutulurlar [86,147-150].

Mikrobiyota ve enfeksiyon arasındaki ilişkiyi aydınlatmada korelasyon ve nedensellik arasındaki bu boşluğu kapatmak için, mevcut araştırmalar laboratuvar deneylerini multidisipliner ve multi-omik yaklaşımlarla birleştirmekten yararlanmaktadır (bkz. Tablo 2). Tanımlanmış mikrobiyal toplulukların izlenebilir, kontrollü deneysel modelleri bu geçişte önemli olacaktır [151]. Doğal mikrobiyota bileşenlerinden oluşan sentetik mikrobiyal topluluklar artık model organizmalarda kullanılmak üzere geliştirilmektedir [147,152-154]. Bu tür kaynaklar, doğal sistemleri temsil etmeye devam ederken kolayca kontrol edilen araçları kullanarak, model organizmalarda konakçı-mikrobiyota etkileşimlerinin derinlemesine incelenmesine izin verecektir. Deneysel modellerin karşılık gelen omik verileriyle kombinasyonu, mikrobiyota içindeki bakteriyel fenotiplerin işlevsel doğrulanmasına da izin verecektir [155] bu mekanik içgörü, mikrobiyal enfeksiyonlarda nedenselliğin belirlenmesinde esas olacaktır.

Mikrobiyota manipülasyonu: Her zaman gümüş bir kurşun mu?

Hem insanlarda hem de hayvanlarda hastalık yönetimine yönelik mikrobiyal yaklaşımlar ilgi kazanıyor. Koruyucu mikropların doğrudan bir konağa veya bir konağın habitatına veya besin kaynağına uygulanması, nesli tükenmekte olan amfibilerde [36], su ürünleri yetiştiriciliğinde [156] ve arıcılıkta [157] bulaşıcı hastalıkların kontrolü için araştırılmıştır. bulaşıcı ve bulaşıcı olmayan insan hastalıklarının önlenmesi ve tedavisi [38].

Mikrop bazlı çözümler, sentetik ilaçlara alternatif olarak büyük potansiyele sahiptir [156,158,159]. Ancak, bazen hedef dışı etkileri olabilir. Amfibi enfeksiyonu üzerine yapılan çalışmalar, probiyotik kullanımına bağlı bu etkilerin belirlenmesi ihtiyacını ortaya koymaktadır. Amfibi mantar patojeninin inhibisyonu Batrachochtyrium dendrobatidis (bd) bakteriler tarafından patojen genotipine ve mikrobiyal topluluk bileşimine göre farklılık gösterebilir [160,161]. Tek bakteri suşları, bağlı olarak hem büyüme inhibisyonu hem de teşvik gösterir. bd genotip. Becker ve meslektaşları [37] kritik derecede nesli tükenmekte olan Panama altın kurbağasını ortaya çıkardı, Atelopus zeteki, mantara bd ve özelliklerine göre tanımlanan aday probiyotik bakteriler bd in vitro inhibitör aktivite. İn vivo çalışmanın sonuçları, bd-probiyotikle tedavi edilenlere karşı tedavi edilmeyen gruplarda indüklenen mortalite. Bununla birlikte, birkaç probiyotik, alevlenme yönünde (önemsiz) bir eğilim gösterdi. bdile karşılaştırıldığında indüklenen ölüm bd tek başına. Daha yakın zamanlarda, amfibilerin ortaya çıkan mantar patojeni için probiyotik bir tedavi Batrachochytrium salamandrivorans (bsal) hastalığın ilerlemesini yavaşlattığı gösterildi, ancak popülasyonlar içinde bireysel sağkalımı iyileştirmedi [36]. Tedaviden kaynaklanan daha uzun bir enfeksiyon periyodu, muhtemelen dökülme süresini uzatmak için önerildi. bsal çevreye yayılımını arttırır. Araştırmalar ayrıca, doğal cilt mikrobiyotasının kolonizasyon direncinin metabolik olarak maliyetli olabileceğini ve chytridiomycosis için probiyotik tedavisi sırasında amfibilerin vücut kütlesini kaybetmelerine neden olabileceğini göstermiştir [162]. Bu amfibi çalışmaları, doğal ortamda koruyucu mikropları uygulamanın zorluğunu göstermektedir. İn vitro ve in vivo sonuçlar arasında bir uyumsuzluk olabilir, koruyucu mikropların etkinliğinde genetik çeşitlilik olabilir veya probiyotik tedavi, enfeksiyon dinamiklerini bulaşmaya fayda sağlayacak şekilde değiştirebilir.

Tüm mikrobiyal toplulukların transplantasyonu, insan hastalıklarının tedavisinde umut vaat etmiştir. Fekal mikrobiyota nakilleri şu anda tekrarlayanları başarılı bir şekilde tedavi etmek için kullanılmaktadır. C. zor enfeksiyon [118]. Bununla birlikte, bu müdahalenin uzun vadeli ve hedef dışı etkileri bilinmemektedir [158]. Potansiyel bir yan etki, patobiyontların donörden alıcıya kasıtsız transferidir [163], bunun için takip çalışmaları eksiktir [164]. Obezite [166], otoimmün bozukluklar [167] ve depresyon [168] dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyota replasmanının [165] ekstra bağırsak ve sistemik etkilerine dair kanıtlar da ortaya çıkmaktadır. Bu tür çeşitli hedef dışı etkilerin gözlemleri, mikrobiyota manipülasyonunun konaklar üzerinde sahip olabileceği karmaşık ve sistemik sonuçları ortaya koymaktadır.

Bilinen koruyucu mikropların probiyotik olarak kullanımı da beklenmeyen sonuçlar açısından izlenmelidir. Bifidobacterium longum subsp. uzunum enterik patojenlerden ölümcül enfeksiyonu önleme potansiyeli araştırılmıştır. Bu bakteri, istilacı EHEC'in bağırsaktan kana translokasyonunu engellemek için bağırsak içindeki metabolik ortamı pozitif olarak değiştiren insan bağırsak mikrobiyotasının bir bileşenidir [169]. Şiddetli ve nihayetinde ölümcül enfeksiyon bu şekilde önlenir, ancak bu türün neden olduğu enfeksiyon vakaları bildirilmiştir [30]. Tena ve meslektaşları [30] yansıttı bu B. uzunum Kommensal olarak etiketlenmesi nedeniyle polimikrobiyal enfeksiyonlarda sıklıkla bir hastalık nedeni olarak gözden kaçabilir.

Klinik olarak probiyotik olarak kullanılan koruyucu mikropların uygulanması, özellikle bağışıklığı baskılanmış, kritik derecede hasta veya başka şekilde savunmasız konakçılar için sorunlu olabilir [170]. Güvenlik endişeleri, bir probiyotiğin translokasyon yoluyla enfeksiyona neden olma potansiyelini [171], antibiyotik direnç genlerini veya diğer virülansla ilişkili genleri diğer mikrobiyota bileşenlerine geçirme potansiyelini ve toksik olabilen metabolitlerin üretilmesi olasılığını içerir [172]. Kalıcı kolonizasyon [173] ve uzun vadeli yan etkiler olasılığı da vardır. Bu tür güvenlik endişeleri, hassas konakçıları tedavi etmek için probiyotik tedavilerin araştırıldığı durumlarda hesaba katılması için gerekli olacaktır. Ayrıca uygulanan probiyotik, konakçı mikrobiyotası ve istilacı patojenler ile etkileşime girecektir. Probiyotikler doğal olarak “canlı mikroorganizmalar” [174] olduğundan, gelişme yeteneklerini korurlar ve yeni bir konakta nasıl değişebilecekleri büyük ölçüde belirsizdir [175].


Bozulmuş bağırsak mikrobiyomu, çocukları amipli dizanteriye karşı daha duyarlı hale getirir

Yayınlanan yeni bir araştırmaya göre, bağırsaklarında daha düşük mikrobiyal tür çeşitliliğine sahip çocuklar, Entamoeba histolytica paraziti ile şiddetli enfeksiyona daha duyarlıdır. PLOS Patojenleri.

E. histolytica, tipik olarak yiyecek, su veya dışkıyla kontamine olmuş eller yoluyla yayılan bir amiptir. Bazı enfekte kişilerde hiçbir semptom görülmez, ancak diğerleri hafif karın semptomlarından yaşamı tehdit eden hastalığa kadar değişen şiddette semptomlar yaşar. Şiddeti etkileyen faktörler belirsizdir, ancak önceki çalışmalar bağırsak mikrobiyomu için önemli bir rol önermektedir.

Yeni çalışmada, Virginia Üniversitesi'nden Koji Watanabe ve meslektaşları, Bangladeş'in Dhaka kentinde bir gecekondu mahallesindeki çocuklardan dışkı örnekleri topladı ve analiz etti. nedeniyle kolon iltihabı yaşayan çocukların E. histolytica enfeksiyon, asemptomatik enfeksiyonu olan çocuklara göre dışkılarında daha düşük mikrop çeşitliliğine sahipti.

Bu bulguları daha iyi anlamak için araştırmacılar, farelerde bağırsak mikrobiyomunu bozmak için antibiyotik kullandılar. Daha sonra fareleri maruz bıraktılar. E. histolytica enfeksiyona karşı daha duyarlı olup olmadıklarını görmek için. Araştırmacılar, antibiyotiklerle tedavi edilen farelerin, tedavi edilmeyen farelere göre daha şiddetli kolon iltihabına sahip olduğunu buldular.

Fare dokusu ve gen ekspresyonu analizi, bağırsak mikrobiyomunun bozulmasının, nötrofiller olarak bilinen enfeksiyonla savaşan beyaz kan hücrelerinin aktivitesini azalttığını gösterdi. Bu farelerdeki nötrofillerin yüzeyi, tedavi edilmeyen farelere göre CXCR2 olarak bilinen bir proteinin daha düşük miktarlarına sahipti. CXCR2, bağırsakta enfeksiyonla savaşmak için nötrofillerin işe alınmasında rol oynar, bu nedenle azalmış CXCR2 seviyeleri muhtemelen gözlemlenen azalmış nötrofil aktivitesi ile sonuçlanmıştır.

Analiz ayrıca, fare bağırsak mikrobiyomunun bozulmasının, bağırsağın enfeksiyona karşı ilk savunma hattı olarak işlev gören mukozal bariyerin işlevine yardımcı olan interlökin-25 olarak bilinen bir proteinin üretimini azalttığını gösterdi.

Bu bulgular, bağırsak mikrobiyomunun bozulmasının hastalığın şiddetini arttıran moleküler bir mekanizma olduğunu göstermektedir. E. histolytica ancak insanlarda benzer moleküler etkilerin meydana gelip gelmediğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır. Bu arada, fare bağırsak mikrobiyomunun bozulmasının nötrofil aktivitesine müdahale edebileceği bulgusu, diğer bulaşıcı hastalıkların araştırılmasında daha geniş ilgi alanı olabilir.

Sorumluluk Reddi: AAAS ve EurekAlert! EurekAlert'e gönderilen haber bültenlerinin doğruluğundan sorumlu değildir! katkıda bulunan kurumlar tarafından veya EerekAlert sistemi aracılığıyla herhangi bir bilginin kullanılması için.


Bağırsakların mikrobiyal ekosistemi neden patojenler tarafından bozulmaya karşı bu kadar hassastır? - Biyoloji

Gastrointestinal (GI) sisteminizin içinde bakteri, mantar ve virüsler dahil trilyonlarca mikroorganizma bulunur. Tüm vücudunuzdaki insan hücrelerinde olduğu gibi, çoğunlukla kalın bağırsakta olmak üzere, kabaca aynı sayıda mikroorganizmaya sahipsiniz. Ancak bağırsaklarınızda bulunan bakterilerin yalnızca %10 ila %20'si başkalarıyla paylaşılacaktır.

Bu mikrobiyomlar diyet, yaşam tarzı ve diğer faktörlere bağlı olarak kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir ve sağlığımızdan iştahımıza, kilomuza ve ruh halimize kadar her şeyi etkiler. Ancak vücudun en çok araştırılan bölümlerinden biri olmasına rağmen, bağırsaklarımızı tam olarak anlamak için hala uzun bir yol var. BBC Future, şimdiye kadar bilimin bazı bulgularını gözden geçirdi.

Diyetlerimizin bağırsak mikrobiyomu üzerinde büyük bir etkisi vardır. Araştırmalar, tipik olarak hayvansal yağ ve protein bakımından yüksek ve lif bakımından düşük olan Batı diyeti ile kansere neden olan bileşiklerin ve iltihaplanmanın artan üretimi arasında bağlantılar buldu. Öte yandan, tipik olarak lif bakımından yüksek ve kırmızı et bakımından düşük olan Akdeniz diyeti, anti-inflamatuar etkilere sahip olduğu ve bağışıklık sistemini iyileştirdiği tespit edilen dışkı kısa zincirli yağ asitlerinin artan seviyelerine benzetilmiştir. .

Bilim adamları, nüfus çapında araştırmaların mevcut bulguları ilerleteceğini umuyor. Böyle bir proje, devam etmekte olan Amerikan Bağırsak Çalışması, ABD'de yaşayan binlerce insanın bağırsak mikrobiyomlarını toplamak ve karşılaştırmaktır. Projenin bilimsel direktörü Daniel McDonald, şimdiye kadar araştırmalar, diyetleri daha fazla bitki bazlı gıdaları içerenlerin daha çeşitli bir mikrobiyota sahip olduğunu ve olmayanlardan "son derece farklı" bir mikrobiyota sahip olduğunu öne sürüyor.

"Henüz bir ucunun sağlıklı veya sağlıksız olduğunu söyleyemeyiz, ancak meyve ve sebzelerden zengin bir diyet yapanların çok sağlıklı mikrobiyomları olduğundan şüpheleniyoruz" diyor. Bununla birlikte McDonald, bitki bazlı gıdalarda yüksek bir diyetten sağlıklı gıdada düşük bir diyete geçmenin mikrobiyomu değiştirip değiştirmeyeceğini ve ne kadar radikal bir şekilde değiştireceğinin belirsiz olduğunu ekliyor.

Son yıllarda prebiyotiklerin ve probiyotiklerin sağlığa olan yararları hakkında çok fazla yutturmaca yapıldı, ancak Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi iltihaplı bağırsak hastalıkları da dahil olmak üzere tedavilerde giderek daha fazla kullanılırken, birkaç inceleme daha fazla araştırma yapılması gerektiğini gösteriyor. Hangi suşlar ve dozajlar etkilidir.

İsrail'deki Weizmann Bilim Enstitüsü'nde bir immünolog olan Eran Elinav, yakın zamanda bazı insanların probiyotiklere karşı bağışıklığı olduğunu keşfetti - bunu, herhangi bir somut yanıta ulaşmak için gelecekteki araştırmaları gerektirecek nispeten küçük bir çalışmada yapmış olmasına rağmen. 25 sağlıklı bireye ya 11 probiyotik ya da plasebo verdi ve mikrobiyomlarını ve bağırsak fonksiyonlarını müdahaleden önce ve müdahaleden üç hafta sonra kolonoskopi ve endoskopilerle test etti.

Siome halkının, probiyotik takviyeleri memnuniyetle karşılayan bir bağırsak biyomu vardır (Kredi: Getty Images)


Videoyu izle: HASTA DEGIL SUSUZSUNUZ! Az Su İçersek Ne Olur? (Ağustos 2022).